專利名稱：甲啶鉑的提純的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鉑類抗腫瘤藥物，特別是涉及抗腫瘤藥物甲啶鉑的提純工藝。

背景技術(shù)：
甲啶鉑屬鉑族金屬配合物，是繼順鉑、卡鉑和奧沙利鉑之后的新一代鉑類抗腫瘤藥物。甲啶鉑又名JM473、AMD473、ZDO473等，英文名稱Picoplatin，全稱順式-二氯-氨，(2-甲基吡啶)合鉑(II)[Cis-amminedichloro(2-methylpyridine)- platinate(II)]，分子量為376.16，化學(xué)結(jié)構(gòu)式
甲啶鉑最早由英國Johnson Matthey公司，加拿大AnorMed公司和英國癌癥研究所共同開發(fā)，是一種新型具有空間位阻效應(yīng)的鉑配合物，體內(nèi)外均顯示出較好的抗腫瘤活性，1997年開始進入臨床試驗研究階段，目前以該品種治療肺癌的臨床研究已進入III期，治療結(jié)直腸癌和前列腺癌的臨床研究已進入到II期，以口服給藥途徑也已進入到I期臨床階段，具有很好的上市前景。
目前尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)甲啶鉑提純的文獻報道。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種操作簡單，收率高、產(chǎn)品純度好的甲啶鉑提純方法。
本發(fā)明的甲啶鉑提純方法所選有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，按體積比1∶1同0.1％鹽酸溶液(濃鹽酸與水體積比)相混合，加熱至約55℃后，將大部分甲啶鉑粗品溶解，過濾除去雜質(zhì)后將濾液傾倒至體積2～3倍的低溫鹽酸溶液中，快速攪拌即有甲啶鉑產(chǎn)品析出。
即采用有機溶劑與一定濃度的鹽酸溶液按一定比例配比作為溶劑，加熱至一定溫度后將甲啶鉑樣品溶解，過濾除去雜質(zhì)后將濾液傾倒入低溫鹽酸溶液中，快速攪拌即析出甲啶鉑精品。有機溶劑優(yōu)選水溶性溶劑，如丙酮、乙醚、N，N--二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)等，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。鹽酸溶液濃度(濃鹽酸與水體積比)為0.05％、0.1％或0.3％等比例，優(yōu)選0.1％。有機溶劑同鹽酸溶液比例為1∶1、3∶2或7∶3等(體積比)，優(yōu)選1∶1。
本發(fā)明的操作流程為
上述技術(shù)方案中將混合溶液的溫度控制在50～60℃之間，即可達到甲啶鉑很好的溶解，又可防止N，N-二甲基甲酰胺分子在高溫時同Pt2+發(fā)生配位，生成新的雜質(zhì)，而鹽酸溶液控制在0.1％的濃度，可在一定程度上增加甲啶鉑在溶劑中的溶解性，同時引入Cl-離子，可防止甲啶鉑在高溫溶劑中發(fā)生水解。將N，N-二甲基甲酰胺同鹽酸溶液按體積比1∶1配置，即可使甲啶鉑很好的溶解，亦可防 止粗產(chǎn)品中更難溶的雜質(zhì)溶解帶入濾液中與甲啶鉑一同析出，影響產(chǎn)品純度。
由于甲啶鉑屬難溶物質(zhì)，常溫時水中溶解度僅為0.1mg/ml，因此，本發(fā)明的甲啶鉑提純方法同傳統(tǒng)的重結(jié)晶方法相比，所使用的溶劑量大大減少，操作過程中溶劑不需加熱至沸騰，降低了操作的難度。粗產(chǎn)品溶解過濾除去雜質(zhì)后所得濾液倒入約0℃鹽酸溶液中，可使甲啶鉑在低溫難溶溶劑中迅速反析出來，所得產(chǎn)品顆粒較細，且粒度均勻，非常松散，為該產(chǎn)品最終制成制劑打下良好基礎(chǔ)。
以下實施例在于詳細說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。

具體實施例方式 發(fā)明所采用的試劑及材料為 1.甲啶鉑粗產(chǎn)品，自制。
2.N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，市售，分析純。
3.0.1％鹽酸溶液，自制，濃鹽酸與水體積比。
實施例1 甲啶鉑粗產(chǎn)品3克，溶劑(DMF∶鹽酸溶液1∶1)100ml，加熱至55℃后將甲啶鉑溶解(部分未溶)，過濾除去不溶物得淡黃色清亮濾液，取200ml鹽酸溶液置于冰水中冷卻至0～5℃，將甲啶鉑濾液傾倒入低溫鹽酸溶液中，快速攪拌立即有淡黃色沉淀物析出，繼續(xù)冷卻攪拌約10分鐘，過濾，濾餅水洗兩次，無水乙醇洗兩次，烘干，稱重得產(chǎn)物2.38克，收率72.67％，HPLC純度98.87％。經(jīng)元素分析、紅外、質(zhì)譜等分析結(jié)構(gòu)與目標(biāo)化合物一致。
元素分析測定值為N7.20％，H2.72％，C19.12％，Pt51.60％。理論值為N7.45％，H2.66％，C19.14％，Pt51.86％。組成與理論吻合。
紅外吸收光譜IR光譜(KBr壓片cm-1)N-H(3442)；C-H(2972，1479，1381，717)；C＝N/C＝C(1610，1552，1442)；Pt-N(480)。
質(zhì)譜(MS)采用快原子轟擊法，測試結(jié)果見表1。
