專利名稱：：一種以苷元為有效成分的高效藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合物，尤其是一種以苷元為有效成分的高效藥物組合物，屬中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：近年來，中藥苷類成分因其重要的生理活性越來越受到研究者的重視。苷，又稱配糖體，是由糖或糖的衍生物的半縮醛羥基與另一非糖物質(zhì)中的羥基以縮醛鍵脫水縮合而成的環(huán)狀縮醛衍生物，水解后能生成糖與非糖化合物，非糖部分稱為苷元。許多藥代動(dòng)力學(xué)研究證明，口服含苷類成分的藥物，苷類成分在腸道內(nèi)難以吸收、生物利用度低、腸內(nèi)滯留時(shí)間較長，在人體內(nèi)難以直接發(fā)揮藥效作用，實(shí)際發(fā)揮藥效的是經(jīng)腸道細(xì)菌、酶分解后得到的苷元，其余代謝不完全的苷則以原型(苷類形式)排除體外(徐萌萌，王建芳等.微生物轉(zhuǎn)化苷類中藥的機(jī)理及應(yīng)用.世界科學(xué)技術(shù)一中醫(yī)藥現(xiàn)代化.2006,8(2))。如曰本學(xué)者小橋恭一就曾研究發(fā)現(xiàn)，番瀉苷、蘆薈苷、甘草皂苷、芍藥苷、黃芩苷、京尼平苷等在人體內(nèi)都是被腸道細(xì)菌分解成相應(yīng)的苷元后才發(fā)揮藥效的(小橋恭一.中藥有效成分與腸道細(xì)菌的關(guān)系.1995，16(ll))。苷類成分在人體內(nèi)降解轉(zhuǎn)化存在很多缺陷，如在體內(nèi)運(yùn)行時(shí)間長、轉(zhuǎn)化效率低；有些苷元在轉(zhuǎn)化的過程中，又被分解成其他物質(zhì)，從而失去藥效；個(gè)體差異大，每個(gè)人轉(zhuǎn)化效率高低不同，從而導(dǎo)致藥效不能充分發(fā)揮等等。因而，如果能夠在體外以酸水解、堿水解、酶水解或微生物水解的方法先對苷類成分進(jìn)行水解，以其苷元作為藥用成分服用，則可減少苷類成分在胃腸道吸收利用的步驟，達(dá)到迅速發(fā)揮療效的目的。但是另一方面，苷水解成苷元后，由于苷元的親水性差，親脂性較強(qiáng)，在體內(nèi)不易潤濕吸收，如直接服用，大多還沒有被潤濕吸收即被排出體外，其生物利用度往往會比服用苷類成分還低。目前藥物多以苷類直接應(yīng)用，極少數(shù)采用苷元形式的應(yīng)用，即將苷類成分直接加加入一般性的藥劑輔料制成普通制劑服用，均未從根本上解決苷元的潤濕性差、生物利用度低的問題。苷元類成分的應(yīng)用受到了很大的限制。因而，目前迫切需要一種口服藥物制劑形式，可以使服用后的苷元迅速發(fā)揮療效，大幅度提高其生物利用度。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種新的以苷元為主要有效成分的高效口服制劑，用苷元配以特殊的輔料，能促進(jìn)苷元被充分吸收利用。本發(fā)明的另一目的是提供該高效制劑的制備方法。本發(fā)明的首要目的是這樣實(shí)現(xiàn)的-發(fā)明人提供了一種藥物組合物，該藥物組合物以苷元為主要有效成分，以生物黏附劑和潤濕劑為主要輔料，為了增強(qiáng)效果，還可加入分散劑。藥物有效成分與三種輔料的重量比為10:0.12:0.12:08，優(yōu)選為10:0.11.5:0.11.5:0.15。其中的生物黏附劑可以是殼聚糖、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮中的任一種或二種以上的組合物；潤濕劑是磷脂和/或泊洛沙姆；分散劑為微粉硅膠和/或環(huán)糊精。卡波姆、殼聚糖等高分子材料，具有生物黏附性能，可延長藥物在胃腸道的滯留時(shí)間，顯著提高藥物的生物利用度。卡波姆在偏堿性條件下自身帶負(fù)電荷，腸道可提供偏堿性的環(huán)境，卡波姆可在腸道中形成親水性的高黏度凝膠，吸附于腸道黏膜上，增強(qiáng)藥物在腸道的滯留時(shí)間，促進(jìn)藥物潤濕，增強(qiáng)有效成分的吸收利用。殼聚糖是常用的天然可生物降解的黏附材料和緩釋材料，并具促進(jìn)藥物粘膜吸收的作用，是自然界惟一存在的聚陽離子多糖，殼聚糖是N-乙酰-D-葡萄糖胺與D-葡萄糖胺通過e(1-4)糖苷鍵連接而成的線性長鏈高聚物分子，含有大量可以與其他分子形成氫鍵的-0H和-腿2基團(tuán)，-NH2質(zhì)子化形成-腿3+使分子帶正電，上述分子特性使殼聚糖成為優(yōu)良的生物黏附材料，在胃液的酸性pH條件下，殼聚糖形成親水性的高黏度凝膠，易吸附于胃腸道黏膜上，延長藥物的滯留時(shí)間，促進(jìn)藥物潤濕，增強(qiáng)藥物有效成分的吸收利用；而且殼聚糖還可以打開上皮細(xì)胞的緊密連接，進(jìn)一步促進(jìn)藥物吸收。卵磷脂、大豆磷脂、泊洛沙姆等潤濕劑對苷元有表面潤濕的作用，增加脂溶性的苷元的溶解度，促進(jìn)苷元的迅速吸收利用；同時(shí)，磷脂等潤濕劑還可降低微粉的表面張力，防止微粉聚結(jié)成團(tuán)，促進(jìn)微粉分散，使苷元更易吸收，迅速發(fā)揮療效。微粉硅膠、環(huán)糊精等作為分散劑，其本身具有親水性，利于苷元的潤濕、分散，藥物中加入這些分散劑，可改善藥物的表面活性，不會出現(xiàn)藥物聚結(jié)成團(tuán)現(xiàn)象，增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性。將親脂性的苷元與這些輔料混合使用，既可以降低苷元的表面張力，利于均勻分散，又可以增加其表面潤濕性，促使藥物迅速溶出，而生物黏附劑的加入，則可以延長藥物在胃腸道的滯留時(shí)間，提高藥物吸收率。在這些輔料的共同作用下，克服了普通苷元制劑在體內(nèi)不潤濕、不分散、低生物利用度的缺陷，保證含苷元藥物成為高效、速效且質(zhì)量穩(wěn)定的制劑。在本發(fā)明藥物中，各種苷元可以單獨(dú)作為藥物的有效成分，也可以與其他藥物成分配合制成復(fù)方制劑，比如在三七總皂苷元中加入抗炎藥物，可以在抑制缺血再灌注所致的心肌損傷的同時(shí)，防止或治療并發(fā)炎癥的產(chǎn)生；或者加入薯蕷皂苷元，可以更有利于改善心肌供血狀況。苷元既可以是純品，也可以是粗產(chǎn)品，比如苷的水解產(chǎn)物，BP:從中藥中提取苷類成分，再利用酶水解、酸水解、堿水解或微生物水解等方式，使苷類成分全部或部分分解轉(zhuǎn)化成苷元，這些水解產(chǎn)物中除了含有苷元外，還含有未水解的苷和未水解完全的次生苷及其他副產(chǎn)物。但是，無論該藥物組合物中是否還含有其他物質(zhì)，只要是利用本發(fā)明的技術(shù)，利用這些特殊輔料使其中的苷元物質(zhì)得以均勻分散、充分潤濕，以達(dá)到苷元高效、速效的目的，均應(yīng)在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍內(nèi)。