專利名稱：培美曲塞二酸的新晶型及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及有機化學領域和藥學領域，具體涉及葉酸拮抗劑^[4-[2-(2-氨基-4,7-二氫-4-氧代-lH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸(式I化合物，即Pemetrexed diacid，
培美曲塞二酸)的新晶型及其制備方法。
o
背景技術：
培美曲塞二酸及其衍生物作為多靶點葉酸拮抗劑，能強有力地抑制多種葉酸依賴酶，包
括胸苷酸合成酶(TS)、 二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲?；D移酶(GARFT) 等，具有優(yōu)良的抗腫瘤活性。目前，其二鈉鹽即培美曲塞二鈉(Pemetrexed disodium)已在 美國、歐盟、加拿大、中國、日本等國上市，用于一線治療惡性胸膜間皮瘤和一線、二線治 療非小細胞肺癌。在惡性胸膜間皮瘤的治療中，培美曲塞二鈉是目前唯一上市的化療藥物； 在非小細胞肺癌二線治療中，培美曲塞二鈉與此前的標準藥物多西紫杉醇相比，療效相當， 但副作用更小，因此將成為非小細胞肺癌二線治療的新標準。此外，培美曲塞二鈉治療乳腺 癌、腸癌、胰腺癌、頭頸部癌、胃癌、膀胱癌等的臨床研究也正在進行中，結果令人期待。
培美曲塞二酸是制備培美曲塞二鈉的重要前體，其質量對所制備的培美曲塞二鈉有著關 鍵的影響，因此，近年來人們對其物理化學性質進行了更為詳盡的研究，其中培美曲塞二酸 的多晶現(xiàn)象也引起了人們的重視，如專利US20080045711中公開了培美曲塞二酸的7種晶型， 其中包括兩種水合物晶型(晶型A、晶型B)， 一種二甲亞砜溶劑合物晶型(晶型C)，兩種N,N-二甲基甲酰胺溶劑合物晶型(晶型D、晶型E)，兩種無水物晶型(晶型F、晶型G)。在這些晶 型中，溶劑合物晶型C、晶型D、晶型E中結合的溶劑沸點較高(二甲亞砜沸點為189°C， N,N-二甲基甲酰胺沸點為156°C)，在用于進一步制備培美曲塞二鈉時，這些高沸點溶劑可能引入 終產品，增加了終產品有機殘留的控制負擔;無水物晶型F和晶型G是經(jīng)較高溫度(160 20(TC) 干燥而得，在這樣的溫度下，培美曲塞二酸會發(fā)生一定的降解，不利于產品純度的保持；水 合物晶型A和B雖然克服了前面晶型的不足，但晶型A的制備收率低(約40。/。)，實用價值不 高；晶型B制備時間較長，僅析晶就需耗時約18小時，不利于生產效率的提高。因此，為了克服培美曲塞二酸現(xiàn)有晶型技術的不足，我們對培美曲塞二酸多晶現(xiàn)象進行了進一步的研 究，在此過程中我們驚喜的發(fā)現(xiàn)了幾種培美曲塞二酸新晶型，這些新晶型不含不易除去的溶 劑，制備方法簡便，實用性強，有利于進一步制備培美曲塞二鈉。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供制備工藝簡便、實用性強的培美曲塞二酸新晶型，以及制備這些 新晶形的方法。
為了實現(xiàn)該目的，本發(fā)明提供了的三種具有一定X-射線粉末衍射圖譜特征的N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-lH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙萄苯甲酰萄-L-谷氨酸(培美曲塞二酸)新 晶型(分別定義為H晶型、I晶型和J晶型)。
本發(fā)明提供的培美曲塞二酸H晶型的X-射線粉末衍射圖譜的特征為在20值約為 9.9°、 12.2°、 16.1°、 18.9°、 19.8。、 22.6°、 25.1。的位置對應有衍射峰，另外20值約為6.4。、 10.6。、 17.1°、 18.1°、 2U。、 27.8°、 25.8°、 30.1。等的位置也對應有衍射峰，培美曲塞二酸H 晶型具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜所代表的特征。
