專利名稱：：用非天然前列腺素治療脫發(fā)的組合物和方法用非天然前列腺素治療脫發(fā)的組合物和方法本申請是2001年3月30日提交的申請?zhí)枮?1807355.7，名為"用非天然前列腺素治療脫發(fā)的組合物和方法"的分案申請。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及治療哺乳動物脫發(fā)的組合物和方法。具體說，本發(fā)明涉及制止和/或逆轉(zhuǎn)脫發(fā)以及促進毛發(fā)生長的組合物和方法。發(fā)明背景脫發(fā)是一種常見病，例如天然的或是因為使用某些用于減輕疾病如癌癥的治療藥而由化學(xué)機制引起的。通常這種脫發(fā)還伴隨有毛發(fā)再生長的不足，從而使患者部分或完全禿頂。頭皮上頭發(fā)的生長并不是連續(xù)的，而是以由生長和靜止交替階段構(gòu)成的循環(huán)形式發(fā)生的。可以將這種循環(huán)分為3個主要階段毛發(fā)生長初期、毛發(fā)生長中期和毛發(fā)生長終期。毛發(fā)生長初期是循環(huán)的生長階段，其特征為毛囊深入真皮同時細胞迅速增生，這些細胞分化形成頭發(fā)。隨后的階段為毛發(fā)生長中期，這是一個過渡階段，其特征為細胞分化的停止，在該階段毛囊通過真皮退回且頭發(fā)停止生長。隨后的階段，毛發(fā)生長終期，其特征為靜止期，在該階段退回的毛囊包含填滿真皮乳頭細胞的毛芽。在毛發(fā)生長終期，由毛芽內(nèi)細胞的迅速增生、真皮乳頭的膨脹和基質(zhì)膜成分的形成引發(fā)新一輪的毛發(fā)生長初期。當(dāng)毛發(fā)生長停止，大部分毛囊處于毛發(fā)生長終期且不接合毛發(fā)生長初期，從而引起部分或完全禿頂。人們己進行了許多引發(fā)頭發(fā)再生長的嘗試，例如促進或延長毛發(fā)生長初期。最近，美國食品和醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)了兩種用于治療男性型脫發(fā)的藥物局部米諾地爾(Pharmacia&Upjohn的商品R0GAINE)和口服非那司提(Merck&Co.,Inc的商品PR0PECIA)。然而，由于一些因素如對安全的考慮和藥效不高，對有效的毛發(fā)生長誘導(dǎo)劑的研究還在進行中。脫碘酶I，一種含硒蛋白質(zhì)(selenoprotein),將人皮膚中的甲狀腺激素甲狀腺素("T4")轉(zhuǎn)化成甲狀腺原氨酸("T3")。硒缺陷會因為脫碘酶I活性的降低導(dǎo)致T3的含量減少；而這種T3含量的減少與脫發(fā)極其相關(guān)。與這一觀察結(jié)果一致的是，有關(guān)于施用T4對頭發(fā)生長的副作用的報道，參見如Berman"L-甲狀腺素對牛毛發(fā)生長和毛色的外周影響"，JournalofEndocrinology,第20巻，第282-292頁(1960);和Gunaratnam，"甲狀腺素對狗毛發(fā)生長的影響"，J.SmallAnim.Pract.，第27巻，第17-29頁(1986)。另外，在一些關(guān)于脫發(fā)治療的專利出版物中涉及T3和T4。例如參見Fischer等人，DE1,617，477(1970年1月8日出版)；Mortimer,GB2，138,286(1984年10月24日出版)；和Lindenbaum，W096/25943(授予LifeMedicalScience,Inc.，于1996年8月29日出版)。然而不幸的是，施用T3或T4或這兩者來治療脫發(fā)是不切實的，因為這些甲狀腺激素引發(fā)顯著的心臟毒性。參見如Walker等人，美國專利No.5，284,971(授予Syntex,于1994年2月8日出版)；和Emmett等人，美國專利No.5，061，798(授予SmithKline&FrenchLaboratories,于1991年10月29日出版)。在另一方法中，已用前列腺素來促進毛發(fā)生長，因為前列腺素具有與甲狀腺激素相似的效益，即增加毛發(fā)的長度和色素沉著的改變。天然前列腺素(如PGA2、PGB2、PGE,、PGF"和PGI2)是C-20不飽和脂肪酸。