關(guān)于苷元的來源，發(fā)明人經(jīng)過優(yōu)選，發(fā)現(xiàn)來自于以下中藥材的苷元既有較好的藥用價(jià)值，又最適用于本發(fā)明菝葜、白頭翁、白花蛇舌草、巴戟天、白茅根、半枝蓮、半邊蓮、百蕊草、板藍(lán)根、篇蓄、白芍、穿山龍、橡木、刺五加、重樓、川木通、柴胡、常春藤、常青藤、側(cè)柏葉、蒼耳子、陳皮、橙皮、赤芍、車前草、大豆、盾葉薯蕷、地烏、地榆、地膚子、吊蘭、大薊、大血藤、紫菀、獨(dú)一味、冬凌草、燈盞細(xì)辛、斷血流、燈臺葉、杜仲、地黃、大黃、杜鵑、鵝掌藤、鵝掌草、番瀉葉、番石榴葉、返魂草、芙蓉葉、法落海、粉萆蘇、甘草、廣金錢草、瓜蔞、瓜子金、杠柳、葛根、骨碎補(bǔ)、高良姜、過崗龍、甘木通、鬼臼、貫葉連翹、黃山藥、黃精、華山參、黃芪、葫蘆巴、合歡皮、合歡花、虎尾蘭、海燕、黃芩、黃褐毛忍冬、紅花、槐角、槐花、胡黃連、何首烏、虎杖、化橘紅、槲寄生、紅三葉、紅豆杉、紅皮柳、黑升麻、假葉樹、桔梗、絞股藍(lán)、蒺藜、假連翹、假馬齒莧、雞矢藤、劍麻、金合歡、金蓮花、金櫻子、金蕎麥、筋骨草、積雪草、金龍膽草、韭菜子、菊花、金銀花、金錢草、決明子、金線蓮、雞血藤、苦丁茶、苦玄參、苦瓜、闊葉山麥冬、苦杏仁、苦碟子、苦蕎麥、羅漢果、裸花紫珠、羅布麻、連翹、狼毒、龍膽草、陸英、了哥王、雷公藤、麥冬、明黨參、毛冬青、米碎木、苜蓿、木蝴蝶、滿山紅、密蒙花、木賊、馬鞭草、牡丹皮、墓頭回、牛膝、南沙參、牛蒡子、枇杷葉、蒲葵、娑羅子、蒲黃、蒲公英、驅(qū)蟲斑鳩菊、七葉樹、瞿麥、青葙、茜草、秦皮、青葉膽、秦艽、青皮、青陽參、蕎麥、雀梅藤根、蕁麻、人參、人參莖葉、人參果、忍冬藤、山藥、薯莨、三七、三棱、蒜、升麻、商陸、酸棗仁、山茱萸、山楂、山楂葉、柿葉、山香園葉、山牡荊、山茶、山桂花、絲蘭、四季菜、四季青、鎖陽、水蔓菁、沙棘、山銀花、山豆根、桑葉、桑椹、桑枝、沙苑子、桑寄生、石韋、首烏藤、四方蒿、射干、石仙桃、太子參、天冬、土茯苓、土貝母、天花粉、田基黃、天麻、甜瓜蒂、威靈仙、烏骨藤、無患子、瓦松、王不留行、問荊、西洋參、續(xù)斷、仙茅、熊膽草、小金盞花、小薊、香加皮、豨薟草、夏枯草、仙鶴草、仙桃草、玄參、溪黃草、遠(yuǎn)志、野百合、野馬追、夜香樹、玉葉金花、蠅子草、淫羊藿、野菊花、銀杏葉、玉竹、魚腥草、芫花、珠子參、竹節(jié)參、知母、紫花地丁、豬牙皂、皂角刺、朱砂根、紫丁香、照山白、走馬胎、梔子、枳殼、枳實(shí)、珍珠菜、戰(zhàn)骨，紫珠草葉。具體地進(jìn)，就是將上述藥材中的任一種或二種以上的組合進(jìn)行提取分離，得到苷類成分，然后利用水解方式對這些苷類成分進(jìn)行分解轉(zhuǎn)化，得到含有苷元的水解產(chǎn)物。水解方法可以是酸水解、堿水解、酶水解、微生物水解，其中酸水解可用110mol/L的鹽酸、硫酸、醋酸或甲酸；酶水解可用a-糖苷酶或e-糖苷酶；堿水解可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣；微生物水解可用大腸桿菌、腸球菌、乳酸桿菌、梭狀芽孢桿菌、畸形菌體、雙岐桿菌及人體腸道正常菌群等。水解后所得的水解產(chǎn)物中苷元含量可以達(dá)到3095%，也可以進(jìn)一步的精制純化，使其中苷元含量為5095%。在本發(fā)明藥物組合物的輔料中，生物黏附劑、潤濕劑和分散劑是實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的關(guān)鍵技術(shù)，但并不排除在制劑過程中還要使用常規(guī)的輔料，包括賦形劑、助流劑、矯味劑、著色劑等，具體的比如淀粉、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、枸櫞酸、檸檬酸、碳酸氫鈉、低取代羥丙甲纖維素、阿斯帕坦、糊精、微粉硅膠、硬脂酸鎂等，這些均應(yīng)視為在本發(fā)明的基礎(chǔ)上完成的工作，也應(yīng)在本發(fā)明申請保護(hù)的范圍內(nèi)。最后，本發(fā)明的藥物組合物可以制成膠囊劑、片劑、丸劑、散劑、顆粒劑等制劑形式，均是本發(fā)明的延伸。本發(fā)明的另一目的是提供該高效制劑的制備方法，其技術(shù)方案是將以苷元為主要有效成分的原料，加入所需輔料，超微粉碎混合，再將混合物按常規(guī)制劑工藝制成所需劑型。具體地講取以苷元為主要有效成分的原料藥，加入所需輔料，用振動(dòng)磨超微粉碎方式混合2080分鐘，將混合物按常規(guī)制劑工藝制成所需劑型。這里的輔料包括生物黏附劑、潤濕劑及必要時(shí)的分散劑，還有上述的制劑常規(guī)輔料。而粉碎方式優(yōu)選為振動(dòng)磨超微粉碎。超微粉碎混合技術(shù)可使苷元與制劑輔料一起受到強(qiáng)烈的正向擠壓力和切向剪切力的作用，運(yùn)用高速、高能量進(jìn)行粉碎、混合，所得到的粉末中心粒徑由原來的75ym減小到10ym以下，粒度細(xì)膩、均勻，表面積增加，孔隙率增大，使藥物粒子與輔料粒子充分接觸、混合，既提高了藥物粒子的分散度，又保證了其迅速潤濕并溶出，從而易被胃腸黏膜吸附，增大與胃腸黏膜的接觸面積，大大提高了藥物的吸收率和生物利用度，超微粉碎混合方法相對目前常規(guī)混合方法具有無可比擬的優(yōu)勢。其中的振動(dòng)磨超微粉碎方式不但是將物料粉碎成微粉的過程，極大的增加其表面積，以極有利的被胃腸道黏膜吸附，而且還是一個(gè)高度分散混合的過程，將苷元等藥物高度的分散于輔料中，與親水性高分子輔料、潤濕劑、表面活性劑等充分的接觸，達(dá)到表面改性的目的(降低表面張力，減少表面電荷數(shù)，防止微粉團(tuán)聚)，增強(qiáng)其潤濕溶解性，使其服用后迅速的被腸道黏膜吸收入血，發(fā)揮療效，并通過高分子輔料的生物黏附性能，增強(qiáng)其在胃腸道的滯留時(shí)間，使吸收更充分。因而，振動(dòng)磨超微粉碎方式是實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的最佳混合方式。有益效果本發(fā)明的技術(shù)方案解決了中藥活性物質(zhì)一苷元應(yīng)用到中藥制劑中出現(xiàn)的潤濕性差和生物利用度低的問題。尤其是將特殊輔料、超微粉碎技術(shù)與中藥制劑相銜接的技術(shù)方案，既能使有效成分最大程度的潤濕、溶解和吸收，又能增強(qiáng)在胃腸道的黏附性能，延長苷元在胃腸道的滯留時(shí)間，能夠更進(jìn)一步促進(jìn)苷元的吸收利用，提高生物利用度。加入胃腸道滯留生物黏附劑及分散介質(zhì)這一技術(shù)也是超微粉碎技術(shù)在中藥藥劑中應(yīng)用的新趨勢。具體來說，本專利方法具有以下優(yōu)勢1、提高生物利用度采用本發(fā)明技術(shù)方案，可成倍提高苷元藥物的生物利用度?？诜疹惓煞值乃幬?，苷類成分在腸道內(nèi)難以吸收、生物利用度低、腸內(nèi)滯留時(shí)間較長，在人體內(nèi)難以直接發(fā)揮藥效作用；而將水解后得到的苷元輔以高效輔料制成制劑，則可減少苷類成分在胃腸道吸收利用的步驟，達(dá)到迅速發(fā)揮療效的目的。本發(fā)明從以下幾個(gè)方面提高生物利用度，體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢①避免微粉黏連加入高效輔料，藥物在混合過程中迅速被分散，避免黏連；②粉碎時(shí)間短本發(fā)明的超微粉碎時(shí)間比一般的粉碎作業(yè)縮短，粉碎效率比其他粉碎方法大大提高；③粒度細(xì)極大的提高了粉碎的粒度，其中心粒徑在10um左右，粒度大大減小，得到的微粉產(chǎn)物細(xì)膩均勻，無砂粒感。潤濕性好苷元的水溶性差，親脂性強(qiáng)，不易潤濕吸收，而本方法在制劑微粉混合前加入了親水性的生物黏附劑及潤濕劑、分散劑，增強(qiáng)了苷元的潤濕性，利于其吸收利用。