本發(fā)明提供的培美曲塞二酸H晶型是培美曲塞二酸的一種水合物晶型，其水含量范圍為 5 80%。
本發(fā)明提供的培美曲塞二酸H晶型的晶型含量(質量含量)一般大于80%，優(yōu)選大于90%。 本發(fā)明提供的培美曲塞二酸I晶型具有如圖2所示的X-射線粉末衍射圖譜所代表的特征。 本發(fā)明提供的培美曲塞二酸I晶型是培美曲塞二酸的一種水合物晶型，其水含量范圍為 5~8線。
本發(fā)明提供的培美曲塞二酸I晶型的晶型含量(質量含量)一般大于80%,優(yōu)選大于90%。 本發(fā)明提供的培美曲塞二酸水合物J晶型的X-射線粉末衍射圖譜的特征為在29值約 為12.2°、 20.3°、 21.3°、 28.9°、 32.8。的位置對應有衍射峰，另外在20值約為5.6°、 8.9°、 18.4。、 19.5°、 23.3°、 24.5°、 25.7°、 27.7°、 31.4°、 34.2。等的位置也對應有衍射峰，培美曲塞二酸水 合物J晶型具有如圖3所示的X-射線粉末衍射圖譜所代表的特征。該培美曲塞二酸水合物J 晶型的水含量范圍為5~80%。
本發(fā)明提供的培美曲塞二酸水合物J晶型的晶型含量(質量含量)一般大于80%，優(yōu)選大于 90%。
本發(fā)明的培美曲塞二酸的X-射線粉末衍射分析是在環(huán)境溫度及環(huán)境濕度下，經(jīng)PW1710 BASED X-射線衍射儀的CuKct源(ct = L5406A)測定完成的。"環(huán)境溫度"一般是0~40°C;"環(huán) 境濕度"一般是30%~80%的相對濕度。本發(fā)明水含量由METTLER TOLEDO DL31型Karl Fischer水分儀測定。
本發(fā)明提供的培美曲塞二酸H晶型、I晶型和J晶型代表性的X-射線粉末衍射圖譜列于 附圖中。"代表性的X-射線粉末衍射圖譜"是指本晶型的X-射線粉末衍射特征符合本圖譜中衍 射峰的整體形貌，可以理解的是在的X-射線粉末衍射測試過程中，由于受到多種因素(如測試 樣品的粒度、測試時樣品的處理方法、儀器、測試參數(shù)、測試操作等)的影響，同一種晶型所 測得的X-射線粉末衍射圖譜的衍射峰的出峰位置和峰強度會有一定的差異(某些情況下某些衍射峰甚至會基本不出現(xiàn))，這些差異即為，衍射峰2e值的實驗誤差可為土0.4。， 一般為±0.2°。
本發(fā)明同時提供了以上三種培美曲塞二酸新晶型的制備方法。
本發(fā)明提供了一種培美曲塞二酸H晶型的制備方法，該方法包括使培美曲塞二酸從包含
培美曲塞二酸、水和混溶于水的溶劑的混合溶液中結晶出來。具體包括將培美曲塞鹽(包括干
品或濕品)溶于水與混溶于水的溶劑組成的混合溶劑中，調節(jié)pH至l 2.5，析晶出培美曲塞 二酸晶體；或將培美曲塞二酸(包括干品或濕品)直接溶于水與混溶于水的溶劑組成的混合溶 劑中，再析晶。
H晶型制備方法中"培美曲塞鹽"是指有一定水溶性的培美曲塞鹽，包括但不限于培美曲 塞鈉鹽、培美曲塞鋰鹽、培美曲塞鉀鹽、培美曲塞胺鹽、培美曲塞鈣鹽等，其中優(yōu)選培美曲 塞二鈉鹽。
H晶型制備方法中"混溶于水的溶靴，包括乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、 乙二醇二甲醚等或它們的混合物，其中優(yōu)選乙醇，丙酮；"混溶于水的溶劑"的體積一般為水 的0.5 3倍，優(yōu)選0.8 1.5倍；水的體積一般為培美曲塞鹽或二酸重量的3 30倍，優(yōu)選3~20 倍。
H晶型制備方法中"調節(jié)pH"是通過加酸來實現(xiàn)的，酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘 酸、硫酸、磷酸、硫酸氫鈉、磷酸二氫鈉、甲酸、乙酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯 磺酸、苯甲酸等，其中優(yōu)選鹽酸、乙酸；所用的酸一般為用水稀釋后的酸水溶液，其濃度一 般為O.5~5mol/L;調節(jié)pH的范圍為1 3。 pH調節(jié)完畢時體系的溫度一般是室溫至接近混合 溶液沸點。