PGF2a(人體中的天然前列腺素F類似物)的特征是在脂環(huán)的C9和Cll位含羥基，在C5和C6間具有順式-雙鍵，和在C13和C14間包含反式-雙鍵。PGF2。的結(jié)構(gòu)式為天然前列腺素F的類似物是本領(lǐng)域已知的。例如，參見美國專利No.4，024，179(1977年5月17日授予Bindra和Johnson);德國專利No.DT-002，460，990(1976年7月1日出版，授予Beck，Lerch，Seeger和Teufel);美國專利No.4,128，720(1978年12月5日授予Hayashi，Kori和Miyake);美國專利No.4，011，262(1977年3月8日授予Hess，Johnson,Bindra和Schaaf);美國專利No.3，776，938(1973年12月4日授予Bergstrom和Sjovall);P.W.Collins和S.W.Djuric，"用于治療的前列腺素和前列腺環(huán)素類似物的合成"，Chem.Rev.第93巻，第1533-1564頁(1993);G.L.Bundy和F.H.Lincoln"PG,系列17-苯基-18，19，20-三去前列腺素I.的合成"，Prostaglandin,第9巻，第1號，第1-4頁(1975);W.Bartraan，G.Beck，U.Lerch,H.Teufel禾PB.Scholkens，"溶解黃體的前列腺素合成和生物活性"，Prostaglandin,第17巻，第2號，第301-311頁(1979);C.Iiljebris，G.Selen，B.Resul.J.Stemschantz禾口U.Hacksell,"17-苯基-18，19，20-三去前列腺素F2Q異丙酯潛在的抗青光眼藥物"，JournalofMedicinalChemistry,第38巻，第2號，第289-304頁(1995)。一般前列腺素具有很廣泛的生物活性。例如，PGE2具有以下特性a)細胞增生的調(diào)節(jié)劑，b)細胞因子合成的調(diào)節(jié)劑，c)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)劑；d)血管舒張的誘導(dǎo)劑。據(jù)信，血管舒張是米諾地爾提供毛發(fā)生長益處的機制之一。在體外，文獻中的結(jié)果也表明前列腺素的某些抗炎性c.f.;Tanaka，H.BrJ.Pharm.，116，2298(1995)。然而，已有的用前列腺素促進毛發(fā)生長的嘗試并不成功。不同的前列腺素類似物可能以各種濃度結(jié)合于多種受體，而產(chǎn)生雙相作用。另外，給予天然前列腺素能產(chǎn)生副作用，如炎癥、表面刺激、平滑肌收縮、疼痛和支氣管收縮。因此，本發(fā)明的目的之一是提供用前列腺素類似物使毛發(fā)生長的方法，還提供促進人和低等動物毛發(fā)生長的組合物。本發(fā)明的另一目的是選擇合適的促進毛發(fā)生長而不會造成明顯副作用的前列腺素類似物。發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于治療脫發(fā)的組合物和方法。這些方法包括施用包含特定的前列腺素類似物的組合物，這種前列腺素類似物能與毛發(fā)選擇性受體(如FP受體)強烈相互作用。前列腺素類似物的選擇至關(guān)重要，因為前列腺素類似物必須選擇性地激活FP受體而不激活其它會抵消FP受體活化作用的受體。該組合物包含成分A)前列腺素類似物，成分B)載體，和任選的成分C)活性增強劑。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用前列腺素F類似物("PGF")治療哺乳動物脫發(fā)的組合物和方法。"治療脫發(fā)"包括制止和/或逆轉(zhuǎn)脫發(fā)以及促進毛發(fā)生長。在本文中參考許多出版物和專利。本文將所引用的所有美國專利全部納入作為參考。除非特別指出，本文中的所有百分比、比率和比例都是以重量計的。術(shù)語的定義和使用以下列出了本文所用的術(shù)語的定義"激活"指受體的結(jié)合和信號傳導(dǎo)。"?；?指適合以下酰化的單價基團?