表1 實施例2 甲啶鉑粗產(chǎn)品3克，溶劑(DMF∶鹽酸溶液7∶3)100ml，加熱至70℃后將甲啶鉑溶解(部分未溶)，過濾除去不溶物得淡黃色清亮濾液，取200ml鹽酸溶液置于冰水中冷卻至0～5℃，將甲啶鉑濾液傾倒入低溫鹽酸溶液中，快速攪拌立即有淡黃色沉淀物析出，繼續(xù)冷卻攪拌約10分鐘，過濾，濾餅水洗兩次，無水乙醇洗兩次，烘干，稱重得產(chǎn)物2.02克，收率67.33％，HPLC純度98.22％。經(jīng)元素分析、紅外、質(zhì)譜等分析結(jié)構(gòu)與目標(biāo)化合物一致。
元素分析測定值為N7.15％，H2.66％，C19.28％，Pt51.22％。理論值為N7.45％，H2.66％，C19.14％，Pt51.86％。組成與理論吻合。
紅外吸收光譜IR光譜(KBr壓片cm-1)N-H(3440)；C-H(2962，1465，720)；C＝N/C＝C(1605，1545，1448)；Pt-N(480)。
質(zhì)譜(MS)采用快原子轟擊法，測試結(jié)果見表2。
表2 實施例3 甲啶鉑粗產(chǎn)品3克，溶劑(DMF∶鹽酸溶液1∶1)100ml，加熱至60℃后將甲啶鉑溶解(部分未溶)，過濾除去不溶物得淡黃色清亮濾液，取200ml鹽酸溶液置于冰水中冷卻至0～5℃，將甲啶鉑濾液傾倒入低溫鹽酸溶液中，快速攪拌立即有淡黃色沉淀物析出，繼續(xù)冷卻攪拌約10分鐘，過濾，濾餅水洗兩次，無水乙醇洗兩次，烘干，稱重得產(chǎn)物2.33克，收率77.67％，HPLC純度98.89％。經(jīng)元素分析、紅外、質(zhì)譜等分析結(jié)構(gòu)與目標(biāo)化合物一致。
元素分析測定值為N7.32％，H2.66％，C19.08％，Pt51.67％。理論值為N7.45％，H2.66％，C19.14％，Pt51.86％。組成與理論吻合。
紅外吸收光譜IR光譜(KBr壓片cm-1)N-H(3440)；C-H(2965，1465，1369，720)；C＝N/C＝C(1615，1542，1442)；Pt-N(487)。
質(zhì)譜(MS)采用快原子轟擊法，測試結(jié)果見表3。
表3 實施例4 甲啶鉑粗產(chǎn)品5克，溶劑(DMF∶鹽酸溶液1∶1)100ml，加熱至約55℃將后甲啶鉑溶解(部分未溶)，過濾除去不溶物得淡黃色清亮濾液，取200ml鹽酸溶液置于冰水中冷卻至0～5℃，將甲啶鉑濾液傾倒入低溫鹽酸溶液中，快速攪拌立即有淡黃色沉淀物析出，繼續(xù)冷卻攪拌約10分鐘，過濾，濾餅水洗兩次，無水乙醇洗兩次，烘干，稱重得產(chǎn)物3.83克，收率76.60％，HPLC純度98.78％，鉑含量51.48％。
實施例5 甲啶鉑粗產(chǎn)品5克，溶劑(DMF∶鹽酸溶液1∶1)100ml，加熱至約60℃后將甲啶鉑溶解(部分未溶)，過濾除去不溶物得淡黃色清亮濾液，取200ml鹽酸溶液置于冰水中冷卻至0～5℃，將甲啶鉑濾液傾倒入低溫鹽酸溶液中，快速攪拌立即有淡黃色沉淀物析出，繼續(xù)冷卻攪拌約10分鐘，過濾，濾餅水洗兩次，無水乙醇洗兩次，烘干，稱重得產(chǎn)物3.91克，收率78.20％，HPLC純度98.90％，鉑含量51.61％。
權(quán)利要求
1.抗腫瘤藥物甲啶鉑的提純方法，其特征是采用有機溶劑與鹽酸溶液按比例配制作為溶劑，加熱后將甲啶鉑樣品溶解，過濾除去雜質(zhì)后將濾液傾倒入低溫鹽酸溶液中，快速攪拌即析出甲啶鉑精品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗腫瘤藥物甲啶鉑的提純方法，其特征是所述的有機溶劑為水溶性溶劑，丙酮、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗腫瘤藥物甲啶鉑的提純方法，其特征是所述的有機溶劑為水溶性溶劑N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗腫瘤藥物甲啶鉑的提純方法，其特征是所述鹽酸溶液濃度(濃鹽酸與水體積比)為0.05％、0.1％或0.3％的比例。
5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗腫瘤藥物甲啶鉑的提純方法，其特征是所述鹽酸溶液濃度(濃鹽酸與水體積比)為0.1％。
6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗腫瘤藥物甲啶鉑的提純方法，其特征是所述的有機溶劑同鹽酸溶液的體積比為1∶1、3∶2或7∶3等。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗腫瘤藥物甲啶鉑的提純方法，其特征是所述的有機溶劑同鹽酸溶液的體積比為1∶1。
全文摘要
本發(fā)明公開了抗腫瘤藥物甲啶鉑C6H10N2Pt的提純，工藝流程以N，N-二甲基甲酰胺(DMF)與鹽酸溶液的混合液作為溶劑，升至一定溫度后將甲啶鉑溶解，過濾除去不溶雜質(zhì)后將濾液傾倒入低溫鹽酸溶液內(nèi)進行反析，并不斷攪拌得甲啶鉑精品。本發(fā)明的甲啶鉑提純方法操作簡單、產(chǎn)品純度好、收率高，可達70％以上。
文檔編號A61K31/555GK101302235SQ20081005860
公開日2008年11月12日 申請日期2008年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月30日
發(fā)明者普紹平, 叢艷偉, 鍵 何, 李永年, 李學(xué)杰 申請人:昆明貴研藥業(yè)有限公司