H晶型制備方法中"將培美曲塞二酸直接溶于水與混溶于水的溶劑組成的混合溶液中"時 可通過調節(jié)體系pH或加熱來促進溶解，pH—般調節(jié)至1 3，加熱溫度一般為4(TC至接近混 合溶液的沸點。
H晶型制備方法中析晶一般在攪拌狀態(tài)下進行，析晶時間一般為0.2~6小時，優(yōu)選0.3~2 小時，析晶的終點溫度一般為O'C至室溫；為了進一步提高析晶收率，可在析晶過程中再加 入一定量的水，加入的水量一般為初始水量的0.5 4倍。
H晶型制備方法中所得的培美曲塞二酸H晶體可用本技術領域常用的方法進行分離，如 過濾，收集的培美曲塞二酸H晶體的水含量一般為40~80%，該晶體可進一步干燥以降低其 水含量，干燥一般在減壓狀態(tài)下進行，溫度一般為35 7(TC，真空度一般為0.075~0.098MPa， 干燥時間一般為10~40小時；經(jīng)過干燥后，培美曲塞二酸H晶型的水含量一般為5 10。/。。
本發(fā)明提供了一種培美曲塞二酸I晶型的制備方法，該方法包括用酸調節(jié)含濃度低于 0.07mol/L培美曲塞鹽的水溶液pH至2~3，析出培美曲塞二酸晶體。
I晶型制備方法中"培美曲塞鹽"是有一定水溶性的培美曲塞鹽，包括但不限于培美曲塞鈉 鹽、培美曲塞鋰鹽、培美曲塞鉀鹽、培美曲塞胺鹽、培美曲塞鈣鹽等，其中優(yōu)選培美曲塞二 鈉鹽。
I晶型制備方法中"含較低濃度培美曲塞鹽的水溶液"中培美曲塞鹽濃度一般低于
50.07mol/L，溶液pH—般為7 14。該水溶液的制備包括將培美曲塞鹽溶于水或堿水溶液中， 或將培美曲塞二酸溶于堿水溶液中，或使用含培美曲塞鹽的反應水溶液；其中"堿水溶液"中 的"堿"包括但不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鋰、氫氧化轉、碳酸鈉、碳酸 鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀等，以及它們的混合物，優(yōu)選氫氧化鈉、氫 氧化鉀。該"堿水溶液"中還可以包括一定量的混溶于水的溶劑，如乙醇、甲醇、異丙醇、丙 酮、乙腈、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等或它們的混合物，它們的體積一般是水溶液體積的0.05~1 倍。
I晶型制備方法中調pH所用的"酸"包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、 硫酸氫鈉、磷酸二氫鈉、甲酸、乙酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯甲酸等， 以及它們混合物，其中優(yōu)選鹽酸、乙酸。調pH和析晶的溫度一般是-10 4(TC，優(yōu)選0"至室 溫。析晶一般在攪拌狀態(tài)下進行，析晶時間一般為0.1 3小時，優(yōu)選0.3 1小時。
I晶型制備方法中所得的培美曲塞二酸I晶體可用本技術領域常用的方法進行分離，如過 濾，收集的培美曲塞二酸晶體的水含量一般為40~80%，該晶體可進一步干燥以降低其水含量， 干燥一般在減壓狀態(tài)下進行，溫度一般為35~70°C，真空度一般為0.075 0.098MPa，干燥時 間一般為10 40小時；經(jīng)過干燥后，培美曲塞二酸1晶型的水含量一般為5~10%。
本發(fā)明提供了一種培美曲塞二酸J晶型的制備方法，該方法包括用酸調節(jié)含濃度高于 0.07mol/L培美曲塞鹽的水溶液pH至2~4，析出培美曲塞二酸晶體。
J晶型制備方法中"培美曲塞鹽"是指有一定水溶性的培美曲塞鹽，包括但不限于培美曲塞 鈉鹽、培美曲塞鋰鹽、培美曲塞鉀鹽、培美曲塞胺鹽、培美曲塞鈣鹽等，其中優(yōu)選培美曲塞 二鈉鹽。
