專利名稱：：紫杉醇及其衍生物在制藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及紫杉醇及其衍生物的用途，特別涉及紫杉醇及其衍生物紫杉垸類化合物在制藥領(lǐng)域中的用途。
背景技術(shù)：
：紫杉醇(Paclitaxel，商品名為Taxol(泰素))。其結(jié)構(gòu)式為是1971年美國化學(xué)家從短葉紫杉(TaxusBrevifolia)的樹皮中首次獲得的。1992年末，美國FDA首次批準(zhǔn)它用于其它化療藥難治的轉(zhuǎn)移性卵巢癌，后又批準(zhǔn)其用于鉑類藥物化療無效的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌。目前已在美國、英國、加拿大、瑞典、奧地利等40多個(gè)國家上市。我國現(xiàn)有進(jìn)口和國產(chǎn)制劑(注射劑)用于臨床。紫杉醇的作用機(jī)制是導(dǎo)致微管聚合成團(tuán)塊和束狀并使其穩(wěn)定，抑制微管網(wǎng)的正常組合。流勢(shì)細(xì)胞儀檢測(cè)結(jié)果證實(shí)其能產(chǎn)生明顯的G2/M期阻滯，阻止有絲分裂，從而達(dá)到抗癌作用。上海第二醫(yī)科大學(xué)仁濟(jì)醫(yī)院施安國等人按照美國國立癌癥研究所(NCI)八十年代中期制定的對(duì)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物毒性試驗(yàn)方案，研究了大鼠腹腔注射紫杉醇連續(xù)5天的毒性反應(yīng)，分別在第8天和第33天各處死一半動(dòng)物，作血液、生化與病理等檢査。結(jié)果表明紫杉醇的毒性是依賴于劑量的，1.16mg/kg劑量組并不產(chǎn)生毒性反應(yīng)，但5.8mg/kg劑量組出現(xiàn)了嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，表現(xiàn)在體重降低、消化系癥狀、血液生化指標(biāo)發(fā)生變化。11.6mg/kg劑量組大部分在第1周死亡，存活大鼠經(jīng)3周恢復(fù)期各項(xiàng)指標(biāo)包括體重、肝功能、血液生化等均已恢復(fù)正常。紫杉醇在動(dòng)物與人類主要由肝臟代謝，ALT、AST值的升高與白蛋白、總蛋白的下降為肝細(xì)胞損傷的表現(xiàn)，可作為肝細(xì)胞受紫杉醇損害的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。該研究中未發(fā)現(xiàn)血液學(xué)上的變化，但骨髓涂片中已表現(xiàn)出明顯的抑制作用，可能給藥時(shí)間不夠長尚不足以在外周血液中表現(xiàn)出來，盡管這是一個(gè)主要限制紫杉醇臨床使用的因素之一，據(jù)報(bào)道臨床上使用紫杉醇治療后平均7個(gè)月(3.518.5個(gè)月)各種毒性才能完全表現(xiàn)出來?？梢?，低劑量的紫杉醇在臨床上是安全的。紫杉醇衍生物為具有以下通式的化合物R1。*/OH或H，及其光學(xué)異構(gòu)體。紫杉醇衍生物如多烯紫杉醇(docetaxel)，目前用于治療癌癥，用途用法與紫杉醇相同，只是水溶性和抗癌作用比紫杉醇大。其他衍生物是合成紫杉醇和多烯紫杉醇的原料，來源于紅豆杉等植物。痛風(fēng)(Gout)是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂所引起的一種疾病，表現(xiàn)為高尿酸血癥(Hyperuricemia),尿酸鹽在關(guān)節(jié)、腎及結(jié)締組織中析出結(jié)晶。痛風(fēng)的發(fā)病率在國外為3%5%，我國30歲以上的男性中20%以上有尿酸過高的情況；而尿酸過高的患者中5%12%會(huì)發(fā)展為痛風(fēng)。隨著人們生活水平的提高，這一比例還在不斷升高。