專利名稱：：四逆湯在制備治療甲減性性功能降低的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及中藥制劑四逆湯的一種新用途，尤其是涉及四逆湯在制備治療甲減性性功能降低的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：四逆湯源于《傷寒論》，由附子、干姜、甘草組成?！秱摗窞樘枆牟∞D(zhuǎn)屬太陰，或太陰、少陰等寒化證而立此方，取其回陽救逆，扶正固脫，以勝陰寒之效，用于治療陰寒內(nèi)盛，陽氣衰微，而出現(xiàn)四肢厥逆，惡寒倦臥，腹中拘急，精神萎靡，下利清谷，嘔吐不能進(jìn)食，汗出，脈微細(xì)等癥?，F(xiàn)常用于治療急性心源性休克及各種原因所致循環(huán)衰竭屬本證者。四逆湯備受歷代醫(yī)家推崇，關(guān)于其作用和應(yīng)用，在不同時(shí)期均有報(bào)道。上世紀(jì)六、七十年代僅局限于其的臨床應(yīng)用；八十年代開始通過藥理實(shí)驗(yàn)進(jìn)行探究，但也僅是從基本的生理特性進(jìn)行初步觀察；九十年代，國內(nèi)有學(xué)者運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)方法與先進(jìn)的設(shè)備，從物質(zhì)基礎(chǔ)角度闡明其組方原理及其科學(xué)內(nèi)涵，揭示各藥味在方中的作用；本世紀(jì)已有學(xué)者嘗試運(yùn)用現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)和成果來闡釋其作用的機(jī)理。1、藥理作用四逆湯主要具有強(qiáng)心、升壓、抗休克、抗心肌缺血和脂質(zhì)過氧化、增強(qiáng)免疫功能、耐缺氧、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用。1.1心血管系統(tǒng)四逆湯對(duì)心血管系統(tǒng)的作用主要體現(xiàn)在抗氧化、強(qiáng)心與抗休克、抗心肌缺血、抗缺氧、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗應(yīng)激引起的心肌損害與脂質(zhì)過氧化等方面。1.1.1抗氧化吳偉康(中藥藥理與臨床.1994，(5):1)報(bào)道四逆湯能顯著增加應(yīng)激老年小鼠心肌S0D活性，防止氧自由基產(chǎn)生，改善心肌血液灌注，從而對(duì)應(yīng)激老年小鼠心臟發(fā)揮保護(hù)作用。1.1.2強(qiáng)心及抗休克四逆湯對(duì)休克的各期均有作用，可有效對(duì)抗休克的發(fā)展。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在大鼠休克早期出現(xiàn)四肢青紫、體溫低、尿少或無尿時(shí)給予四逆湯，則四肢顏色轉(zhuǎn)紅，尿量明顯增多。邵春紅等(中國藥學(xué)雜志.2003，38(11):847-850)報(bào)道四逆湯對(duì)心源性和失血性休克有明顯的強(qiáng)心、升壓作用，能明顯增強(qiáng)家兔在體心肌和離體心肌的收縮力，并能通過擴(kuò)張冠脈增加心肌血流、改善心肌供氧和能量代謝以及抗自由基等途徑保護(hù)心肌。同文報(bào)道四逆湯能顯著降低腎上腺中維生素C的含量，增加血漿皮質(zhì)醇含量，迅速產(chǎn)生利尿作用。陳信義等(中國中醫(yī)藥信息雜志.2004，11(10):922-923)與肖鳳霞(中醫(yī)藥研究.1999，15(4):60-62)報(bào)道四逆湯可升高內(nèi)毒素性休克家兔的血壓，該作用與其含去甲烏藥堿有關(guān)。1.1.3抗心肌缺血及抗缺氧作用吳偉康(中草藥.1995，26(3):141)報(bào)道四逆湯對(duì)垂體后葉素引起的心肌缺血?jiǎng)游锬Ｐ陀酗@著的改善作用，ST段下移顯著減輕，T波的升高明顯受抑。吳偉康(中國病理生理雜志.1998，14(6):634)在探討其改善缺血心肌能量代謝的作用和機(jī)制時(shí)，發(fā)現(xiàn)與缺血組相比，四逆湯+缺血組的缺血心肌線粒體損傷顯著減輕，糖原消耗顯著減少，乳酸濃度顯著下降，心肌營養(yǎng)血流量顯著上升，氧自由基濃度顯著降低。