；有纬甚０坊虬被姿狨?，?；夹纬商妓狨?，或酰化氧原子形成酯基團。優(yōu)選的?；ū郊柞；⒁阴；⑹宥』阴；Ρ交郊柞；腿阴；?。更優(yōu)選的?；ㄒ阴；捅郊柞；?。特別優(yōu)選的酰基是乙?；?芳基"指具有單環(huán)結(jié)構(gòu)或稠合雙環(huán)結(jié)構(gòu)的單價基團。單環(huán)芳基的環(huán)包含5-10個碳原子，宜為5-7個碳原子，更佳的是5-6個碳原子。雙環(huán)芳基的環(huán)中包含8-12個碳原子，宜為9-IO個碳原子。芳基是未取代的。最優(yōu)選的芳基是苯基。雙環(huán)芳基包含環(huán)系，環(huán)系中的一個環(huán)是芳族的。優(yōu)選的雙環(huán)芳基是環(huán)系中兩個環(huán)都是芳族的環(huán)系。優(yōu)選的芳環(huán)包括萘基和苯基。最優(yōu)選的芳環(huán)是苯基。"碳環(huán)基團"指單價飽和的或不飽和的烴環(huán)。碳環(huán)基團是單環(huán)。碳環(huán)基團的環(huán)中包含4-10個碳原子，宜為4-7個碳原子，最優(yōu)選的是5-6個碳原子。碳環(huán)是未取代的。優(yōu)選的碳環(huán)包含環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。更優(yōu)選的碳環(huán)包括環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。最優(yōu)選的碳環(huán)是環(huán)庚基。碳環(huán)基團不是芳族的。"FP促效劑"指激活FP受體的化合物。"FP受體"指已知的人FP受體、它們的剪接變體和與己知人FP受體具有類似結(jié)合和激活性的未描述過的受體。"FP"指一類對所有天然前列腺素的PGF2。具有最高親和力的受體。FP指一種己知的蛋白。"雜原子"指F、Cl、Br或I。較佳地，雜原子是F、Cl或Br;更優(yōu)選的是C1或F;最優(yōu)選的是F。"鹵化的雜基團"指取代的雜基團或取代的雜環(huán)基團，其中至少一個取代基是鹵原子。鹵化的雜基團可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀結(jié)構(gòu)。優(yōu)選的鹵化的雜基團具有1-12個碳原子，更佳地為l-6個碳原子，最優(yōu)選的是1-3個碳原子。優(yōu)選的鹵原子取代基是Cl和F。"鹵化的烴類基團"指取代的單價烴類基團或取代的碳環(huán)基團，其中至少一個取代基是鹵原子。鹵化的烴類基團可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀結(jié)構(gòu)。優(yōu)選的鹵化的烴類基團具有1-12個碳原子，更佳地為l-6個碳原子，最優(yōu)選的是l-3個碳原子。優(yōu)選的鹵原子取代基是C1和F。"鹵化的烴類基團"指取代的單價烴類基團或取代的碳環(huán)基團，其中至少一個鹵原子。鹵化的烴類基團是直鏈、支鏈或環(huán)狀結(jié)構(gòu)。優(yōu)選的鹵化的烴類基團具有1-12個碳原子，更佳地為1-6個碳原子，最優(yōu)選的是1-3個碳原子。優(yōu)選的鹵原子取代基是Cl和F。最優(yōu)選的鹵化的烴類基團是三氟甲基。"雜芳基"指環(huán)中包含碳原子和l-4個雜原子的芳環(huán)。雜芳族基團是單環(huán)或稠合雙環(huán)。單環(huán)雜芳基的環(huán)中包含5-10個成員原子(即碳原子和雜原子)，宜為5-7個，更佳地是5-6個。雙環(huán)雜芳族環(huán)的環(huán)中包含8-12個成員原子，宜為9-10個。雜芳基是未取代的。雙環(huán)雜芳基包含環(huán)系，環(huán)系中僅一個環(huán)是芳族的。優(yōu)選的雙環(huán)雜芳基是環(huán)系中兩個環(huán)都是芳族的環(huán)系。優(yōu)選的單環(huán)雜芳基包括噻吩基、噻唑基、嘌呤基、嘧啶基、吡啶基和呋喃基。