痛風(fēng)發(fā)病年齡一般在30歲70歲之間，以男性多(占95%)，男女比例為20:1，是一種"重男輕女"的其中&是H或含l-4個(gè)碳的?；?，112是疾病，而且多見于腦力勞動(dòng)者、偏愛吃肉食、貪酒者以及肥胖者。痛風(fēng)已由歷史上的"富貴病"發(fā)展成為一種現(xiàn)代人常見的"文明病"。痛風(fēng)發(fā)作時(shí)出現(xiàn)關(guān)節(jié)的劇痛和紅腫，伴隨血尿酸水平升高，給病患帶來極大的痛苦。痛風(fēng)發(fā)病的突出臨床表現(xiàn)是劇烈疼痛，關(guān)節(jié)紅腫發(fā)炎；生理上表現(xiàn)為血尿酸濃度異常增高。導(dǎo)致血尿酸增高的主要原因是代謝失常，即嘌呤氧化酶活性增加或腎排除尿酸能力下降。相應(yīng)地治療痛風(fēng)的方法是止痛、消炎和降低血尿酸濃度。現(xiàn)有治療痛風(fēng)的藥物都是50年以前發(fā)明的，常用藥物有1治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物秋水仙堿目前仍為治療痛風(fēng)尤其是重癥急性發(fā)作的有效藥物，腹瀉、嘔吐、腹痛性痙攣是常見的不良反應(yīng)，并且是毒性的第一指征，治療有效劑量與其引起胃腸道癥狀的劑量相近。非甾體抗炎藥(NSAIDs)可以短期內(nèi)緩解疼痛，傳統(tǒng)NSAIDs的大部分不良反應(yīng)尤其是胃腸道毒性是由于其抑制環(huán)氧化酶-l(COX-l)引起的。糖皮質(zhì)激素嚴(yán)重急性痛風(fēng)發(fā)作伴有較重全身癥狀而秋水仙堿或NSAIDs治療無效者，可采用或合用糖皮質(zhì)激素。2防治高尿酸血癥的藥物促尿酸排泄藥有丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆等。苯溴馬隆是苯并呋喃衍生物，為近曲小管強(qiáng)效而可逆性的尿酸一陰離子交換劑，能阻斷腎小管對(duì)尿酸的再吸收，從而有效降低血尿酸濃度。尿酸生成抑制藥別嘌呤醇及其代謝產(chǎn)物，可抑制黃嘌呤氧化酶，使次黃嘌呤及黃嘌呤不能轉(zhuǎn)化為尿酸，即尿酸合成減少，進(jìn)而降低血中尿酸濃度，減少尿酸鹽在骨、關(guān)節(jié)及腎臟的沉著。雌激素具有促進(jìn)腎臟排出尿酸的作用，故女性只有在停經(jīng)后血尿酸水平才升高。目前用于治療痛風(fēng)藥物所存在的缺陷是毒副作用大，每種藥物對(duì)痛風(fēng)各個(gè)致病環(huán)節(jié)的作用單一。因此，開發(fā)毒副作用小并對(duì)痛風(fēng)的各個(gè)致病環(huán)節(jié)具有綜合治療的藥物具有廣闊的應(yīng)用前景
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供紫杉醇及其衍生物的新用途，即在制藥領(lǐng)域中的新應(yīng)用。實(shí)際上，本發(fā)明涉及紫杉醇及其衍生物作為制備預(yù)防或治療痛風(fēng)病的藥中的應(yīng)用。涉及紫杉醇及其衍生物作為制備鎮(zhèn)痛藥中的應(yīng)用。涉及紫杉醇及其衍生物作為制備預(yù)防或治療炎癥的藥中的應(yīng)用。涉及紫杉醇及其衍生物作為制備降低尿酸的藥中的應(yīng)用。具體地涉及紫杉醇及其衍生物作為制備預(yù)防或治療骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥中的應(yīng)用；作為制備預(yù)防或治療肝炎、結(jié)膜炎、心肌炎的藥中的應(yīng)用；作為制備預(yù)防或治療高尿酸血癥以及由腫瘤、糖尿病所致繼發(fā)性炎癥的藥中的應(yīng)用；作為制備預(yù)防或治療感冒或創(chuàng)傷所致疼痛的藥中的應(yīng)用。