證明四逆湯具有顯著改善缺血心肌能量代謝紊亂的作用，該作用與四逆湯增加心肌供血和消除氧自由基有關(guān)。秦鑒等(中華實(shí)用中西醫(yī)雜志.2003,3(16):2019)報(bào)道四逆湯能顯著改善急性心肌缺血所致的左心室舒張功能降低和缺血心肌的能量代謝，廖暉(時(shí)珍國醫(yī)國藥.2001,12(3):271-272)與胡瑞(天津中醫(yī)藥.2004,21(1):28-30)報(bào)道四逆湯能增加心搏出量(SV)和射血分?jǐn)?shù)(EF)、改善心電圖心肌缺血表現(xiàn)和血液流變學(xué)指標(biāo)等，羅漢川等(中國病理生理雜志.1999，15(11):994-996)報(bào)道四逆湯降低血漿總膽固醇(TC)、血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的作用明顯優(yōu)于硝苯地平，且能延緩心肌細(xì)胞壞死的發(fā)生。劉穎等(中國中藥雜志.2006，31(15):1269)報(bào)道用四逆湯預(yù)處理24h后，可以減少心肌缺血再灌注(MI/R)后心肌細(xì)胞凋亡率，減少細(xì)胞色素C自線粒體的釋放，上調(diào)bcl-xl蛋白的表達(dá)，抑制caspase-3的活化，其機(jī)制可能與抑制細(xì)胞凋亡的線粒體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。馬天舒等(中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志.2005，11(4):48)報(bào)道培養(yǎng)的乳鼠心肌細(xì)胞經(jīng)四逆湯提取物預(yù)處理再進(jìn)行缺氧/復(fù)氧損傷，測定細(xì)胞內(nèi)線粒體脫氫酶活性、丙二醛(MDA)含量及培養(yǎng)液上清中乳酸脫氫酶(LDH)活性，結(jié)果四逆湯可以提高細(xì)胞內(nèi)線粒體脫氫酶活性，降低上清液中乳酸脫氬酶活性和細(xì)胞內(nèi)MDA含量，提示四逆湯對(duì)缺氧/復(fù)氧損傷的心肌細(xì)胞均有保護(hù)作用。聶詠梅等(中成藥.2005，27(6):697)報(bào)道對(duì)于&02造成的心肌細(xì)胞損傷，四逆湯可減少其細(xì)胞的凋亡率和壞死率，降低心肌細(xì)胞線粒體膜電位下降速度，其機(jī)制與保護(hù)線粒體膜電位的穩(wěn)定有關(guān)。聶詠梅等(中藥材.2005，28(5):395)另報(bào)道對(duì)&02誘導(dǎo)損傷制備乳鼠心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激性損傷模型，四逆湯可以降低細(xì)胞內(nèi)MDA的含量，增加SOD活性，降低細(xì)胞的凋亡率和壞死率，提示四逆湯有較好的抗氧化應(yīng)激性損傷的作用，這種對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用可能通過增加Bcl-xLmMA的表達(dá)，降低Bel-xSmRNA的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。四逆湯從代謝、功能、形態(tài)等方面均對(duì)缺血心肌具有保護(hù)作用。1.1.4抗動(dòng)脈粥樣硬化(AS)吳偉康等(中國動(dòng)脈硬化雜志.2003，11(6):505-508)報(bào)道四逆湯具有抑制AS形成和進(jìn)展的作用。對(duì)AS模型家兔給予四逆湯，結(jié)果，模型家兔的主動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊厚度、主動(dòng)脈內(nèi)膜/面積百分比及主動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊面積/中膜斑塊面積比明顯低于對(duì)照組，該作用通過調(diào)節(jié)血脂、清除氧自由基、調(diào)節(jié)一氧化氮/內(nèi)皮素平衡等實(shí)現(xiàn)。.1.2對(duì)腦缺血的作用顏建云等(中國病理生理雜志.2005,21(4):669-673)報(bào)道腦缺血模型大鼠表現(xiàn)為神經(jīng)功能評(píng)分降低，腦含水量增高，四逆湯能減少腦缺血模型大鼠的腦含水量，改善其神經(jīng)功能。