⑤胃腸道滯留時(shí)間長微粉化本身即可大大的增強(qiáng)在胃腸道的黏附性能，提高潤濕性，而本品在超微粉碎混合時(shí)，加入高效胃腸道滯留制劑，可以增加微粉在胃腸道的滯留時(shí)間，增強(qiáng)有效成分的吸收。⑥穩(wěn)定性好采用本發(fā)明技術(shù)方案，可避免超微粉碎物在放置過程中的聚合，穩(wěn)定性好，解決了一般固態(tài)分散體的老化問題。2、節(jié)省原料，提高利用率由于苷元物質(zhì)被充分分散、吸收，大大提高了其利用度，因而用小于一般制劑的藥量即可獲得原處方的療效，節(jié)約了原料，提高了原料藥的利用率，又可以減少資源的浪費(fèi)。故本發(fā)明取得了突出的技術(shù)效果，達(dá)到了發(fā)明目的。為進(jìn)一步驗(yàn)證本發(fā)明在為了證明本發(fā)明藥物制劑在提高胃腸道黏附性、生物利用度的作用，發(fā)明人依據(jù)其功能主治，進(jìn)行了動(dòng)物對比藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)-一、對小鼠胃腸黏膜的黏附性作用1、實(shí)驗(yàn)材料1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物昆明種小白鼠，體重1822g，雌雄各半。動(dòng)物均購于山東大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。1.2實(shí)驗(yàn)藥品及儀器苯酚紅(上海試劑三廠，批號990621)。供試樣品的制備取三七藥材600g，粗粉碎，加70%乙醇回流提取三次，每次1.5小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇，剩余水液以正丁醇萃取三次，合并正丁醇液，水浴蒸干，殘?jiān)运芙?，加于D101大孔吸附樹脂柱上，先以水、30%乙醇洗脫，棄去洗脫液，再以70%乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇，回收乙醇后的余液加入鹽酸使含酸量達(dá)lmol/L，回流水解3小時(shí)，放冷，以氫氧化鈉中和剩余的酸，干燥，干燥物用乙醇回流提取，所得乙醇液干燥，平均分成兩份，一份制備三七總皂苷元的一般制劑，一份制備三七總皂苷元的高效制劑。三七總皂苷元一般制劑為取一份上述三七總皂苷水解后的干燥物，加淀粉至40g，混勻，以0.3%苯酚紅溶液混懸至100ml;三七總皂苷元高效制劑為取另一份上述三七總皂苷水解后的干燥物，加殼聚糖2g、卵磷脂0.5g，加微粉硅膠至40g，超微粉碎60分鐘，以O(shè).3%苯酚紅溶液混懸至100ml。UV1100紫外/可見分光光度計(jì)(上海天美儀器有限公司)2、實(shí)驗(yàn)方法2.1以苯酚紅在胃內(nèi)的殘留量為指標(biāo)觀察含苷元高效制劑對正常小鼠胃黏膜黏附性的作用。取昆明種小鼠20只，隨機(jī)分成2組，每組10只。設(shè)三七總皂苷元高效制劑組、三七總皂苷元一般制劑組。動(dòng)物禁食24h，分別灌胃給予三七總皂苷元高效制劑、三七總皂苷元一般制劑，灌胃劑量分別為0.5ml/只，20min后處死，取出全部胃內(nèi)容物，稀釋至5ml，離心，取上清液比色，測定波長為560nm。以灌胃制劑稀釋50倍做苯酚紅總的吸收度測定。結(jié)果見表l。苯酚紅胃內(nèi)殘留=(胃內(nèi)吸收度X5)/(總吸收度X50X0.5)X100X2.2以苯酚紅在腸道各段的殘留量為指標(biāo)觀察含苷元高效制劑對正常小鼠小腸黏膜黏附性的作用。取昆明種小鼠20只，隨機(jī)分成2組，每組10只。設(shè)三七總皂苷元高效制劑組、三七總皂苷元一般制劑組。動(dòng)物禁食24h，分別灌胃給予三七總皂苷元高效制劑、三七總皂苷元一般制劑，灌胃劑量分別為0.5ml/只，2h后處死，剖腹取出腸道，從幽門下小腸上端起，每10cm割成一段，割取5段，取出各段的全部內(nèi)容物，分別稀釋至5ml，離心，取上清液比色，測定波長為560nm。以灌胃制劑稀釋50倍做苯酚紅總的吸收度測定。結(jié)果見表2。苯酚紅腸內(nèi)各段殘留=(腸內(nèi)吸收度X5)/(總吸收度X50X0.5)X100X3、實(shí)驗(yàn)結(jié)果三七總皂苷元高效制劑對正常小鼠胃黏膜及小腸黏膜黏附性的作用見下表。表1對正常小鼠胃黏膜黏附性的作用(x土s)組別動(dòng)物數(shù)(只)劑量(ml/只)苯酚紅殘留率(％)三七總皂苷元高效制劑100.541.69±1.78**三七總皂苷元一般制劑100.522.26±1.85注與三七總皂苷元一般制劑組比較，*P〈0.05，**P<0.01。以上試驗(yàn)結(jié)果表明與三七苷元一般制劑組相比，三七總皂苷元高效制劑組能顯著增加小鼠胃內(nèi)苯酚紅殘留率(P〈0.01)。表2對正常小鼠小腸黏膜黏附性的作用(x土s)組別三七總皂苷元高效制劑三七總皂苷元一般制劑動(dòng)物數(shù)(只)1010劑量(ml/只)0.50.5第l段20.15±1.34**10.74±1.36第2段23.15±2.00**14.80±0.98*苯酚紅殘第3段23.23±1.62**20.41±1.16*留率(％)第4段17.78±0.90**22,50±1.23第5段14.39±1.27**22.05±1.00注與三七總皂苷制劑組比較，*P<0.05，**P〈0.01。以上試驗(yàn)結(jié)果表明與三七總皂苷元一般制劑組相比，三七總皂苷元高效制劑組能顯著增加小鼠腸內(nèi)苯酚紅殘留率(P〈0.01)。二、動(dòng)物體內(nèi)代謝的比較試驗(yàn)(一)薯蕷總皂苷及其苷元的動(dòng)物體內(nèi)代謝試驗(yàn)(以薯蕷皂苷元計(jì))1、材料1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物大耳白兔，體重(2.0土0.2)kg，雌雄各半。動(dòng)物均購于山東大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。1.2實(shí)驗(yàn)藥品及儀器供試樣品的制備取盾葉薯蕷藥材4.5kg，粉碎，加70%乙醇滲濾提取，滲濾液，回收乙醇，水液加0.5%活性炭脫色，濾過，濾液過DIOI大孔樹脂柱，分別用水、20%乙醇、60%乙醇洗脫，收集60%乙醇洗脫液，回收乙醇，取1/3的回收乙醇的水液，減壓干燥，干燥物制備薯蕷總皂苷的制劑；其余2/3的回收乙醇的水液用過e-糖苷酶水解24小時(shí)，水解液，過D101大孔樹脂柱，分別用水、70%乙醇洗脫，收集70。/。乙醇洗脫液，回收乙醇，減壓干燥，干燥物平均分成兩份，一份制備薯蕷總皂苷元一般制劑，一份制備薯蕷總皂苷元高效制劑。薯蕷總皂苷制劑為取上述薯蕷總皂苷的干燥物，加卡波姆10g、卵磷脂15g，并加微分硅膠至100g，超微粉碎60分鐘，取其中50g以水混懸至100ml;薯蕷總皂苷元一般制劑為取一份上述薯蕷總皂苷水解后的干燥物粉末，加淀粉至100g，混勻，取其中50g以水混懸至100ml;薯蕷總皂苷元高效制劑為取另一份上述薯蕷總皂苷水解后的干燥物，加卡波姆10g、卵磷脂15g，并加微分硅膠至100g，超微粉碎60分鐘，取其中50g以水混懸至100ml。11TGL-20B離心機(jī)；島津LC一10A高效液相色譜儀。