上述紫杉醇及其衍生物在治療痛風(fēng)病的藥中的應(yīng)用，具體來說可以制備成含有紫杉醇或其衍生物的藥物組合物，劑型可以為注射劑和滴丸劑，還可以制備成注射用粉劑，注射用凍干粉，片劑，雙層片，速崩片，緩控釋片，膠囊劑，口服液，合劑，軟膠囊，沖劑，顆粒劑，噴霧劑，噴鼻劑，滴眼劑，膏劑，膠布劑，巴布劑等，以上劑型均可按常規(guī)方法制得。針對(duì)上述癥狀的紫杉醇及其衍生物制備的藥劑，根據(jù)不同的劑型選擇口服、注射或者外用，具體用量為1100mg/天；優(yōu)選方案530mg/天；最優(yōu)選方案注射10mg/天，口服20mg/天，每天1次。以上均以紫杉醇或其衍生物的有效量計(jì)。注射液用生理鹽稀釋后靜滴。為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面將用紫杉醇的藥理試驗(yàn)及結(jié)果來說明其在制藥領(lǐng)域中的新用途。將紫杉醇(海南輕騎海藥股份有限公司，含量99.5%,批號(hào)20070818)3g加入250ml聚氧乙烯蓖麻油EL(廣州偉伯化工有限公司，藥用規(guī)格，批號(hào)20070215)中，充分?jǐn)嚢?min，再加入無水乙醇250ml，繼續(xù)攪拌30min，無菌過濾，分裝得到紫杉醇注射劑，備用。1、紫杉醇防治大鼠急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的實(shí)驗(yàn)觀察。A、材料與方法a、供試品紫杉醇注射液，含量為每支30mg，5ml/支，實(shí)驗(yàn)前用生理鹽水配制成0.2mg/ml的溶液。陽性對(duì)照藥吲哚美辛片，含量為25mg/片，為重慶科瑞制藥有限責(zé)任公司產(chǎn)品，批號(hào)070702，實(shí)驗(yàn)前將其研磨成粉末，用蒸餾水配制成2mg/ml的混懸液。給藥劑量按人臨床用藥劑量換算，以60kg人為標(biāo)準(zhǔn)，按照體表面積-劑量換算法計(jì)算大鼠給藥等效劑量。紫杉醇的大鼠用量為lmg/kg，給藥容積為0.5ml/100g;吲哚美辛大鼠用量為10mg/kg，給藥容積為0.5ml/100g。b、試劑尿酸鈉，含量為5g/瓶，購自SIGMA公司，批號(hào)07304，實(shí)驗(yàn)前用無菌生理鹽水配制成20mg/ml的混懸液。c、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SD大鼠24只，SPF級(jí)，雄性，體重250300克，由重慶市中藥研究院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。動(dòng)物合格證號(hào)SCXK(渝)20070006。d、統(tǒng)計(jì)分析各組數(shù)據(jù)均以；is表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。數(shù)據(jù)處理在excel及spss10.0軟件中進(jìn)行。B、實(shí)驗(yàn)方法將24只大鼠隨機(jī)分為模型組、陽性藥物對(duì)照組(即B引哚美辛組)和受試藥物組(即紫杉醇組)，每組8只。大鼠痛風(fēng)性關(guān)節(jié)模型的制備大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)后，先預(yù)防給藥2天，第3天給藥前(上午)造模3組均予尿酸鈉懸液0.08ml右側(cè)踝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射(將大鼠麻醉，以無菌操作方法，在大鼠右側(cè)踝關(guān)節(jié)背側(cè)，從45度方向插入至脛骨肌腱內(nèi)側(cè)，將尿酸鈉注入到關(guān)節(jié)腔)，每只動(dòng)物僅注射l次。供試品(紫杉醇1mg/kg)，于每天下午14點(diǎn)到16點(diǎn)尾靜脈注射給藥1次；n引哚美辛片10mg/kg于每天下午13點(diǎn)半灌胃給予1次，連續(xù)5天(即造模前給藥2次，造模后再給藥3次)，模型組尾靜脈注射給予相同容積的生理鹽水。