顏建云等(中國分子心臟病學(xué)雜志.2004,4(3):168-172)報(bào)道光鏡下觀察，四逆湯組與對(duì)照組相比，缺血性損傷明顯減輕，細(xì)胞形態(tài)接近正常，神經(jīng)纖維走行清晰。1.3增強(qiáng)免疫功能葛迎春等(中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志.2006,12(2):28)報(bào)道附子能增加小鼠血清抗體滴度及促進(jìn)脾臟抗體形成，使豚鼠血清補(bǔ)體含量明顯增加。大腸桿菌內(nèi)毒素(LPS)誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，經(jīng)四逆湯提取物作用后，中性紅法檢測的小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬能力，結(jié)果四逆湯可以顯著抑制胸腺淋巴細(xì)胞的增殖，提高腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能和代謝活性，降低腫瘤壞死因子(TNF)、白介素-1(IL-1)的生成量，其藥理活性較全面。1.4其他陳信義等(中國中醫(yī)藥信息雜志.2004,11(10):922-923)報(bào)道四逆湯還有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜等作用。2、臨床應(yīng)用四逆湯的臨床應(yīng)用主要有兩個(gè)方面，一是其傳統(tǒng)應(yīng)用仲景為少陰病而立此方，癥見四肢厥冷、惡寒吐利、神衰欲寐、舌淡苔白、脈微欲絕，相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中各種原因引起的休克、麻瘆重癥、心肌梗死、心衰、毒血癥、急性病大汗出而見虛脫等證屬陽衰陰盛的多種疾病，如下列舉2.1~2.4。一是其在現(xiàn)代疾病中新應(yīng)用頭痛、喘證、食管痙攣、復(fù)發(fā)性口瘡、急慢性胃炎、胃下垂、腹瀉、水腫、發(fā)熱、雷諾氏病、放射性白細(xì)胞減少癥等病雖非亡陽欲絕之危急重癥，但證屬虛寒者，用四逆湯亦獲明顯療效，如下列舉2.5與2.6。2.1心絞痛、心肌梗死姚秀琴(山東科技出版社.1995:408)報(bào)道四逆湯對(duì)冠心病、心絞痛有較好療效，能改善冠心病、心絞痛中胸痛胸悶等臨床癥狀，降低心絞痛發(fā)作頻率，減少硝酸甘油用量，用本方后，血壓上升并維持在正常水平，不會(huì)升后復(fù)降，這是本方的一個(gè)特點(diǎn)。2.2緩慢心律失常卜曉燕等(河北中西醫(yī)結(jié)合雜志.1999，8(3):422)報(bào)道四逆湯加生脈散治療緩慢心律失常17例病人中，有效15例，2例病竇綜合征病人自覺癥狀和心電圖均未得改善，需加用抗心律失常的西藥。2.3椎-基底動(dòng)脈供血不足令亞琴等(中藥藥理與臨床.2004,20(5):44)報(bào)道，60例病人中，54例(90%)癥狀完全緩解，2例(3.3D明顯緩解，3例(5W輕度緩解，1例(1.7W無效,且治療前后血流流變學(xué)和血脂指標(biāo)有明顯改善。2.4甲減重癥程漢橋等(甘肅中醫(yī).1999，12:39-40)報(bào)道，成人甲狀腺功能減退癥長期遷延不治，常見于粘液性水腫昏迷的患者，表現(xiàn)為神昏肢厥，皮膚溫度下降，呼吸低微，肌肉弛張無力，舌質(zhì)淡，舌體胖，脈微欲絕，治宜振奮陽氣，救逆固脫，方用四逆加人參湯加減。該病雖名為"甲減重癥，，，實(shí)為甲減遷延不治的并發(fā)癥，與典型的成人甲狀腺功能減退癥不同。2.5頭痛王尚均(海南醫(yī)學(xué).2006,17(4):113)報(bào)道,四逆湯加味治療陽虛寒盛型頭痛，隨癥加味頭痛劇烈者加白芷10g,脾虛納呆者加黨參15g,陳皮5g,伴有舌淡苔白膩者加藿香10g,神曲10g,陳皮5g。