更優(yōu)選的單環(huán)雜芳基包括噻吩基、呋喃基和吡啶基。最優(yōu)選的單環(huán)雜芳基是噻吩基。優(yōu)選的雙環(huán)雜芳環(huán)包括苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、卩引哚基和鄰氨基苯甲酰基(anthranilyl)。更優(yōu)選的雙環(huán)雜芳環(huán)包括苯并噻唑基、苯并噻吩基和苯并嗯唑基。"雜原子"指雜環(huán)基團或雜基團鏈中除碳以外的原子。較佳地，雜原子選自氮、硫和氧原子。含有多個雜原子的基團可能包含不同的雜原子。"雜環(huán)基團"指環(huán)中包含碳原子和1-4個雜原子的飽和或不飽和環(huán)。環(huán)中雜原子不相鄰，且環(huán)中結(jié)合有雜原子的碳不再連接于羥基、氨基或硫醇基。雜環(huán)基團不是芳族的。雜環(huán)基團是單環(huán)。雜環(huán)基團的環(huán)中包含4-IO個成員原子(即包含碳原子和至少1個雜原子)，較佳地4-7個，更優(yōu)選的是5-6個。雜環(huán)基團是未取代的。優(yōu)選的雜環(huán)基團包括胡椒酰(piperzyl)、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和哌啶基。"雜基團"指含有1-18個成員原子(即包括碳原子和至少一個雜原子)的飽和的或不飽和鏈。雜原子不相鄰。較佳地，鏈包含1-12個成員原子，更佳地為l-6個，最佳的為1-4個。該鏈?zhǔn)侵辨溁蛑ф湹?。?yōu)選的支鏈雜基團具有l(wèi)個或2個支鏈，較佳地為具有l(wèi)個支鏈。優(yōu)選的雜基團是飽和的。不飽和的雜基團具有l(wèi)個或多個雙鍵、一個或多個三鍵或都有。優(yōu)選的不飽和雜基團包含一個或兩個雙鍵或一個三鍵。更優(yōu)選的是，不飽和雜基團具有一個雙鍵。雜基團是未取代的。"單價烴基"指l-18個(較佳地為1-12個)碳原子的鏈。"低級單價烴基"指具有1-6個(較佳地為l-3個)碳原子的單價烴基。單價烴基可能是直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)。優(yōu)選的單價烴基具有l(wèi)個或2個支鏈，較佳地為l個支鏈。優(yōu)選的單價烴基是飽和的。不飽和單價烴基具有一個或多個雙鍵、一個或多個三鍵、或這兩者。優(yōu)選的不飽和單價烴基具有1個或2個雙鍵或1個三鍵；更優(yōu)選的不飽和單價烴基具有1個雙鍵。"藥學(xué)上可接受的"指適用于人或其它哺乳動物的。"前列腺素"指具有激素的或調(diào)節(jié)性能的多種強生物活性的脂肪酸衍生物。"保護基團"指取代羥基中的活潑氫從而防止羥基上的不良副反應(yīng)的基團。保護基團在有機合成中的用途是本領(lǐng)域所熟知的。保護基團的示例可見Greene,T.W.和Wuts，P.G.M.的"有機合成中的保護基團"，第2版，Wiley&Sons,Inc.，1991中的第二章。優(yōu)選的保護基團包括甲硅垸基醚、烷氧基甲基醚、四氫吡喃基、四氫呋喃基、酯和取代的或未取代的芐醚。"安全和有效量"指足以能向待治療患者的疾病提供有效的有益改善的前列腺素量，但該量也足夠低至避免嚴(yán)重的副作用(合理的益處/風(fēng)險比)。"選擇性"指對特定受體比對其它受體具有結(jié)合或活化優(yōu)先性，這可以用受體結(jié)合或活化試驗定量。"對象"指需要治療的活的、有毛發(fā)或皮毛的脊椎動物，如哺乳動物(優(yōu)選人)。"取代的芳基"指l-4個與環(huán)中碳原子結(jié)合的氫原子被其它取代基取代的芳基。優(yōu)選取代基包括離原子、氰基、單價烴基、取代的單價烴基、雜基團、取代的雜基團、芳基、取代的芳基、或它們的組合。更優(yōu)選的取代包括鹵原子、鹵化的單價烴基、苯基和苯氧基。優(yōu)選的取代的芳基包括萘基。取代基可以是在環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ换蛩鼈兊慕M合上取代的。環(huán)上優(yōu)選的取代模式是鄰位或間位。