J晶型制備方法中"含較高濃度培美曲塞鹽的水溶液"中培美曲塞鹽濃度一般高于0.07 mol/L，溶液pH—般為7 14。該水溶液的制備包括將培美曲塞鹽溶于水或堿水溶液中，或將 培美曲塞二酸溶于堿水溶液中，或使用含培美曲塞鹽的反應水溶液；其中"堿水溶液"中的"堿" 包括但不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、磷 酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀等，以及它們的混合物，優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀。 該"堿水溶液"中還可以包括一定量的混溶于水的溶劑，如乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、乙腈、 四氫呋喃、乙二醇二甲醚等或它們的混合物，它們的體積一般是水溶液體積的0.05 2倍。
J晶型制備方法中調pH所用的"酸"包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、 硫酸氫鈉、磷酸二氫鈉、甲酸、乙酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯甲酸等， 以及它們混合物，其中優(yōu)選鹽酸、乙酸。調pH和析晶的溫度一般是-10 4(TC，優(yōu)選Ot:至室 溫。在析晶過程也可加熱、冷卻析晶液以助于晶體生長，加熱溫度一般為50~70°C，冷卻溫 度一般為0~室溫。析晶一般在攪拌狀態(tài)下進行，析晶時間一般為0.1~5小時，優(yōu)選0.3~2小 時。
J晶型制備方法中所得的培美曲塞二酸J晶體可用本技術領域常用的方法進行分離，如過 濾，收集的培美曲塞二酸晶體的水含量一般為40~80%，該晶體可進一步干燥以降低其水含量， 干燥一般在減壓狀態(tài)下進行，溫度一般為35~70°C，真空度一般為0.075 0.098MPa，干燥時間一般為10 40小時；經(jīng)過干燥后，培美曲塞二酸1晶型的水含量一般為5 10%。
本發(fā)明的另一目的是提供了以上三種新晶型培美曲塞二酸用來制備培美曲塞二酸藥物上 可接受的鹽的用途。
該用途包括用以上三種新晶型培美曲塞二酸與相應的堿作用得到培美曲塞二酸藥物上可 接受的鹽。該用途還進一步包括用本發(fā)明提供的方法先制備本發(fā)明的新晶型培美曲塞二酸， 再將其與相應的堿作用得到培美曲塞二酸藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供了一種制備培美曲塞鹽的方法，包括將培美曲塞二酸加入到含水溶劑(包括 水、水與適宜的混溶于水的有機溶劑的混合溶劑)中，用相應的堿使培美曲塞二酸溶解，溶解 后加入適宜的混溶于水的有機溶劑析出培美曲塞二酸藥物上可接受的鹽或直接進行凍干得到 凍干形式的培美曲塞二酸藥物上可接受的鹽。
上述方法中"培美曲塞二酸藥物上可接受的鹽"包括培美曲塞二酸的鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、 胺鹽等，優(yōu)選培美曲塞二鈉。
上述方法中"相應的堿"包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳 酸鈉、碳酸鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀等，優(yōu)選氫氧化鈉。
上述方法中溶解培美曲塞二酸時加入"相應的堿"的量一般大于培美曲塞二酸摩爾量的2 倍；在溶解后，根據(jù)所制備的培美曲塞鹽的情況進行pH調節(jié)，如制備培美曲塞二鈉時一般 調節(jié)pH至7 12。
上述方法中"溶解后加入適宜的混溶于水的有機溶劑析出培美曲塞鹽"時，"適宜的混溶于 水的有機溶劑"包括乙醇、丙酮、乙腈、異丙醇、四氫呋喃、乙二醇二甲醚等，以及它們的混 合物，優(yōu)選乙醇、丙酮、乙腈。有機溶劑的加入體積量一般為水量的2 10倍。析出的培美曲 塞鹽可用本技術領域常用的方法進行分離，如過濾，收集的培美曲塞鹽可進一步干燥。
上述方法中"溶解后直接進行凍干得到凍干形式的培美曲塞鹽"時，"含水溶劑"中的"適宜 的混溶于水的有機溶劑"應適宜凍干，包括叔丁醇、二甲亞砜、二氧六環(huán)等，以及它們的混合 物。在凍干前，在溶液中還可加入分散劑，如甘露醇、乳糖、果糖等，以增強凍干效果。