服藥三劑，頭痛癥狀消失者25例(74%),服藥六劑，頭痛癥狀消失者6例(18%)，無效3例(8%),服六劑無效者停服。2.6其他宋述財(cái)(新中醫(yī).2004,36(8):69)、李太升(貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào).1998，20(1):59)、李永健等(中醫(yī)藥研究.2001，17(2):22)報(bào)道，四逆湯還可用于治療頑固性多汗、夜汗、痹證、癲癥、崩癥等辨證屬虛寒者。目前，關(guān)于四逆湯的藥理學(xué)研究主要集中在心血管方面,，并已取得較大成效。四逆湯的現(xiàn)代臨床應(yīng)用極為廣泛，除對(duì)休克、麻疹重癥、肝癰等虛脫，證屬陽衰陰盛者外，另對(duì)腹瀉、胃下垂、放射性白細(xì)胞減少癥、復(fù)發(fā)性口瘡、咳喘等屬虛寒性急慢性疾病均有良好的療效。甲狀腺疾病是一種臨床常見病、多發(fā)病，在內(nèi)分泌與代謝性疾病中占據(jù)第二位，僅次于糖代謝紊亂。甲狀腺功能減退癥(簡稱"甲減")是由于甲狀腺激素合成、分泌或生物效應(yīng)不足所引起，臨床上以畏寒、汗少、動(dòng)作緩慢、精神萎靡、記憶力減退、肌肉無力、嗜睡、性功能減退等為主要表現(xiàn)。目前西醫(yī)治療甲狀腺功能減退癥的方法主要是釆用甲狀腺激素替代治療，國內(nèi)主要使用甲狀腺片。"甲減"作為一種全身性的內(nèi)分泌疾病，在對(duì)全身的基礎(chǔ)代謝水平產(chǎn)生影響的同時(shí)，還會(huì)造成患者性欲和性功能的損害。據(jù)有關(guān)報(bào)道，男性甲減患者80%性欲減退，40~50%有程度不等的勃起功能障礙。在臨床上可觀察到女性甲減患者可以發(fā)生各種程度的卵巢活動(dòng)改變，表現(xiàn)為不同類型的月經(jīng)不規(guī)則，在早期往往月經(jīng)量多，而晚期則月經(jīng)量少，然后經(jīng)閉不孕，即便受孕也易流產(chǎn)或出現(xiàn)多種不利于母親和胎兒的并發(fā)癥。甲減患者中，男性易發(fā)于31-40歲，女性易發(fā)于21-40歲，正處于生育年齡。不育癥使不少家庭陷入痛苦中，患者如能及時(shí)診斷，進(jìn)行合理治療，將可以很好地生活。然而，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)通用的補(bǔ)充甲狀腺激素的治療方法，對(duì)于治療甲減性性功能降低的療效并不理想。本發(fā)明人在針對(duì)四逆湯對(duì)甲減性性功能降低作用的藥理學(xué)研究中，發(fā)現(xiàn)該藥物可以提高性激素水平，對(duì)甲減性性功能降低具有治療作用，而在現(xiàn)有技術(shù)中還未見到有關(guān)四逆湯用于治療甲減性性功能降低的報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供中藥四逆湯的一種新用途。事實(shí)上，本發(fā)明涉及的是四逆湯在制備治療甲減性性功能降低的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的四逆湯是按照2005年版《中華人民共和國藥典》記載，由下述原料藥制成的制附子300g干姜200g炙甘草300g。上述各組份的藥物可以制成任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型，如水煎劑、丸劑、微丸、散劑、片劑、膠囊劑、針劑等。本發(fā)明藥物的具體制備方法為按照以上劑量比例精確稱取各藥物，將制附子與炙甘草加水煎煮2次，第l次2小時(shí)，第2次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過；以水蒸氣蒸餾提取出干姜中的揮發(fā)油，另器保存；姜渣加水煎煮1小時(shí)，煎液與蒸餾分離揮發(fā)油后的溶液合并，濾過，再與附子甘草的煎液合并，濃縮至相對(duì)密度l.20-1.25(5060X:)的稠膏，按照藥劑學(xué)上所述各種劑型的常規(guī)制劑方法，添加合適的輔料并加入干姜揮發(fā)油，制成相應(yīng)的制劑。