觀察大鼠右后足踝關(guān)節(jié)外觀(有無腫脹及腫脹時(shí)間、程度)，肢體活動(dòng)情況等。造模前及造模后第一天、第二天、第三天、第四天分別用軟尺測(cè)量各組大鼠右后足踝關(guān)節(jié)周徑(均于注射給藥后約30min，口服給藥后約lh測(cè)定)，并按如下公式計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)腫脹率。腫脹率(％)=(造模后踝關(guān)節(jié)周徑一造模前踝關(guān)節(jié)周徑)/造模前踝關(guān)節(jié)周徑xlOOn/。C、實(shí)驗(yàn)結(jié)果a、一般體征各組大鼠在造模后23小時(shí)內(nèi)，右后足踝關(guān)節(jié)均出現(xiàn)不同程度的紅腫，局部皮溫增高，大鼠行走遲緩，患側(cè)足爪巻曲，患肢不愿著力負(fù)重，個(gè)別甚至出現(xiàn)跛行，其中紫杉醇組、吲哚美辛組大鼠局部癥狀較模型組明顯減輕。造模后第二天，吲哚美辛組和紫杉醇組大鼠右側(cè)踝關(guān)節(jié)紅腫發(fā)熱癥狀較模型組明顯減輕。造模后第三天及第四天，B引哚美辛組、紫杉醇組大鼠局部紅腫程度較模型組明顯減輕。b、右后足踝關(guān)節(jié)周徑測(cè)量結(jié)果造模前各組大鼠右后足踝關(guān)節(jié)周徑無顯著性差異(p〉0.05)。造模后第一天，紫杉醇組和n引哚美辛組大鼠右后足踝關(guān)節(jié)周徑較模型組減小(p<0.05)。造模后第二天、第三天及第四天，紫杉醇組和吲哚美辛組大鼠右后足踝關(guān)節(jié)周徑較模型組明顯減小(pO.Ol)。結(jié)果見表l。表l大鼠右后足踝關(guān)節(jié)周徑(S±s，n=8)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注#:p〈0.05vs模型組"pO.01vs模型組c、右后足踝關(guān)節(jié)腫脹率統(tǒng)計(jì)結(jié)果結(jié)果見表2。表2大鼠右后足踝關(guān)節(jié)腫脹率(；±s，n=8)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注#:p<0.05vs模型組;##:p〈0.01vs模型組D、結(jié)論本實(shí)驗(yàn)成功復(fù)制了局部注射尿酸鹽誘發(fā)的大鼠急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型，并以吲哚美辛為陽性對(duì)照藥，觀察了紫杉醇對(duì)該模型的防治作用。結(jié)果提示，lmg/kg紫杉醇對(duì)模型大鼠的關(guān)節(jié)腫脹有明顯的抑制作用，與模型組相比，差異顯著。2、紫杉醇對(duì)角叉菜膠所致大鼠足爪腫脹的抗炎作用A、材料與方法a、供試品紫杉醇注射劑，含量為每支30mg，5ml。實(shí)驗(yàn)前用生理鹽水配制成0.2mg/ml的溶液；陽性對(duì)照藥吲哚美辛片，含量為25mg/片，為重慶科瑞制藥有限責(zé)任公司產(chǎn)品，批號(hào)070702，實(shí)驗(yàn)前將其研磨成粉末，用蒸餾水配制成1mg/ml的混懸液。各藥物給藥劑量按人臨床用藥劑量換算，以60kg人為標(biāo)準(zhǔn)，按照體表面積劑量換算法計(jì)算大鼠給藥等效劑量。紫杉醇的大鼠用量為lmg/kg，給藥容積為0.5ml/100g;吲哚美辛大鼠用量為5mg/kg,給藥容積為0.5ml/100g。b、試劑角叉菜膠，由遼寧省藥物研究所提供，臨用前l(fā)天用研缽研細(xì)后，以無菌生理鹽水配制成1%濃度，放置冰箱過夜。