本發(fā)明所使用的培美曲塞二酸和培美曲塞二鈉是按專利CN200410097284.7中公開的方 法制備的。
總的來說，本發(fā)明提供的培美曲塞二酸三種新晶型(H晶型、I晶型和J晶型)具有良好的 重現(xiàn)性，而且制備工藝簡便易行，具有較強的實用性，是培美曲塞二酸的改進新晶型。


圖1是培美曲塞二酸H晶型的X-射線粉末衍射圖譜。 圖2是培美曲塞二酸I晶型的X-射線粉末衍射圖譜。 圖3是培美曲塞二酸J晶型的X-射線粉末衍射圖譜。
具體實施例方式
下面將結合實施例對本發(fā)明作進一步說明，可以使本領域專業(yè)技術人員更全面的理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。值得一提的是，這些實施例是基于實驗室規(guī)模的， 隨著制備規(guī)模的擴大， 一些工藝參數(shù)將會發(fā)生一定變化，這在本技術領域是可以理解的。實 施例中使用的術語和縮寫具有通常的含義。如"g"、 "ml"、 "mol/L"、 "。C"、 "MPa"、分別是 指克、毫升、摩爾/升、攝氏度、兆帕。
實施例l
培美曲塞二酸H晶型的制備
將培美曲塞二鈉(干品)5g在水50ml中溶解，加入乙醇60ml，用2mol/L鹽酸水溶液調pH 至1.5~2.0，加熱溶清，在室溫度下攪拌析晶1.5小時，過濾，用適量？114~5的水洗滌，在45~501 在減壓(真空度0.085 0.090MPa)干燥30小時，得培美曲塞二酸H晶型2.9g，水含量7.1%。
實施例2
培美曲塞二酸H晶型的制備
將培美曲塞二鈉(濕品)8g在水24ml中溶解，加入乙醇24ml，用lmol/L鹽酸水溶液調pH 至2.0-2.5，加熱溶清，再加入水36ml，攪拌析晶0.5小時，過濾，用適量水洗濾餅，得培美 曲塞二酸H晶型，水含量約75%。
實施例3
培美曲塞二酸H晶型的制備
將培美曲塞二酸(干品)5g加入到水75ml和丙酮70ml的混合液中，用1.5mol/L鹽酸水溶 液調pH至1.5-2.0,加熱溶清，攪拌析晶l小時，過濾，用適量水洗濾餅，在55 6(TC在減 壓(真空度0.090 0.095MPa)干燥15小時，得培美曲塞二酸H晶型3.2g，水含量8.5%。
實施例4
培美曲塞二酸I晶型的制備
將培美曲塞二鈉(干品)10g在水500ml中溶解，冷卻至0~5°C,用乙酸調溶液的pH至4~5， 再加2mol/L的鹽酸溶液調pH至2 3，繼續(xù)攪拌0.5小時，過濾，用適量水洗滌濾餅，得培 美曲塞二酸I晶型，水含量約65%。
實施例5
培美曲塞二酸I晶型的制備
將培美曲塞二酸(濕品)10g加入到由水400ml和乙醇100ml組成的混合溶劑中，用4mol/L
8氫氧化鈉溶液調體系pH至11 12，攪拌溶解，用2mol/L的鹽酸溶液調pH至2 3，繼續(xù)攪拌 l小時，過濾，用適量水洗滌濾餅，在45 5(TC下減壓(真空度0.085 0.090MPa)干燥35小時， 得培美曲塞二酸I晶型3.7g，水含量6.7%。
實施例6
培美曲塞二酸J晶型的制備
將培美曲塞二鈉(干品)15g在水375ml中攪拌溶解，冷卻至0 5。C，用乙酸調溶液pH為 3~4，繼續(xù)攪拌約10分鐘，過濾，濾餅適量水洗滌，得晶型J培美曲塞二酸，在60 65'C下 減壓(真空度0.090 0.095MPa)干燥24小時，得培美曲塞二酸J晶型12.1g，水含量7.7%。
實施例7
培美曲塞二酸J晶型的制備
將培美曲塞二鈉(濕品)15g在水100ml中攪拌溶解，加入乙醇40ml，用lmol/L的鹽酸溶 液pH為2 3,繼續(xù)攪拌約0.5小時，過濾，濾餅適量水洗滌，得培美曲塞二酸J晶型，水含 量約50%。
實施例8
培美曲塞二酸J晶型的制備
將培美曲塞二鈉(干品)10g在水100ml中攪拌溶解，加入丙酮100ml，用2mol/L的鹽酸 調溶液pH為3 4，體系析出大量固體后升溫至60 65-C攪拌約10分鐘，攪拌冷卻降溫約1.5 小時，過濾，濾餅適量水洗滌，得培美曲塞二酸J晶型。
實施例9
培美曲塞二鈉的制備