2、試驗(yàn)方法取禁食12h，自由飲水的大耳白兔6只，體重為(2.0土0.2)kg，隨機(jī)分為3組，每組2只。第1組為薯蕷總皂苷元高效制劑組(實(shí)驗(yàn)組)；第2組為薯蕷總皂苷元一般制劑組(參比組l);第3組為薯蕷總皂苷制劑組(參比組2)。每組灌胃給藥劑量均為8ml/只，分別于給藥后第5、10、20、30、60、90、120、180、240min耳緣靜脈采血約2ml，置于肝素化試管中，以4000r/min離心20min，血漿于-2(TC冰箱保存待用。取lml血漿樣品，100。C水浴10min以15000r/min離心20min，取上清液以HPLC法檢測薯蕷皂苷元濃度。每個(gè)時(shí)間的峰面積為2只白兔同一時(shí)間點(diǎn)的平均值。計(jì)算血藥濃度，繪制藥時(shí)曲線。3、試驗(yàn)結(jié)果薯蕷總皂苷及其苷元對正常白兔的血藥濃度測定結(jié)果見下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>根據(jù)上述時(shí)間與血藥濃度數(shù)據(jù)，繪制藥時(shí)曲線，見附圖l。以上試驗(yàn)結(jié)果表明，薯蕷總皂苷元高效制劑的吸收入血濃度比薯蕷總皂苷元一般制劑及薯蕷總皂苷制劑高，效果明顯。(二)槐米總黃酮苷及其苷元的動(dòng)物體內(nèi)代謝試驗(yàn)(以槲皮素計(jì))1、材料1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物大耳白兔，體重(2.0土0.2)kg，雌雄各半。動(dòng)物均購于山東大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。1.2實(shí)驗(yàn)藥品及儀器供試樣品的制備取槐米藥材4.5kg，粉碎，加8倍量水煎煮3次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮，60%乙醇沉淀，回收乙醇，水液過DIOI大孔樹脂柱，分別用水、20%乙醇、70%乙醇洗脫，收集70%乙醇洗脫液，回收乙醇，取l/3的水液蒸干，干燥物制備槐米總黃酮苷的制劑；另2/3的水液加濃硫酸300ml，加熱水解30分鐘，水解液加氫氧化鈣中和，過濾，濾液備用；濾餅用5倍量80%乙醇回流提取2次，每次30分鐘，合并乙醇液，回收乙醇，剩余水液與上述濾液合并，干燥，干燥物平均分成兩份，一份制備槐米總黃酮苷元一般制劑，一份制備槐米總黃酮苷元高效制劑?；泵卓傸S酮苷制劑為取上述槐米總黃酮苷的干燥物，加殼聚糖15g、卵磷脂10g，并加倍他環(huán)糊精至300g，混勻，取其中50g以水混懸至100ml;槐米總黃酮苷元一般制劑為取一份上述槐米水解后的干燥物，加淀粉至300g，混勻，取其中50g以水混懸至100ml;槐米總黃酮苷元高效制劑為取另一份上述槐米水解后的干燥物，加殼聚糖15g、卵磷脂10g，并加倍他環(huán)糊精300g，超微粉碎混合40分鐘，取其中50g以水混懸至100ml。TGL-20B離心機(jī)；島津LC_10A高效液相色譜儀。2、試驗(yàn)方法取禁食12h，自由飲水的大耳白兔6只，體重為(2.0士0.2)kg，隨機(jī)分為3組，每組2只。第l組為槲皮素高效制劑組(實(shí)驗(yàn)組)；第2組為槲皮素一般制劑組(參比組1);第3組為蘆丁制劑組(參比組2)。每組灌胃給藥劑量均為8ml/只，分別于給藥后第5、10、20、30、60、90、120、180、240min耳緣靜脈采血約2ml，置于肝素化試管中，以4000r/min離心20min，血槳于-20。C冰箱保存待用。取lml血漿樣品，100。C水浴10min以15000r/min離心20min，取上清液以HPLC法檢測槲皮素濃度。每個(gè)時(shí)間的峰面積為2只白兔同一時(shí)間點(diǎn)的平均值。計(jì)算血藥濃度，繪制藥時(shí)曲線。3、試驗(yàn)結(jié)果槐米總黃酮苷及其苷元對正常白兔的血藥濃度測定結(jié)果見下表。表槐米總黃酮苷及其苷元對白兔血藥濃度(槲皮素)測定結(jié)果(ug/ml)時(shí)間(分鐘)槐米總黃酮苷元高效制劑槐米總黃酮苷元一般制劑槐米總黃酮苷制劑512.385.453.891015.667.164.282019.658.985.363022.2010.396.336025.0513.087.069023.4914.185.4212021.7013.184.3518019.469.262.8624017.836.072.0013根據(jù)上述時(shí)間與血藥濃度數(shù)據(jù)，繪制藥時(shí)曲線，見附圖2。以上試驗(yàn)結(jié)果表明，槐米總黃酮苷元高效制劑的吸收入血濃度比槐米總黃酮苷元一般制劑及槐米總黃酮苷制劑高，效果明顯。(三)梔子總苷及其苷元的動(dòng)物體內(nèi)代謝試驗(yàn)(以京尼平計(jì))1、材料1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物大耳白兔，體重(2.0土0.2)kg，雌雄各半。動(dòng)物均購于山東大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。1.2實(shí)驗(yàn)藥品及儀器供試樣品的制備取梔子藥材6kg，粉碎，加70%乙醇滲濾提取，滲濾液，回收乙醇，水液加0.5%活性炭脫色，濾過，濾液過D101大孔樹脂柱，分別用水、20%乙醇、60%乙醇洗脫，收集60%乙醇洗脫液，回收乙醇，取1/3的回收乙醇后水液干燥，干燥物制備梔子總苷制劑；另2/3的回收乙醇后水液用過P-糖苷酶水解24小時(shí)，水解液過D101大孔樹脂柱，分別用水、70%乙醇洗脫，收集70%乙醇洗脫液，回收乙醇，干燥，干燥物平均分成兩份，一份制備梔子總元一般制劑，一份制備梔子總苷元高效制劑。梔子總苷制劑為取上述京尼平苷的干燥物，加卡波姆30g、卵磷脂10g，并加加微粉硅膠至300g，混勻，取其中50g以水混懸至100ml;梔子總苷元一般制劑為取一份上述梔子水解后的干燥物，加淀粉至300g，混合均勻，取其中50g以水混懸至100ml;梔子總苷元高效制劑為取另一份上述梔子水解后的干燥物，加卡波姆30g、卵磷脂10g，并加微粉硅膠至300g，超微粉碎混合60分鐘，取其中50g以水混懸至100ml。TGL-20B離心機(jī)；島津LC一10A高效液相色譜儀。2、試驗(yàn)方法取禁食12h，自由飲水的大耳白兔6只，體重為(2.0土0.2)kg，隨機(jī)分為3組，每組2只。第l組為京尼平高效制劑組(實(shí)驗(yàn)組)；第2組為京尼平一般制劑組(參比組1);第3組為京尼平苷制劑組(參比組2)。每組灌胃給藥劑量均為8ml/只，分別于給藥后第5、10、20、30、60、90、120、180、240min耳緣靜脈采血約2ml，置于肝素化試管中，以4000r/min離心20min，血漿于-20。C冰箱保存待用。取lml血漿樣品，IO(TC水浴10min以15000r/min離心20min，取上清液以HPLC法檢測京尼平濃度。每個(gè)時(shí)間的峰面積為2只白兔同一時(shí)間點(diǎn)的平均值。計(jì)算血藥濃度，繪制藥時(shí)曲線。3、試驗(yàn)結(jié)果梔子總苷及其苷元高效制劑對正常白兔的血藥濃度測定結(jié)果見下表。