c、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SD大鼠24只，SPF級(jí)，雌雄兼用，體重160200克，由重慶市中藥研究院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。動(dòng)物合格證號(hào)SCXK(渝)20070006。d、統(tǒng)計(jì)分析各組數(shù)據(jù)均以^is表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。數(shù)據(jù)處理在excel及spss10.0軟件中進(jìn)行。B、實(shí)驗(yàn)方法將24只大鼠隨機(jī)分為模型組、陽性藥物對(duì)照組(即吲哚美辛組)和受試藥物組(即紫杉醇組)，每組8只。大鼠足腫脹模型的制備大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)后，先預(yù)防給藥4天，第5天給藥后10分鐘注射劑進(jìn)行注射；其余口服藥物，30分鐘口服藥物后予以造模3組大鼠均予1%角叉菜膠液右后足跖皮下注射0.1ml以致炎。供試品(紫杉醇1mg/kg)，于每天下午14點(diǎn)到16點(diǎn)尾靜脈注射給藥1次；吲哚美辛片5mg/kg于每天下午13點(diǎn)半灌胃給予1次，連續(xù)4天，第5天造模前給予1次，造模后5h再給予1次，模型組尾靜脈注射給予相同容積的生理鹽水。觀察大鼠右后足外觀(有無腫脹及腫脹時(shí)間、程度)，肢體活動(dòng)情況等。造模前及造模后0.5h、lh、2h、4h、6h、24h分別用軟尺測(cè)量各組大鼠右后足相同部位周徑，并按如下公式計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)腫脹率。腫脹率(％)=(造模后周徑一造模前周徑)/造模前周徑><100%C、實(shí)驗(yàn)結(jié)果a、一般體征各組大鼠在造模后lh內(nèi)，右后足均出現(xiàn)不同程度的腫脹，局部皮溫增高，稍發(fā)紅，大鼠行走遲緩，患側(cè)足爪巻曲，患肢不愿著力負(fù)重，個(gè)別甚至出現(xiàn)跛行，腫脹程度隨時(shí)間延長逐漸加重，4h左右達(dá)到高峰，6h左右稍有減輕。其中U引哚美辛組、紫杉醇組大鼠局部癥狀較同期模型組明顯減輕。b、右后足腫脹率統(tǒng)計(jì)結(jié)果造模后0.5h(注射給藥后0.5h，口服給藥后lh),紫杉醇組大鼠右后足腫脹率較模型組減小(p<0.05)。造模后2h，紫杉醇組和吲哚美辛組大鼠右后足腫脹率較模型組明顯減小(p<0.01)。造模后4h，紫杉醇組和吲哚美辛組大鼠右后足腫脹率較模型組明顯減小(pO.Ol)。造模后6h(注射給藥后0.5h，口服給藥后1h)，紫杉醇組和吲哚美辛組大鼠右后足腫脹率較模型組明顯減小(pO.Ol)。造模后24h,紫杉醇組和吲哚美辛組大鼠右后足腫脹率較模型組明顯減小(p<0.01)。結(jié)果見表3。D、結(jié)論本實(shí)驗(yàn)成功復(fù)制了角叉菜膠誘發(fā)的大鼠急性足腫脹模型，并以吲哚美辛為陽性對(duì)照藥，初歩觀察了紫杉醇對(duì)該模型的防治作用。結(jié)果提示，lmg/kg紫杉醇對(duì)模型大鼠的足腫脹有明顯的抑制作用，與模型組相比，差異顯著。表3大鼠右后足腫脹率(^±s，n=8)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注#:pO.05vS模型組;##:p<0.01VS模型組3、紫杉醇對(duì)尿酸的影響A、材料和方法a、SD大鼠50只，SPF級(jí)，雄性，體重250300克，由重慶市中藥研究院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。動(dòng)物合格證號(hào)SCXK(渝)20070006。b、實(shí)驗(yàn)藥物腺嘌呤購自上海伯奧生物科技有限公司；別嘌呤醇購自浙江海正藥業(yè)有限公司；紫杉醇由重慶市中藥研究院制備。