將上述實施例得到的培美曲塞二酸新晶型(干品)5g加入到水35ml中，用5mol/L氫氧化 鈉水溶液調pHll~12，攪拌溶解，再用2mol/L的鹽酸回調pH至8~9;將混合液加熱至40~45°C， 加入丙酮170ml，攪拌冷卻析晶約1.5小時，過濾，濾餅用適量丙酮洗滌，在50'C下減壓(真 空度0.090~0.095)干燥24小時，得培美曲塞二鈉5.3g。
實施例10
培美曲塞二鈉的制備
將上述實施例得到的培美曲塞二酸新晶型(濕品)7g加入到水10ml中，用5mol/L氫氧化鈉溶液調體系pH至10~11，攪拌溶清，加入乙腈44ml，在室溫下攪拌析晶約2小時，過濾，洗濾用適量乙腈/水混合液及丙酮洗滌，得培美曲塞二鈉。
實施例11
凍干培美曲塞二鈉的制備
將上述實施例得到的培美曲塞二酸新晶型(干品)10.8g加入到注射用水180ml中，用2mol/L氫氧化鈉溶液調pHll~12，攪拌溶解，再用2mol/L的鹽酸回調pH至7.0~8.5，然后定容至250ml;加入甘露醇10.0g，加入0.05%活性碳，攪拌10分鐘，過濾，然后再對濾液進行除菌過濾；以12.5ml/瓶灌裝入凍干瓶中，冷凍干燥，得凍干培美曲塞二鈉。
實施例9-11中，培美曲塞二酸新晶型是指H晶、I晶、J晶或它們的混合物。
前面已經(jīng)詳述了本發(fā)明，包括其優(yōu)選的實施方案。但是，應當明白，考慮到本發(fā)明公開的內容，本領域技術人員可在下述權利要求書的精神范圍內對本發(fā)明進行改變和/或改進。
權利要求
1、培美曲塞二酸的H晶型，該晶型的X-射線粉末衍射圖譜在2θ值約為9.9°、12.2°、16.1°、18.9°、19.8°、22.6°、25.1°的位置對應有衍射峰。
2、 培美曲塞二酸的I晶型，該晶型具有如圖2所示的X-射線粉末衍射圖譜所代表的特征。
3、 培美曲塞二酸水合物的J晶型，該晶型的X-射線粉末衍射圖譜在2e值約為12.2°、 20.3°、 21.3°、 28.9°、 32.8。的位置對應有衍射峰。
4、 權利要求1~3中的任一培美曲塞二酸晶型，其含水量在范圍為5~80%。
5、 一種培美曲塞二酸H晶型的制備方法，包括使培美曲塞二酸從包含培美曲塞二酸、水和 混溶于水的溶劑的混合溶液中結晶出來。
6、 權利要求5的方法，包括將培美曲塞鹽溶于水與混溶于水的溶劑組成的混合溶劑中，調節(jié) pH至l 2.5，析晶出培美曲塞二酸晶體；或將培美曲塞二酸直接溶于水與混溶于水的溶劑組 成的混合溶劑中，再析晶。
7、 一種培美曲塞二酸I晶型的制備方法，包括用酸調節(jié)含濃度低于0.07md/L培美曲塞鹽的 水溶液pH至2 3，析出培美曲塞二酸晶體。
8、 一種培美曲塞二酸J晶型的制備方法，包括用酸調節(jié)含濃度高于0.07mol/L培美曲塞鹽的 水溶液pH至2 4，析出培美曲塞二酸晶體。
9、 權利要求7或8的方法，任選地，所述的水溶液還可進一步包含一種混溶于水的溶劑。
10、 權利要求1~3中的任一培美曲塞二酸晶型用于與相應的堿作用制備培美曲塞二酸藥物上 可接受的鹽的用途。
11、 權利要求10的用途，包括將培美曲塞二酸加入到含水溶劑(包括水、水與適宜的混溶于 水的有機溶劑的混合溶劑)中，用相應的堿使培美曲塞二酸溶解，溶解后加入適宜的混溶于水 的有機溶劑析出培美曲塞二酸藥物上可接受的鹽或直接進行凍干得到凍干形式的培美曲塞二 酸藥物上可接受的鹽。
12、 權利要求IO或11的用途，相應的堿是氫氧化鈉，培美曲塞二酸藥物上可接受的鹽是培 美曲塞二鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及有機化學領域和藥學領域，提供了葉酸拮抗劑N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸(培美曲塞二酸)的新晶型及其制備方法。該新晶型制備方法簡單、易于工業(yè)化生產。
文檔編號A61K31/519GK101684121SQ20081007034
公開日2010年3月31日 申請日期2008年9月22日 優(yōu)先權日2008年9月22日
發(fā)明者葉文潤, 朱正勇, 蒙 林, 秦詠梅, 杰 羅, 羅君來, 杰 鄧 申請人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責任公司