表?xiàng)d子總苷及其苷元對白兔血藥濃度(京尼平)測定結(jié)果(ug/ml)時(shí)間(分鐘)梔子總苷元高效制劑梔子總苷元一般制劑梔子總苷制劑523.7910.036.551030.4113.737.992036.7319.0811.133040.7221.9914.316046.9426.2017.589048.9425.7316.6012047.6724.1214.1518043.4021.5710.7924038.9219.428.24根據(jù)上述時(shí)間與血藥濃度數(shù)據(jù)，繪藥時(shí)曲線，見附圖3。以上試驗(yàn)結(jié)果表明，梔子總苷元高效制劑的吸收入血濃度比梔子總苷元一般制劑及梔子總苷制劑高，效果明顯。附圖1:薯蕷總皂苷及其苷元不同制劑形式的藥時(shí)曲線附圖2:槐米總黃酮苷及苷元不同制劑形式的藥時(shí)曲線附圖3:梔子總苷及苷元不同制劑形式的藥時(shí)曲線具體實(shí)施例方式下面列舉實(shí)施例，進(jìn)一步說明本發(fā)明，各實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，并不限制本發(fā)明實(shí)施例1取橡木總苷元200g，加入殼聚糖10g、聚乙烯吡咯烷酮10g、卡波姆10g、泊洛沙姆10g、卵磷脂10g、微粉硅膠20g、倍他環(huán)糊精30g、淀粉200g，攪拌粉碎混合70分鐘，分裝，制成散劑。實(shí)施例2取山楂葉總苷元300g，加入殼聚糖15g、聚乙烯吡咯烷酮15g、卡波姆15g、泊洛沙姆20g、卵磷脂25g、微粉硅膠3g、羧甲淀粉鈉15g，微晶纖維素592g，振動(dòng)磨超微粉碎混合30分鐘，加70%乙醇合坨10分鐘，制丸條、分粒與搓圓，干燥，打光，分裝，制成丸劑。實(shí)施例3取銀杏葉總苷元100g，加入殼聚糖2g、聚乙烯吡咯烷酮2g、卡波姆6g、卵磷脂lg、微粉硅膠2g、倍他環(huán)糊精38g、再加糊精446g、阿斯帕坦4g，重壓研磨式超微粉碎機(jī)超微粉碎15混合30分鐘，干壓制粒，分裝，制成顆粒劑。實(shí)施例4取獨(dú)一味總苷元125g，加入殼聚糖5g、聚乙烯吡咯烷酮2.5g、卡波姆2.5g、泊洛沙姆4g、倍他環(huán)糊精12g、淀粉159g，振動(dòng)磨超微粉碎混合40分鐘，制粒，裝膠囊，制成膠囊劑。實(shí)施例5取野菊花總苷元100g，加入殼聚糖12g、聚乙烯吡咯垸酮5g、泊洛沙姆6g、卵磷脂5g、微粉硅膠17g、倍他環(huán)糊精33g、加羧甲淀粉鈉2g、淀粉120g，振動(dòng)磨超微粉碎混合50分鐘，制粒，壓片，包衣，制成片劑。實(shí)施例6取菝葜總苷元150g、黃芪總苷元50g，加入聚乙烯吡咯烷酮36g、卡波姆3g、泊洛沙姆17g、卵磷脂10g、微粉硅膠60g、低取代羥丙甲纖維素64g、微晶纖維素220g，振動(dòng)球磨機(jī)超微粉碎60分鐘，制粒，壓片，制成分散片。實(shí)施例7取黃芪總苷元50g、人參莖葉總苷元150g，加入殼聚糖20g、卡波姆2g、泊洛沙姆10g、微粉硅膠40g、倍他環(huán)糊精120g、再加入檸檬酸182g、碳酸氫鈉200g，振動(dòng)磨超微粉碎混合70分鐘，使其高度混勻分散，干壓制粒，壓片，制成泡騰片。實(shí)施例8取刺五加總苷元200g，加入殼聚糖6g、聚乙烯吡咯烷酮12g、卵磷脂14g、微粉硅膠60g、倍他環(huán)糊精41g、淀粉267，研磨混合60分鐘，分裝，制成散劑。實(shí)施例9取裸花紫珠總苷元100g，加入殼聚糖5g、泊洛沙姆13g、微粉硅膠15g、羧甲淀粉鈉5g、微晶纖維素262g，振動(dòng)磨超微粉碎混合80分鐘，加60%乙醇合坨15分鐘，制丸條、分粒與搓圓，千燥，打光，分裝，制成丸劑。實(shí)施例10取田基黃總苷元150g、半枝蓮總苷元150g、半邊蓮總苷元100g，加入聚乙烯吡咯烷酮3g、卵磷脂24g、微粉硅膠50g、倍他環(huán)糊精160g、羧甲淀粉鈉13g，振動(dòng)磨超微粉碎混合30分鐘，壓片，包衣，制成片劑。實(shí)施例11取盾葉薯蕷總苷元100g、黃山藥總苷元50g、穿山龍總苷元50g，加入卡波姆5g、泊洛沙姆20g、大豆磷脂20g、倍他環(huán)糊精55g，振動(dòng)磨超微粉碎混合20分鐘，制粒，裝膠囊，制成膠囊劑。16實(shí)施例12取槐角總苷元300g，加入殼聚糖20g、泊洛沙姆30g、卵磷脂20g、微粉硅膠80g、倍他環(huán)糊精100g、羧甲淀粉鈉10g、微晶纖維素40g，振動(dòng)磨超微粉碎混合40分鐘，制粒，壓片，包衣，制成片劑。實(shí)施例13取大黃總苷元200g、辛伐他汀2g，加入殼聚糖20g、卡波姆10g、泊洛沙姆10g、卵磷脂2g、淀粉8g，振動(dòng)磨超微粉碎混合40分鐘，制粒，裝膠囊，制成膠囊劑。實(shí)施例14取照山白苷元300g，加入殼聚糖15g、聚乙烯吡咯垸酮15g、卡波姆15g、泊洛沙姆15g、卵磷脂15g、羧甲淀粉鈉10g、微晶纖維素15g，振動(dòng)磨超微粉碎混合40分鐘，制粒，壓片，包衣，制成片劑。實(shí)施例15取毛冬青總苷元200g，加入殼聚糖10g、聚乙烯吡咯垸酮10g、卵磷脂10g、低取代羥丙甲纖維素70g、微晶纖維素100g，振動(dòng)磨超微粉碎30分鐘，制粒，壓片，制成分散片。實(shí)施例16取青陽參總苷元200g，加入聚乙烯吡咯烷酮6g、卡波姆10g、泊洛沙姆20g、卵磷脂10g、再加入檸檬酸156g、碳酸氫鈉180g，振動(dòng)磨超微粉碎混合50分鐘，使其高度混勻分散，，干壓制粒，壓片，制成泡騰片。實(shí)施例17取山楂葉總苷元100g、柿葉總苷元100g，加入卡波姆10g、泊洛沙姆16g、淀粉674g，過篩混合30分鐘，分裝，制成散劑。實(shí)施例18取苦玄參總苷元100g，加入聚乙烯吡咯烷酮lg、泊洛沙姆14g、卵磷脂6g、羧甲淀粉鈉19g、微晶纖維素460g,振動(dòng)磨超微粉碎混合30分鐘，加60%乙醇合坨15分鐘，制丸條、分粒與搓圓，干燥，打光，分裝，制成丸劑。實(shí)施例19取黃山藥藥材9kg，粉碎，加8倍量水煎煮3次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮，70%乙醇沉淀，回收乙醇，水液加入濃鹽酸300ml，加熱水解3小時(shí)，加氫氧化鈉中和，中和后的水液過D101大孔樹脂柱，分別用水、70%乙醇洗脫，收集70%乙醇洗脫液，回收乙醇，減壓干燥，粉碎，得到黃山藥總苷元提取物(含黃山藥總苷元60%以上，其余為未水解的苷和未水解完全的次生苷及其他副產(chǎn)物)，加入殼聚糖40g、聚乙烯吡咯烷酮50g、卡波姆30g、泊洛沙姆40g、卵磷脂20g、微粉硅膠50g、倍他環(huán)糊精100g，并加淀粉至總量1000g,振動(dòng)磨超微粉碎混合30分鐘，分裝，制成散劑。實(shí)施例20取赤芍藥材8kg，粉碎，加8倍量水煎煮3次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮，60%乙醇沉淀，回收乙醇，水液過D101大孔樹脂柱，分別用水、30%乙醇、70%乙醇洗脫，收集70%乙醇洗脫液，回收乙醇，水液加濃硫酸250ml，加熱水解2小時(shí)，水解液加氫氧化鈣中和，過濾，濾餅用5倍量70%乙醇回流提取2次，每次30分鐘，合并濾液，減壓回收乙醇，干燥，得到赤芍總苷元提取物(含赤芍總苷元70%以上，其余為未水解的苷和未水解完全的次生苷及其他副產(chǎn)物)，加入殼聚糖40g、聚乙烯吡咯烷酮10g、卡波姆40g、泊洛沙姆60g、卵磷脂30g、微粉硅膠6g、羧甲淀粉鈉30g，并加微晶纖維素至總量1000g，振動(dòng)磨超微粉碎混合30分鐘，加30%乙醇合坨10分鐘，制丸條、分粒與搓圓，干燥，打光，分裝，制成丸劑。