本發(fā)明采用四逆湯水煎劑進(jìn)行了藥理學(xué)試驗(yàn)研究，通過試驗(yàn)結(jié)果可以說明四逆湯在治療甲減性性功能降低領(lǐng)域的新用途。同樣，使用由四逆湯制成的其他劑型或者使用以四逆湯為主要有效成分的制劑均可達(dá)到同樣的藥理效果，其區(qū)別僅在于使用量上的不同。在研究四逆湯對(duì)甲減性性功能低下大鼠模型的作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)給大鼠灌胃四逆湯后，雄性大鼠的睪酮水平明顯提髙，同時(shí)甲狀腺激素水平亦逐漸恢復(fù)。具體的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)資料如下1、實(shí)驗(yàn)材料清潔級(jí)Wistar大鼠，雄性，體重170土10g，正常飲食。于M土2。C，相對(duì)濕度40%的環(huán)境中適應(yīng)6天后，按體重將40只大鼠隨機(jī)分為4組正常組、模型組、四逆湯組、甲狀腺片組，每組10只。甲狀腺片，40mg/片，研碎，用蒸餾水配成O.08%混懸液。丙基硫氧嘧啶(PTU)，每片含Propylthiourac'il50mg，研碎，用蒸餾水配成0.1%的溶液。三碘甲狀腺原氨酸(T3)放免藥盒、甲狀腺素(T4)放免藥盒、促甲狀腺激素(TSH)放免藥盒、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)放免藥盒、游離甲狀腺素(FT4)放免藥盒、促甲狀腺激素(sTSH)放免藥盒、睪酮(T)放免藥盒。2、實(shí)驗(yàn)方法2.1造模與給藥將0.ly。丙基硫氧嘧嚏(PTU)溶液按lmL/100g體重(給藥劑量為10mg/kg)予以模型組、四逆湯組、甲狀腺片組大鼠灌胃，正常組予以等量生理鹽水，每曰1次，連續(xù)灌胃2周，由大鼠頸總靜脈取血2mL,離心分離血清，檢測T3、T4、sTSH，依據(jù)測定結(jié)果確定造模是否成功。造模成功后，連續(xù)給藥4周，每周稱重以調(diào)整給藥量，各組給藥劑量具體如下正常組按lmL/100g劑量給予生理鹽水，每日1次；模型組繼續(xù)給予0.1WTU溶液，劑量為10mg/kg，隔日1次(因停用PTU后，大鼠甲狀腺功能可恢復(fù)正常，為維持造模大鼠甲狀腺功能低下狀態(tài)，治療期間仍給予成模大鼠PTU，方法與劑量不變，但改為隔日給藥)；四逆湯組給予四逆湯水煎劑，劑量為10g(生藥)/kg,每日l次，同時(shí)給予造模藥PTU同模型組；甲狀腺片敘給予0.08%甲狀腺片混懸液，劑量為8rag/kg，每日l次，同時(shí)給予造模藥PTU同模型組。2.2檢測2.2.1取血與臟器治療結(jié)束后，將大鼠禁食不禁水12h，稱重，麻醉，由腹主動(dòng)脈取血，于3000rpm離心，取血清用于檢測FT3、FT"sTSH、T。將睪丸取出精確稱重，并除以大鼠體重，得到睪丸重量指數(shù)；將睪丸用10%福爾馬林溶液固定(用做病理檢查)。2.2.2用放射免疫法測定血清FT3、FT4，用固相雙位點(diǎn)夾心法測定sTSH，用液相平衡竟?fàn)幏派涿庖叻治龇y定T。2.2.3用10%揚(yáng)爾馬林溶液固定睪丸，常規(guī)脫水后以石蠟包埋，切薄片，HE染色，光學(xué)顯微鏡下觀察，進(jìn)行病理學(xué)檢査。3、實(shí)驗(yàn)結(jié)果3.1'造模后的大鼠甲狀腺功能狀態(tài)造模兩周后，模型組與各給藥組的大鼠(合稱造模組)與正常組大鼠的血清T3、T4相比顯著下降(P〈0.01)，而sTSH明顯升高(P〈0.01),表明造模后造模組的大鼠均已出現(xiàn)甲狀腺功能低下的狀態(tài)，提示造模成功(見表l)。表1正常組與造模組大鼠甲狀腺功能指標(biāo)比較P±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注*與正常組比較P〈0.01。3.2治療結(jié)束后的大鼠甲狀腺功能狀態(tài)甲狀腺片組FT3與模型組相比無明顯差別(PX).05),與正常組有明顯差別(P<0.05)，四逆湯組FT3介于正常組與模型組之間，與二者有差別(P〈0.05)，提示造模大鼠FT3均未恢復(fù)正常。