c、實(shí)驗(yàn)方法將50只大鼠隨機(jī)分為模型組、鹽水組、別嘌呤醇組、紫杉醇組、對(duì)照組，每組10只。所有動(dòng)物自由飲水，適應(yīng)環(huán)境l周后開始實(shí)驗(yàn)。對(duì)照組予常規(guī)飼料；其余各組均予含腺嘌呤2§^8.(1)的飼料飼喂；除模型組不予藥物外，其余各組均分別予相對(duì)應(yīng)之藥物，其中別嘌呤醇組予別嘌呤醇62.5mg/(kg'd)(溶于4mL生理鹽水)灌胃；紫杉醇組給予紫杉醇lmg/(kg'd)腹腔注射；鹽水組予等體積的生理鹽水灌胃。各實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物分別于實(shí)驗(yàn)前、實(shí)驗(yàn)第3天、實(shí)驗(yàn)第7天取血。d、監(jiān)測(cè)指標(biāo)血清尿酸測(cè)定BECKMAN生化分析儀測(cè)定。e、統(tǒng)計(jì)方法組間比較為多因素方差分析。B、結(jié)果實(shí)驗(yàn)前、實(shí)驗(yàn)后3d、實(shí)驗(yàn)后7d血尿酸指標(biāo)測(cè)定。見表4。表4實(shí)驗(yàn)前后血尿酸指標(biāo)(^±s)pmol/L<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注與治療前比較tpO.01;與模型組比較AP0.01;與鹽水組比較#PO.01。表4顯示實(shí)驗(yàn)前各組之間血尿酸測(cè)定結(jié)果無明顯差異(PX).05)，具有可比性。實(shí)驗(yàn)后第3d血尿酸變化情況模型組第3d丌始血尿酸水平升高，與對(duì)照組相比有非常顯著性差異(PO.01)，提示造模成功。各對(duì)應(yīng)藥物治療組與模型組相比有非常顯著性差異(PO.Ol)。各對(duì)應(yīng)藥物治療組與鹽水組相比有非常顯著性差異(PO.Ol)。實(shí)驗(yàn)后第7d血尿酸變化情況與第3d類似。表明紫杉醇具有顯著降低血尿酸作用。4、紫杉醇對(duì)冰醋酸致痛小鼠的影響A、材料與方法a、材料動(dòng)物昆明種小鼠30只，雌雄各半，體重1822g，由重慶市中藥研究院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。藥物紫杉醇注射液，含量為每支30mg，5ml/支，實(shí)驗(yàn)前用生理鹽水配制成0.2mg/ml的溶液。陽性對(duì)照藥吲哚美辛片，含量為25mg/片，為重慶科瑞制藥有限責(zé)任公司產(chǎn)品，批號(hào)070702，實(shí)驗(yàn)前將其研磨成粉末，用蒸餾水配制成2mg/ml的混懸液。冰醋酸由上海試劑四廠生產(chǎn)，批號(hào)070630。紫杉醇的用量為lmg/kg，給藥容積為0.5ml/100g;吲哚美辛用量為10mg/kg，給藥容積為0.5ml/100g。b、方法小鼠疼痛模型、動(dòng)物分組及用藥取小鼠30只，隨機(jī)分為3組，設(shè)模型組、陽性對(duì)照組(剛哚美辛10mg/kg)和紫杉醇組(lmg/kg)，供試品(紫杉醇1mg/kg)于每天下午14點(diǎn)到16點(diǎn)腹腔注射給藥1次；吲哚美辛片10mg/kg于每天下午13點(diǎn)半灌胃給予l次，連續(xù)2天，模型組腹腔注射相同容積的生理鹽水。于末次給藥后30min各鼠均腹腔注射0.6%冰醋酸0.1ml/kg致小鼠疼痛模型，觀察各組小鼠扭體反應(yīng)發(fā)生的潛伏期及30min內(nèi)扭體次數(shù)。c、統(tǒng)計(jì)方法計(jì)量資料用；士s表示，組間比較用t檢驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)釆用SPSSIO.O統(tǒng)計(jì)軟件處理。