實(shí)施例21取穿山龍藥材8kg，粉碎，加60%乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，回收乙醇，余水液過D101大孔樹脂柱，分別用水、65%乙醇洗脫，收集65%乙醇洗脫液，回收乙醇，水液加鹽酸300ml，加熱水解4小時(shí)，水解液加氫氧化鈉中和，過AB-8大孔樹脂柱，分別用水、65%乙醇洗脫，收集65%乙醇洗脫液，回收乙醇，噴霧干燥，得到穿山龍總苷元提取物(含穿山龍總苷元達(dá)90%以上，其余為未水解的苷和未水解完全的次生苷及其他副產(chǎn)物)，加入殼聚糖10g、聚乙烯吡咯烷酮20g、卡波姆20g、卵磷脂5g、微粉硅膠40g、倍他環(huán)糊精160g、阿斯帕坦5g，并加糊精至總量1000g，攪拌混合30分鐘，干壓制粒，分裝，制成顆粒劑。實(shí)施例22取蒺藜藥材5kg，粉碎，加70%乙醇滲濾提取，滲濾液，回收乙醇，水液加0.5%活性炭脫色，濾過，濾液過D101大孔樹脂柱，分別用水、20%乙醇、60%乙醇洗脫，收集60%乙醇洗脫液，回收乙醇，用麥芽糖苷酶、苦杏仁苷酶水解24小時(shí)，水解液過D101大孔樹脂柱，分別用水、70%乙醇洗脫，收集70%乙醇洗脫液，回收乙醇，干燥，得到蒺藜總苷元提取物(含蒺藜總苷元60%以上，還含有未水解的苷和未水解完全的次生苷及其他副產(chǎn)物)，加入殼聚糖5g、聚乙烯吡咯烷酮10g、卡波姆5g、泊洛沙姆8g、倍他環(huán)糊精25g、并加淀粉至總量330g，振動(dòng)磨超微粉碎混合40分鐘，制粒，裝膠囊，制成膠囊劑。實(shí)施例23取陳皮藥材4kg，粉碎，加60%乙醇回流提取2次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，回收乙醇，水液115i:滅菌15-20min，乳酸菌菌種用無菌水配制成每毫升含108個(gè)分生孢子的懸浮液，以孢子懸液的形式按V/W為3-10%的比例接入培養(yǎng)基，于26-30°C，搖床轉(zhuǎn)速140-220rpm的條件下震蕩，培養(yǎng)時(shí)間72-96h;終止發(fā)酵后，取發(fā)酵后的發(fā)酵液過濾，濾液過聚酰胺柱，分別用水、70%乙醇洗脫，收集70%乙醇洗脫液，回收乙醇，噴霧干燥，得到陳皮總苷元提取物(含陳皮總苷元50%以上，其余為未水解的苷和未水解完全的次生苷及其他副產(chǎn)物)，加入殼聚糖30g、聚乙烯吡咯烷酮21g、泊洛沙姆23g、卵磷脂10g、微粉硅膠30g、倍他環(huán)糊精120g、加羧甲淀粉鈉15g，振動(dòng)磨超微粉碎混合50分鐘，制粒，壓片，包衣，制成片劑。實(shí)施例24取胡黃連藥材3kg，粉碎，加8倍量水煎煮3次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮，60%乙醇沉淀，回收乙醇，水液過D101大孔樹脂柱，分別用水、20%乙醇、70%乙醇洗脫，收集70%乙醇洗脫液，回收乙醇，水液用麥芽糖苷酶、苦杏仁苷酶水解48小時(shí)，水解液過濾，過氧化鋁柱，分別用水、70%乙醇洗脫，收集70。/。乙醇洗脫液，回收乙醇，干燥，得到胡黃連總苷元提取物(除了含有苷元外，還含有未水解的苷和未水解完全的次生苷及其他副產(chǎn)物)，加聚乙烯吡咯烷酮20g、卡波姆20g、泊洛沙姆20g、卵磷脂5g、微粉硅膠60g、低取代羥丙甲纖維素60g、微晶纖維素210g，過篩混合30分鐘，制粒，壓片，制成分散片。實(shí)施例25取人參2kg、三七2kg，粉碎，力卩70%乙醇滲濾提取，滲濾液，回收乙醇，水液加0.5%活性炭脫色，濾過，濾液過D101大孔樹脂柱，分別用水、20%乙醇、60%乙醇洗脫，收集60%乙醇洗脫液，回收乙醇，加濃硫酸250ml，加熱水解60分鐘，水解液加氫氧化鈣中和，過濾，濾餅用5倍量80%乙醇回流提取2次，每次30分鐘，合并濾液，減壓回收乙醇，干燥，得到人參、三七總苷元提取物(除了含有苷元外，還含有未水解的苷和未水解完全的次生苷及其他副產(chǎn)物)，加入殼聚糖10g、卡波姆12g、泊洛沙姆10g、微粉硅膠50g、倍他環(huán)糊精110g、再加入富馬酸150g、碳酸氫鈉200g，振動(dòng)磨超微粉碎混合60分鐘，使其高度混勻分散，干壓制粒，壓片，制成泡騰片。實(shí)施例26取積雪草藥材12kg，粉碎，加60%乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，回收乙醇，水液115。C滅菌15-20min，雙歧桿菌菌種用無菌水配制成每毫升含108個(gè)分生孢子的懸浮液，以孢子懸液的形式按V/W為3-10%的比例接入培養(yǎng)基，于26-30°C，搖床轉(zhuǎn)速140-220rpm的條件下震蕩，培養(yǎng)時(shí)間72_96h;終止發(fā)酵后，過濾，濾液過D101大孔樹脂柱，分別用水、70%乙醇洗脫，收集70%乙醇洗脫液，回收乙醇，噴霧干燥，得到積雪草總苷元提取物(含有積雪草總苷元70%以上，其余為未水解的苷和未水解完全的次生苷及其他副產(chǎn)物)，加入殼聚糖15g、聚乙烯吡咯烷酮40g、卵磷脂40g、微粉硅膠180g，并加倍他環(huán)糊精至總量1000g，振動(dòng)磨超微粉碎混合50分鐘，分裝，制成散劑。實(shí)施例27取甘草藥材10kg，粉碎，加0.5%氨水滲濾提取，取滲濾液，濃縮，加濃硫酸調(diào)節(jié)pH3，濾過，沉淀用P^9堿性溶液溶解，過D101大孔樹脂柱，分別用水、20%乙醇、60%乙醇洗脫，收集60%乙醇洗脫液，回收乙醇，用麥芽糖苷酶、苦杏仁苷酶水解36小時(shí)，水解液過濾，過D101大孔樹脂柱，分別用水、70%乙醇洗脫，收集70%乙醇洗脫液，回收乙醇，干燥，得到甘草總苷元提取物(除了含有苷元外，還含有未水解的苷和未水解完全的次生苷及其他副產(chǎn)物)，加入殼聚糖30g、泊洛沙姆80g、微粉硅膠90g、羧甲淀粉鈉30g，并加微晶纖維素至總量1000g，重壓研磨式超微粉碎機(jī)超微粉碎混合40分鐘，加60%乙醇合坨15分鐘，制丸條、分粒與搓圓，干燥，打光，分裝，制成丸劑。實(shí)施例28取黃精藥材10kg，粉碎，加10倍量水煎煮3次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮，70%乙醇沉淀，回收乙醇，水液用正丁醇萃取3次，回收正丁醇液，余水液加濃硫酸400ml，加熱水解60分鐘，水解液加氧化鈣中和，過濾，濾餅用5倍量80%乙醇回流提取2次，每次30分鐘，合并濾液，減壓回收乙醇，剩余液過氧化鋁柱，分別用水、60%乙醇洗脫，收集60%乙醇洗脫液，回收乙醇，減壓干燥，得到黃精總苷元提取物(除了含有苷元外，還含有未水解的苷和未水解完全的次生苷及其他副產(chǎn)物)，加入聚乙烯吡咯烷酮3g、卵磷脂24g、微粉硅膠100g、倍他環(huán)糊精110g、羧甲淀粉鈉15g，振動(dòng)球磨機(jī)超微粉碎混合30分鐘，壓片，包腸溶衣，制成腸溶片劑。