四逆湯組、甲狀腺片組FT4與正常組、模型組間均有明顯差別(P〈0.05)，而四逆湯組與甲狀腺片組間無明顯差別(P〉0.05)，說明這兩組有治療作用，但未完全恢復(fù)正常。四逆湯組、甲狀腺片組sTSH與正常組相比無明顯差別(P〉0.05),與模型組相比有明顯差別(P〈0.05),而四逆湯組與甲狀腺片組之間sTSH無明顯差別(P>0.05)，提示這兩組均可使sTSH恢復(fù)正常值，且治療作用接近(見表2)。表2治療結(jié)束后各組大鼠甲狀腺功能(x±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注▽與正常組比較P〈0.05,*與模型組比較P〈0.05,□與甲狀腺片組比較P〈0.05。3.3治療結(jié)東后的大鼠生殖系統(tǒng)功能狀態(tài)模型組睪酮含量與正常組之間有明顯差異(P〈0.05),四逆湯組、甲狀腺片組睪酮含量與正常組之間無明顯差異(P〉0.05),與模型組之間有明顯差異(P<0.05),提示甲狀腺功能減退可引起大鼠性激素睪酮降低，四逆湯組、甲狀腺片組均有明顯治療作用。模型組的大鼠睪丸重量指數(shù)明顯高于正常組(P<0.05)，各治療組睪丸重量指數(shù)介于正常組與模型組之間，與二者均無明顯差異(P〉0.05)，提示甲狀腺功能減退還可以引起大鼠睪丸重量指數(shù)的增加，且各治療組作用不明顯(見表3)。_表3大鼠性激素與生殖系統(tǒng)臟器指數(shù)比較(；土s)_<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>_注▽與正常組比較P〈0.05,*與模型組比較P〈0.05。3.4睪丸的病理檢查結(jié)果正常組鏡下可見睪丸組織曲細(xì)精管致密，基膜完整，支持細(xì)胞和各級(jí)生精細(xì)胞正常，曲細(xì)精管中有密集的精子，管壁邊界整齊，間質(zhì)無充血、水腫，間質(zhì)細(xì)胞發(fā)育亦正常(圖1)。模型組睪丸外觀增大，鏡下可見部分曲細(xì)精管出現(xiàn)破裂、滲出，基膜溶解，精曲小管之間的結(jié)締組織增多，間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量亦明顯減少，間質(zhì)出現(xiàn)水腫、滲出，支持細(xì)胞和各生精細(xì)胞也有減少，而且排列疏松(圖2)。四逆湯組鏡下可見睪丸組織曲細(xì)精管致密，基膜完整，支持細(xì)胞和各級(jí)生精細(xì)胞正常，曲細(xì)精管中有密集的精子，間質(zhì)增大(圖3)。甲狀腺片組鏡下可見曲細(xì)精管致密，間質(zhì)出現(xiàn)水腫、滲出，支持細(xì)胞和各生精細(xì)胞也有減少(圖4)。4、四逆湯對(duì)甲減性性功能降低的治療作用總結(jié)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，甲減性性功能降低雄性大鼠較正常大鼠的睪丸重量指數(shù)增加，而血清T水平明顯降低，提示甲狀腺功能減退狀態(tài)時(shí)存在生殖系統(tǒng)功能紊亂。治療后，四逆湯組大鼠血清T水平明顯升高，表明四逆湯可以通過調(diào)節(jié)性激素分泌，提高甲減性性功能降低大鼠的生殖機(jī)能，增強(qiáng)性功能。圖l是正常組睪丸組織切片HE染色(400x);圖2是模型組睪丸組織切片HE染色(400x);圖3是四逆湯組睪丸組織切片HE染色(400x);圖4是甲狀腺片組睪丸組織切片HE染色(400x)。具體實(shí)施方式實(shí)施例1取制附子3Kg、炙甘草3Kg混合，加水煎煮2次，第1次2小時(shí)，第2次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過。取干姜2Kg加入水蒸氣蒸餾裝置中進(jìn)行水蒸氣蒸餾，提取出揮發(fā)油另器保存。姜渣再加水煎煮l小時(shí)，煎液與蒸餾分離揮發(fā)油后的水溶液合并，濾過。將干姜煎液與附子甘草煎液合并，濃縮至相對(duì)密度1.20~1.25(50~)的稠膏。