B、結(jié)果紫杉醇對(duì)冰醋酸致化學(xué)性刺激的鎮(zhèn)痛作用(扭體法)結(jié)果見表5。由表5可知，紫杉醇能明顯延長冰醋酸致痛小鼠扭體反應(yīng)的潛伏期，減少30min內(nèi)扭體的次數(shù)，與模型組比較，具有顯著性差異(PO.Ol，PO.Ol)。表5紫杉醇對(duì)冰醋酸致痛小鼠的影響(x±s，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注與模型組比較,PO.01本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，紫杉醇能延長冰醋酸致痛小鼠扭體反應(yīng)的潛伏期，減少小鼠扭體的次數(shù)，具有顯著鎮(zhèn)痛作用。同樣地，紫杉醇的衍生物由于結(jié)構(gòu)類似，具有相同的官能團(tuán)，適應(yīng)癥相同，因而可以達(dá)到同樣的藥理效果。從以上結(jié)果，可以得出本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于(1)本發(fā)明對(duì)已知化合物紫杉醇及其衍生物發(fā)掘了新的醫(yī)藥用途，開拓了一個(gè)新的應(yīng)用領(lǐng)域。(2)本發(fā)明的紫杉醇及其衍生物低劑量使用時(shí)安全無毒副作用，藥理作用強(qiáng)，預(yù)示著很好的藥用前景。(3)本發(fā)明的紫杉醇及其衍生物對(duì)痛風(fēng)致病的各個(gè)環(huán)節(jié)如炎癥、疼痛、尿酸過高等均有療效，是能夠?qū)ν达L(fēng)進(jìn)行綜合治療的藥物。(4)本發(fā)明產(chǎn)品原料來源豐富，制備工藝簡單，可以做成口服劑型、注射劑型等，使用方便。(5)本發(fā)明的產(chǎn)品具有顯著的鎮(zhèn)痛、抗尿酸所致炎癥和降低血液中尿酸的濃度，對(duì)痛風(fēng)具有顯著治療作用。具體實(shí)施例方式下面將通過具體的試驗(yàn)來說明本發(fā)明，但本發(fā)明的內(nèi)容完全不局限于此。實(shí)施例1紫杉醇注射劑紫杉醇3g聚氧乙烯蓖麻油EL250ml無水乙醇250ml制備方法將紫杉醇加入聚氧乙烯蓖麻油EL中，充分?jǐn)嚢?分鐘，再加入無水乙醇，繼續(xù)攪拌30分鐘，無菌過濾，分裝。實(shí)施例2紫杉醇滴丸基質(zhì)PEG4000和丙二醇按重量比8:l配制。冷凝劑為甲基硅油201-100(廣東訕頭西隴化工廠生產(chǎn)，批號(hào)06040701)。取紫杉醇3g，加溶劑無水乙醇5倍量溶解，按處方比例加入27g熔融的基質(zhì)中，在攪拌條件下回收溶劑；滴制條件為料罐溫度90'C，滴罐溫度10(TC，滴頭內(nèi)外徑為1.6mm/3.1mm，滴距10cm，滴速45d/min，冷凝劑甲基硅油溫度為0°C。每粒0.2g，含紫杉20mg，每瓶50粒。權(quán)利要求1、紫杉醇及其衍生物在制備預(yù)防或治療痛風(fēng)病的藥中的應(yīng)用。2、紫杉醇及其衍生物在制備鎮(zhèn)痛藥中的應(yīng)用。3、紫杉醇及其衍生物在制備預(yù)防或治療炎癥的藥中的應(yīng)用。4、紫杉醇及其衍生物在制備降低尿酸的藥中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及紫杉醇及其衍生物在制藥領(lǐng)域中的新用途。該產(chǎn)品低劑量使用時(shí)安全無毒副作用，藥理作用強(qiáng)，能對(duì)痛風(fēng)的各個(gè)致病環(huán)節(jié)如炎癥、疼痛、尿酸過高等進(jìn)行綜合治療。文檔編號(hào)A61P19/00GK101292975SQ20081006988公開日2008年10月29日申請(qǐng)日期2008年6月25日優(yōu)先權(quán)日2008年6月25日發(fā)明者毅張,徐嘉紅,李恒華,楊大堅(jiān),鐘國躍,黃小平申請(qǐng)人:重慶市中藥研究院