實(shí)施例29取柴胡藥材5kg，粉碎，加10倍量水煎煮3次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮，70%乙醇沉淀，回收乙醇，水液用正丁醇萃取3次，回收正丁醇液，余水液115。C滅菌15-20min，大腸桿菌菌種用無菌水配制成每毫升含108個(gè)分生孢子的懸浮液，以孢子懸液的形式按V/W為3-10%的比例接入培養(yǎng)基，于26-3(TC，搖床轉(zhuǎn)速140-220rpm的條件下震蕩，培養(yǎng)時(shí)間72-96h;終止發(fā)酵后，過濾，濾餅用5倍量80%乙醇回流提取2次，每次30分鐘，合并濾液，減壓回收乙醇，剩余水液過D101大孔樹脂柱，分別用水、70%乙醇洗脫，收集70%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮，干燥，得到柴胡總苷元提取物(含柴胡總苷元30%以上，其余為未水解的苷和未水解完全的次生苷及其他副產(chǎn)物)，加入卡波姆15g、泊洛沙姆10g、卵磷脂20g、倍他環(huán)糊精55g，振動(dòng)磨超微粉碎混合20分鐘，制粒，裝膠囊，制成膠囊劑。實(shí)施例30取黃芪藥材6kg，粗粉碎，加70%乙醇回流提取三次，每次1.5小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇，剩余水液以正丁醇萃取三次，合并正丁醇液，水浴蒸干，殘?jiān)运芙?，加于D101大孔吸附樹脂柱上，先以水、30%乙醇洗脫，棄去洗脫液，再以70%乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇，余液加入鹽酸使含酸量達(dá)lmol/L，回流水解3小時(shí)，放冷，以氫氧化鈉中和剩余的酸，干燥，干燥物用乙醇回流提取，所得乙醇液回收乙醇，干燥，得到黃芪總苷元提取物(除了含有苷元外，還含有未水解的苷和未水解完全的次生苷及其他副產(chǎn)物)，加入殼聚糖25g、泊洛沙姆25g、卵磷脂20g、微粉硅膠30g、倍他環(huán)糊精150g、羧甲淀粉鈉10g，振動(dòng)磨超微粉碎混合80分鐘，制粒，壓片，包衣，制成片劑。實(shí)施例31取天冬、麥冬藥材各3kg，粉碎，加60%乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，回收乙醇，余水液過D101大孔樹脂柱，分別用水、65%乙醇洗脫，收集65%乙醇洗脫液，回收乙醇，水液加鹽酸300ml，加熱水解4小時(shí)，水解液加氫氧化鈉中和，過AB-8大孔樹脂柱，分別用水、65%乙醇洗脫，收集65%乙醇洗脫液，回收乙醇，噴霧干燥，得到天冬、麥冬總苷元提取物(除了含有苷元外，還含有未水解的苷和未水解完全的次生苷及其他副產(chǎn)物)，噴干粉加入殼聚糖15g、卡波姆15g、泊洛沙姆5g、卵磷脂10g，超微粉碎混合40分鐘，制粒，裝腸溶膠囊，制成腸溶膠囊劑。實(shí)施例32取南沙參藥材7kg，粉碎，加70%乙醇滲濾提取，滲濾液，回收乙醇，水液加0.5%活性炭脫色，濾過，濾液過D101大孔樹脂柱，分別用水、20%乙醇、60%乙醇洗脫，收集60%乙醇洗脫液，回收乙醇，用麥芽糖苷酶、苦杏仁苷酶水解24小時(shí)，水解液過D101大孔樹脂柱，分別用水、70%乙醇洗脫，收集70%乙醇洗脫液，回收乙醇，干燥，得到南沙參總苷元提取物(含南沙參總苷元40%以上，其余為未水解的苷和未水解完全的次生苷及其他副產(chǎn)物)，加入殼聚糖15g、聚乙烯吡咯烷酮20g、卡波姆10g、泊洛沙姆10g、卵磷脂20g、羧甲淀粉鈉10g，振動(dòng)磨超微粉碎混合40分鐘，制粒，壓片，包衣，制成片劑。實(shí)施例33取青葉膽藥材5kg，粉碎，加60%乙醇回流提取2次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，回收乙醇，水液115。C滅菌15-20min，乳酸菌菌種用無菌水配制成每毫升含108個(gè)分生孢子的懸浮液，以孢子懸液的形式按V/W為3-10%的比例接入培養(yǎng)基，于26-3(TC，搖床轉(zhuǎn)速140-220rpm的條件下震蕩，培養(yǎng)時(shí)間72-96h;終止發(fā)酵后，取發(fā)酵后的發(fā)酵液過濾，濾液過聚酰胺柱，分別用水、70%乙醇洗脫，收集70%乙醇洗脫液，回收乙醇，噴霧干燥，得到青葉膽總苷元提取物(除了含有苷元外，還含有未水解的苷和未水解完全的次生苷及其他副產(chǎn)物)，加入殼聚21糖15g、聚乙烯吡咯烷酮50g、卵磷脂10g、低取代羥丙甲纖維素70g、微晶纖維素100g，氣流超微粉碎機(jī)超微粉碎80分鐘，制粒，壓片，制成分散片。實(shí)施例34取山楂葉4kg、銀杏葉5kg，粉碎，加8倍量水煎煮3次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮，60%乙醇沉淀，回收乙醇，水液過D101大孔樹脂柱，分別用水、20%乙醇、70%乙醇洗脫，收集70%乙醇洗脫液，回收乙醇，水液用麥芽糖苷酶、苦杏仁苷酶水解48小時(shí)，水解液過濾，過氧化鋁柱，分別用水、70%乙醇洗脫，收集70%乙醇洗脫液，回收乙醇，干燥，得到山楂葉、銀杏葉總苷元提取物(除了含有苷元外，還含有未水解的苷和未水解完全的次生苷及其他副產(chǎn)物)，加入聚乙烯吡咯烷酮10g、卡波姆15g、泊洛沙姆30g、卵磷脂15g、再加入檸檬酸150g、碳酸氫鈉180g，振動(dòng)磨超微粉碎混合50分鐘，使其高度混勻分散，，干壓制粒，壓片，制成泡騰片。實(shí)施例35取金銀花、忍冬藤、山銀花藥材各5kg，粉碎，加70%乙醇滲濾提取，滲濾液，回收乙醇，水液加0.5%活性炭脫色，濾過，濾液過DIOI大孔樹脂柱，分別用水、20%乙醇、60%乙醇洗脫，收集60%乙醇洗脫液，回收乙醇，加濃硫酸250ml，加熱水解60分鐘，水解液加氫氧化鈣中和，過濾，濾餅用5倍量80%乙醇回流提取2次，每次30分鐘，合并濾液，減壓回收乙醇，干燥，得到金銀花、忍冬藤、山銀花總苷元提取物(除了含有苷元外，還含有未水解的苷和未水解完全的次生苷及其他副產(chǎn)物)，加入卡波姆40g、泊洛沙姆65g，并加淀粉至總量1000g，研磨混合40分鐘，分裝，制成散劑。實(shí)施例36取地黃藥材15kg，粉碎，加60%乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，回收乙醇，水液115t滅菌15-20min，雙歧桿菌菌種用無菌水配制成每毫升含108個(gè)分生孢子的懸浮液，以孢子懸液的形式按V/W為3-10%的比例接入培養(yǎng)基，于26-3(TC，搖床轉(zhuǎn)速140-220rpm的條件下震蕩，培養(yǎng)時(shí)間72-96h;終止發(fā)酵后，過濾，濾液過D101大孔樹脂柱，分別用水、70%乙醇洗脫，收集70%乙醇洗脫液，回收乙醇，噴霧干燥，得到地黃總苷元提取物(除了含有苷元外，還含有未水解的苷和未水解完全的次生苷及其他副產(chǎn)物)，加入聚乙烯吡咯烷酮7g、泊洛沙姆100g、卵磷脂40g、羧甲淀粉鈉40g，并加微晶纖維素至總量1000g，振動(dòng)磨超微粉碎混合30分鐘，加60%乙醇合坨15分鐘，制丸條、分粒與搓圓，干燥，打光，分裝，制成丸劑。權(quán)利要求1、一種高效藥物組合物，其特征在于以苷元為主要有效成分，以生物黏附劑和潤濕劑為主要輔料。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于主要輔料中還可以含有分散劑。