專利名稱：高純度燈盞花乙素鹽原料藥及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的制藥工業(yè)中的原料藥，以及制備工藝。
技術(shù)背景-
燈盞花素系從燈盞花Erigeron breviscapus (Vant) H-M全草中分離出的黃 酮類有效成分，主要成分為燈盞花乙素(又名燈盞乙素，野黃苳苷，以下簡稱 乙素)，化學(xué)命名為4' ,5，6-三羥基黃酮-7-0-葡萄糖酸苷。其市售燈盞花乙素原 料藥乙素含量在85-90%左右。其各種制劑在臨床上己廣泛用于治療心腦血管疾 病，療效顯著，但其注射液穩(wěn)定性差，貯存時間短，臨床上個別患者用后時有 冷熱反應(yīng)、皮膚瘙癢、皮疹等現(xiàn)象發(fā)生，這些現(xiàn)象的出現(xiàn)主要由于原料藥在生 產(chǎn)過程中未除盡其中一些雜質(zhì)所致，這一問題自從燈盞花產(chǎn)品問世30多年來一 直未能解決。
申請人已對高純度燈盞花乙素精制工藝進行了研究并獲得專利權(quán)，專利號為 ZL 200410079583.8。但該專利所涉及的是燈盞花乙素原料藥，這種原料藥可以 用于制備各種燈盞花制劑。當(dāng)要制作燈盞花注射制劑時，要用堿進行溶解，才 能制備。
直接用于制備注射制劑的燈盞花乙素鹽原料藥還未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種直接用于制備注射制劑的 高純度燈盞花乙素鹽原料藥。
本發(fā)明的另一目的在于提供這種的高純度燈盞花乙素鹽原料藥的制備方法。 本發(fā)明所述的高純度燈盞花乙素鹽原料藥的制備方法由以下步驟組成-
一、 以市售燈盞花素為原料，加入5-10重量倍的水，加熱至60-80。C，使之 溶解，加入重量百分比為10-20%的堿溶液，至pH為5-8，所述的堿溶液為碳 酸鈉、碳酸氫鈉、精氨酸或賴氨酸溶液；
二、 將步驟(一)所得溶液，采用離心棄沉淀，所得溶液再通過大孔樹脂 柱，用水洗脫，棄掉最先洗脫液深棕色部分，再收集黃色洗脫液部分；三、 將收集的洗脫液置真空濃縮器中，在60-80。C溫度條件下減壓濃縮，濃 縮至燈盞花乙素鹽的溶液濃度為100-200mg/ml;
四、 將步驟(三)所得濃縮液加入有機溶劑攪拌，沉淀，靜置，濾過，所 述的有機溶劑為丙酮、乙醇或甲醇，加入量為濃縮液有機溶劑的體積比1 :3-10;
五、 用與步驟(四)相同的有機溶劑洗滌3-6次，抽干，60-80。C干燥，即 得到高純度燈盞花乙素鹽原料藥。
通過以上步驟即可得到本發(fā)明所述的高純度燈盞花乙素鹽原料藥，其中燈 盞花乙素鹽的含量重量百分比大于98%。 98%只是一個最低限額，實際上，往往 要高于99%，甚至更高。完全能夠滿足制備注射制劑的需要。
本發(fā)明的重要意義在于在制藥工業(yè)中提供了一種新的原料藥，而且是專門 用于直接制備注射制劑的燈盞花乙素鹽原料藥。本原料藥的出現(xiàn)，省去了原來 為了得到高純度燈盞花乙素而必需的酸化、濾過、洗盡酸，然后在配注射劑時， 又重新加堿調(diào)pH，溶解等步驟。不僅節(jié)省了成本，更有利于環(huán)保。本原料藥也 可用于制備口服制劑，如口服液。
在本發(fā)明所述方法中，燈盞花素在60-8(TC的溫度條件下用堿溶解，特別有 利于燈盞花乙素溶解的速度和完全度；采用離心處理，不但可以除去許多雜質(zhì)， 而且還能夠很大程度地提高精制過濾的效果。再上大孔樹脂柱，使一些難以分 離的相似的化合物得以有效脫離。以保證所制得原料藥的高純度。
具體實施例方式
實施例只用于對本發(fā)明做進一步的描述，而不限制本發(fā)明。 實施例1:
稱市售燈盞花素原料藥500g，加5倍重量的水，加熱至7(TC，用20%碳酸 氫鈉溶液調(diào)pH至7.5使完全溶解。溶液經(jīng)16000 r.p.m離心沉淀，所得離心液上 AB-8大孔樹脂柱，用水洗脫，流速為200-300ml/分，先洗脫出的深棕色部分棄 掉，繼續(xù)收集至淺黃色(可取2ml洗脫液加鹽酸酸化無混濁)，收集的洗脫液在 70°C，壓力為0.05MPa，減壓濃縮至4500ml，加入5倍體積量的丙酮，攪拌， 沉淀，靜置10小時，抽濾，用丙酮洗滌6次，在65'C烘干，即得純度高達99.75% 的燈盞花乙素鈉原料藥。
所得燈盞花乙素鈉原料藥經(jīng)高效液相色譜儀分析測定，數(shù)據(jù)如下使用儀器類型液相色譜 梯度方式恒流
儀器型號LC-10A 波長(nm): 335
型號Phenomenx 型號Prodigy(250* 4.6mm)
積分方法面積歸一法
分析結(jié)果表
峰號 保留時間 峰寬 峰面積__含量
1 7.956 0.2934 8.25226 3.4216 0.25
2 12.232 0.5795 3292.79224 91.56916 99.75
稱取燈盞花素鈉100g，加入注射用水5000ml，加入100g醋酸鈉作穩(wěn)定齊lJ，加入注射用甘露醇140g，溶解，加注射用水至10000ml,微孔濾膜濾過，濾液按10mg/ml分裝，凍干，即得注射用燈盞花乙素鈉鹽凍干劑，經(jīng)l年時間貯藏，考察質(zhì)量，檢驗合格。
檢測器紫外柱溫('C):32 柱5u 0DS3 100R
權(quán)利要求
1、一種高純度燈盞花乙素鹽原料藥，其特征在于其中燈盞花乙素鹽的含量重量百分比大于98％。
2、 如權(quán)利要求1所述的高純度燈盞花乙素鹽原料藥的制備方法，其特征在于由以下步驟組成一、 以市售燈盞花素為原料，加入5-10重量倍的水，加熱至60-8(TC，使之 溶解，加入重量百分比為10-20%的堿溶液，至pH為5-8，所述的堿溶液為碳 酸鈉、碳酸氫鈉、精氨酸或賴氨酸溶液；二、 將步驟(一)所得溶液，采用離心棄沉淀，所得溶液再通過大孔樹脂 柱，用水洗脫，棄掉最先洗脫液深棕色部分，再收集黃色洗脫液部分；三、 將收集的洗脫液置真空濃縮器中，在60-8(TC溫度條件下減壓濃縮，濃 縮至燈盞花乙素鹽的溶液濃度為100-200mg/ml;四、 將步驟(三)所得濃縮液加入有機溶劑攪拌，沉淀，靜置，濾過，所 述的有機溶劑為丙酮、乙醇或甲醇，加入量為濃縮液有機溶劑的體積比1:3-10;五、 用與步驟(四)相同的有機溶劑洗滌3-6次，抽干，60-8(TC干燥，即 得到高純度燈盞花乙素鹽原料藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的制藥工業(yè)中的原料藥，以及制備工藝。本發(fā)明所述的原料藥，其中燈盞花乙素鹽的含量重量百分比大于98％。本制備方法由以下步驟組成一、以市售燈盞花素為原料，加入5-10重量倍的水，加熱至60-80℃，加入重量百分比為10-20％的堿溶液，至pH為5-8；二、將步驟(一)所得溶液，采用離心棄沉淀，所得溶液再通過大孔樹脂柱，用水洗脫，棄掉最先洗脫液深棕色部分，再收集黃色洗脫液部分；三、將收集的洗脫液置真空濃縮器中，濃縮至燈盞花乙素鹽的溶液濃度為100-200mg/ml；四、將步驟(三)所得濃縮液加入有機溶劑攪拌，沉淀，靜置，濾過；五、用與步驟(四)相同的有機溶劑洗滌3-6次，抽干，60-80℃干燥，即得。
文檔編號A61P9/00GK101683332SQ20081005896
公開日2010年3月31日 申請日期2008年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月26日
發(fā)明者張人偉, 樊獻喬, 樊獻俄, 趙爾躍 申請人:樊獻俄