在稠膏中加入適量的輔料淀粉和硬脂酸鎂，混合均勻并制成顆粒，待冷卻千燥后，噴入干姜揮發(fā)油，密閉條件下壓制成片，包衣制成四逆片。實(shí)施例2取制附子3Kg、炙甘草3Kg混合，加水煎煮2次，第1次2小時(shí)，第2次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過。取干姜2Kg加入水蒸氣蒸餾裝置中進(jìn)行水蒸氣蒸餾，提取出揮發(fā)油另器保存。姜渣再加水煎煮l小時(shí)，煎液與蒸餾分離揮發(fā)油后的水溶液合并，濾過。將干姜煎液與附子甘草煎液合并，濃縮至相對(duì)密度1.20~1.25(50~6(TC)的稠膏。在稠膏中加入適量的輔料淀粉，混合均勻并制成顆粒，待冷卻干燥后，噴入干姜揮發(fā)油，混和均勻，裝入膠囊中制成四逆膠囊。實(shí)施例3取制附子3Kg、炙甘草3Kg混合，加水煎煮2次，第1次2小時(shí)，第2次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過。取干姜2Kg加入水蒸氣蒸餾裝置中進(jìn)行水蒸氣蒸餾，提取出揮發(fā)油另器保存。姜渣再加水煎煮l小時(shí)，煎液與蒸餾分離揮發(fā)油后的水溶液合并，濾過。將干姜煎液與附子甘草煎液合并，濃縮至相對(duì)密度1.20~1.25(50~6(TC)的稠膏。在稠膏中加入乙醇，攪拌均勻，靜置24小時(shí)，濾過，減壓濃縮，回收乙醇后制成稠膏，加適量水稀釋，冷藏24小時(shí)，濾過，添加入適量的單糖漿與防腐劑，并加入上述干姜揮發(fā)油，加水稀釋成含生藥量lg/mL的液體，制成四逆湯水煎劑。實(shí)施例4取制附子3Kg、炙甘草3Kg混合，加水煎煮2次，第1次2小時(shí)，第2次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過。取干姜2Kg加入水蒸氣蒸餾裝置中進(jìn)行水蒸氣蒸餾，提取出揮發(fā)油，以P-環(huán)糊精包合成固化體。姜渣再加水煎煮l小時(shí)，煎液與蒸餾分離揮發(fā)油后的水溶液合并，濾過。將干姜煎液與附子甘草煎液合并，濃縮至相對(duì)密度1.20~1.25(50~60°C)的稠膏。在稠膏中加入一定量的乙醇溶液，使含醇量達(dá)到50%，攪拌均勻，靜置24小時(shí)，濾過，減壓濃縮，回收乙醇后制成干浸膏。將干浸膏、干姜揮發(fā)油的P-環(huán)糊精固化體與適量淀粉、微晶纖維素等輔料混勻，磨細(xì)并通過100目篩，以一定濃度的乙醇為潤濕劑制微丸，干燥，包衣后制成四逆微丸。權(quán)利要求1、中藥組合物四逆湯在制備治療甲減性性功能降低藥物中的應(yīng)用，所述中藥組合物由以下重量份數(shù)的原料藥制成制附子300干姜200炙甘草300。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥組合物四逆湯在制備治療甲減性性功能降低藥物中的應(yīng)用，中藥組合物的劑型為水煎劑、丸劑、微丸、散劑、片劑、膠囊劑、針劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種傳統(tǒng)中藥組合物四逆湯在制備治療甲減性性功能降低藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明在研究四逆湯對(duì)甲減性性功能低下大鼠模型的作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)給大鼠灌胃四逆湯后，睪酮水平明顯提高，血清T水平明顯升高，同時(shí)甲狀腺激素水平亦逐漸恢復(fù)，表明四逆湯可以通過調(diào)節(jié)性激素分泌，提高甲減性性功能降低大鼠的生殖機(jī)能，增強(qiáng)性功能。本發(fā)明增加了四逆湯用于治療甲狀腺功能減退癥特別是甲減性性功能降低的新用途，為傳統(tǒng)中藥組合物四逆湯擴(kuò)展了適應(yīng)癥。文檔編號(hào)A61K36/9068GK101361953SQ20081007945公開日2009年2月11日申請(qǐng)日期2008年9月22日優(yōu)先權(quán)日2008年9月22日發(fā)明者王曉英,裴妙榮申請(qǐng)人:山西中醫(yī)學(xué)院