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于藥物中以苷元為主要有效成分的原料與生物黏附劑、潤濕劑、分散劑的重量比為10:0.12:0.12:08。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于藥物中以苷元為主要有效成分的原料與生物黏附劑、潤濕劑、分散劑的重量比為10:0.1L5:0.1L5:0.15。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于其中的生物黏附劑可以是殼聚糖、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮中的任一種或二種以上的組合物；潤濕劑是卵磷脂和/或泊洛沙姆；分散劑為微粉硅膠和/或環(huán)糊精。6、根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于有效成分中還可以加入其他配合使用的藥物成分；輔料中也可以加入制劑所需的常規(guī)輔料，并被制成膠囊劑、片劑、丸劑、散劑或顆粒劑。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述苷元來自于以下的任一種或兩種以上的中藥材菝葜、白頭翁、白花蛇舌草、巴戟天、白茅根、半枝蓮、半邊蓮、百蕊草、板藍(lán)根、篇蓄、白芍、穿山龍、橡木、刺五加、重樓、川木通、柴胡、常春藤、常青藤、側(cè)柏葉、蒼耳子、陳皮、橙皮、赤芍、車前草、大豆、盾葉薯蕷、地烏、地榆、地膚子、吊蘭、大薊、大血藤、紫菀、獨(dú)一味、冬凌草、燈盞細(xì)辛、斷血流、燈臺葉、杜仲、地黃、大黃、杜鵑、鵝掌藤、鵝掌草、番瀉葉、番石榴葉、返魂草、芙蓉葉、法落海、粉萆蘚、甘草、廣金錢草、瓜蔞、瓜子金、杠賴卩、葛根、骨碎補(bǔ)、高良姜、過崗龍、甘木通、鬼臼、貫葉連翹、黃山藥、黃精、華山參、黃芪、葫蘆巴、合歡皮、合歡花、虎尾蘭、海燕、黃芩、黃褐毛忍冬、紅花、槐角、槐花、胡黃連、何首烏、虎杖、化橘紅、槲寄生、紅三葉、紅豆杉、紅皮柳、黑升麻、假葉樹、桔梗、絞股藍(lán)、蒺藜、假連翹、假馬齒莧、雞矢藤、劍麻、金合歡、金蓮花、金櫻子、金蕎麥、筋骨草、積雪草、金龍膽草、韭菜子、菊花、金銀花、金錢草、決明子、金線蓮、雞血藤、苦丁茶、苦玄參、苦瓜、闊葉山麥冬、苦杏仁、苦碟子、苦蕎麥、羅漢果、裸花紫珠、羅布麻、連翹、狼毒、龍膽草、陸英、了哥王、雷公藤、麥冬、明黨參、毛冬青、米碎木、苜蓿、木蝴蝶、滿山紅、密蒙花、木賊、馬鞭草、牡丹皮、墓頭回、牛膝、南沙參、牛蒡子、枇杷葉、蒲葵、娑羅子、蒲黃、蒲公英、驅(qū)蟲斑鳩菊、七葉樹、瞿麥、青葙、茜草、秦皮、青葉膽、秦艽、青皮、青陽參、蕎麥、雀梅藤根、蕁麻、人參、人參莖葉、人參果、忍冬藤、山藥、薯莨、三七、三棱、蒜、升麻、商陸、酸棗仁、山茱萸、山楂、山楂葉、柿葉、山香園葉、山牡荊、山茶、山桂花、絲蘭、四季菜、四季青、鎖陽、水蔓菁、沙棘、山銀花、山豆根、桑葉、桑椹、桑枝、沙苑子、桑寄生、石韋、首烏藤、四方蒿、射干、石仙桃、太子參、天冬、土茯苓、土貝母、天花粉、田基黃、天麻、甜瓜蒂、威靈仙、烏骨藤、無患子、瓦松、王不留行、問荊、西洋參、續(xù)斷、仙茅、熊膽草、小金盞花、小薊、香加皮、豨薟草、夏枯草、仙鶴草、仙桃草、玄參、溪黃草、遠(yuǎn)志、野百合、野馬追、夜香樹、玉葉金花、蠅子草、淫羊藿、野菊花、銀杏葉、玉竹、魚腥草、芫花、珠子參、竹節(jié)參、知母、紫花地丁、豬牙皂、皂角刺、朱砂根、紫丁香、照山白、走馬胎、梔子、枳殼、枳實(shí)、珍珠菜、戰(zhàn)骨，紫珠草葉。8、根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于所述苷元來自于以下的任一種或兩種以上的中藥材菝葜、白頭翁、白花蛇舌草、巴戟天、白茅根、半枝蓮、半邊蓮、百蕊草、板藍(lán)根、篇蓄、白芍、穿山龍、橡木、刺五加、重樓、川木通、柴胡、常春藤、常青藤、側(cè)柏葉、蒼耳子、陳皮、橙皮、赤芍、車前草、大豆、盾葉薯蕷、地烏、地榆、地膚子、吊蘭、大薊、大血藤、紫菀、獨(dú)一味、冬凌草、燈盞細(xì)辛、斷血流、燈臺葉、杜仲、地黃、大黃、杜鵑、鵝掌藤、鵝掌草、番瀉葉、番石榴葉、返魂草、芙蓉葉、法落海、粉萆蘚、甘草、廣金錢草、瓜蔞、瓜子金、杠柳、葛根、骨碎補(bǔ)、高良姜、過崗龍、甘木通、鬼臼、貫葉連翹、黃山藥、黃精、華山參、黃芪、葫蘆巴、合歡皮、合歡花、虎尾蘭、海燕、黃芩、黃褐毛忍冬、紅花、槐角、槐花、胡黃連、何首烏、虎杖、化橘紅、槲寄生、紅三葉、紅豆杉、紅皮柳、黑升麻、假葉樹、桔梗、絞股藍(lán)、蒺藜、假連翹、假馬齒莧、雞矢藤、劍麻、金合歡、金蓮花、金櫻子、金蕎麥、筋骨草、積雪草、金龍膽草、韭菜子、菊花、金銀花、金錢草、決明子、金線蓮、雞血藤、苦丁茶、苦玄參、苦瓜、闊葉山麥冬、苦杏仁、苦碟子、苦蕎麥、羅漢果、裸花紫珠、羅布麻、連翹、狼毒、龍膽草、陸英、了哥王、雷公藤、麥冬、明黨參、毛冬青、米碎木、苜蓿、木蝴蝶、滿山紅、密蒙花、木賊、馬鞭草、牡丹皮、墓頭回、牛膝、南沙參、牛蒡子、枇杷葉、蒲葵、娑羅子、蒲黃、蒲公英、驅(qū)蟲斑鳩菊、七葉樹、瞿麥、青葙、茜草、秦皮、青葉膽、秦充、青皮、青陽參、蕎麥、雀梅藤根、蕁麻、人參、人參莖葉、人參果、忍冬藤、山藥、薯莨、三七、三棱、蒜、升麻、商陸、酸棗仁、山茱萸、山楂、山楂葉、柿葉、山香園葉、山牡荊、山茶、山桂花、絲蘭、四季菜、四季青、鎖陽、水蔓菁、沙棘、山銀花、山豆根、桑葉、桑椹、桑枝、沙苑子、桑寄生、石韋、首烏藤、四方蒿、射干、石仙桃、太子參、天冬、土茯苓、土貝母、天花粉、田基黃、天麻、甜瓜蒂、威靈仙、烏骨藤、無患子、瓦松、王不留行、問荊、西洋參、續(xù)斷、仙茅、熊膽草、小金盞花、小薊、香加皮、豨薟草、夏枯草、仙鶴草、仙桃草、玄參、溪黃草、遠(yuǎn)志、野百合、野馬追、夜香樹、玉葉金花、蠅子草、淫羊藿、野菊花、銀杏葉、玉竹、魚腥草、芫花、珠子參、竹節(jié)參、知母、紫花地丁、豬牙皂、皂角刺、朱砂根、紫丁香、照山白、走馬胎、梔子、枳殼、枳實(shí)、珍珠菜、戰(zhàn)骨，紫珠草葉。9、制備權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述藥物組合物的方法，其特征在于該方法為取以苷元為主要有效成分的原料，加入所需輔料，超微粉碎混合，將混合物按常規(guī)制劑工藝制成所需劑型。10、權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于取以苷元為主要有效成分的原料，加入所需輔料，用振動(dòng)磨超微粉碎方式混合2080分鐘，將混合物按常規(guī)制劑工藝制成所需劑型。全文摘要本發(fā)明涉及一種以苷元為有效成分的高效藥物組合物及其制備方法，屬中藥領(lǐng)域。該高效藥物組合物，以苷元為主要有效成分，以生物黏附劑和潤濕劑為主要輔料，通過超粉碎方式混合均勻后，再制成所需制劑。本發(fā)明克服了普通苷元制劑潤濕性差，生物利用度低的缺陷，大大提高了苷元類藥物的體內(nèi)溶出速率和吸收度，減少了藥物用量，提高了藥物療效。文檔編號A61K36/233GK101502540SQ200810057619公開日2009年8月12日申請日期2008年2月4日優(yōu)先權(quán)日2008年2月4日發(fā)明者周小明,李欽青申請人:北京凱瑞創(chuàng)新醫(yī)藥科技有限公司