最優(yōu)選的取代模式是鄰位。"取代的碳環(huán)基團"指至少1個(宜為1-4個)與環(huán)中碳原子結(jié)合的氫原子被其它取代基取代的碳環(huán)基團。優(yōu)選取代基包括鹵原子、氰基、單價烴基、單價雜基團、取代的單價烴基、芳基、取代的芳基、或它們的組合。更優(yōu)選的取代基包括鹵原子和取代的單價烴基。個與環(huán)中碳原子結(jié)合的氫原子被其它取代基取代的雜芳基。取代基包括鹵原子、氰基、單價烴基、取代的雜基團、雜基團、取代的單價烴基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基和它們的組合。優(yōu)選的取代包括卣原子、氰基、單價烴基、取代的單價烴基、雜基團、取代的雜基團、苯基和苯氧基或它們的組合。更優(yōu)選的取代基包括鹵原子、鹵化的烴基、單價烴基、鹵化的雜基團和苯基。"取代的雜環(huán)基團"指l-4個與環(huán)中碳原子結(jié)合的氫原子被其它取代基取代的雜環(huán)基團。優(yōu)選的取代基包括鹵原子、氰基、單價烴基、取代的單價烴基、雜基團、取代的雜基團、芳基、取代的芳基或它們的組合。更優(yōu)選的取代基包括鹵原子、鹵化的烴基、苯基、苯氧基或它們的組合。取代的雜環(huán)基團不是芳族的。"取代的雜基團"指l-4個與鏈中碳原子結(jié)合的氫原子被其它取代基取代的雜基團。優(yōu)選的取代的雜基團是單-、二-或三取代的。優(yōu)選的取代基包括鹵原子、羥基、羧基、芳氧基(如苯氧基、氯苯氧基、甲苯氧基、甲氧基苯氧基、芐氧基、烷氧基羰基苯氧基和酰氧基苯氧基)、酰氧基(如丙酸基、苯甲酸基和乙酰氧基)、芳基(如苯基和甲苯基)、取代的芳基(如垸氧基苯基、垸氧基羰基苯基和鹵代苯基)、雜環(huán)基團、雜芳基、取代的雜環(huán)基團和氨基(如氨基、1-3個碳原子的單-和二-烷基氨基、甲基苯基氨基、甲基節(jié)基氨基、l-3個碳原子的鏈垸基(alkanyl)酰氨基、氨基甲酰氨基、脲基和胍基)。"取代的單價烴基"指l-4個與鏈中碳原子結(jié)合的氫原子被其它取代基取代的單價烴基。優(yōu)選的取代的單價烴基是單-、二-或三取代的。優(yōu)選的取代基包括鹵原子、低級單價烴基、羥基、芳氧基(如苯氧基、氯苯氧基、甲苯氧基、甲氧基苯氧基、芐氧基、烷氧基羰基苯氧基和酰氧基苯氧基)、酰氧基(如丙酸基、苯甲酸基和乙酰氧基)、羧基、單環(huán)芳基、單環(huán)雜芳基、單環(huán)碳環(huán)、單雜環(huán)基團和氨基(如氨基、1-3個碳原子的單-和二-垸基氨基、甲基苯基氨基、甲基芐基氨基、1-3個碳原子的垸基(alkanyl)酰氨基、氨基甲酰氨基、脲基和胍基)。本發(fā)明所用的前列腺素本發(fā)明涉及前列腺素F類似物(PGF)在治療脫發(fā)中的用途。合適的PGF具有如下的結(jié)構(gòu)PGF也可選自如上所示結(jié)構(gòu)的藥學(xué)上可接受的鹽或水合物；如上所示結(jié)構(gòu)的可生物水解的酰胺、酯和酰亞胺；如上所示結(jié)構(gòu)的光學(xué)異構(gòu)體、非對映體和對映體。因此，在所有立體化學(xué)不確定的(d,、。2和dJ立構(gòu)中心，可以設(shè)想兩種差向異構(gòu)體。在所有這種本發(fā)明化合物的立構(gòu)中心的優(yōu)選立體化學(xué)模擬天然的PG&。?？梢允褂脙煞N或多種PGF的組合。R'選自C(0)0H、C(0)NH0H、C(0)0R3、CH20H、S(0)2R3、C(0)NHR3、C(0)NHS(0)2R4、四唑、陽離子鹽部分、2-13個碳原子的藥學(xué)上可接受的胺或酯、和2-13個原子的生物可代謝的胺或酯。較佳地，R'選自C02H、C(0)NH0H、C02R3、C(0)NHS(0)2R4和四唑。更佳地，R'選自C。2H禾卩C02R3。R2選自氫原子、低級雜基團和低級單價烴基。較佳地，R2是氫原子。R3選自單價烴基、雜基團、碳環(huán)、雜環(huán)、芳基、雜芳基、取代的單價烴基、取代的雜基團、取代的碳環(huán)、取代的雜環(huán)、取代的芳基、和取代的雜芳基。較佳地，R3選自甲基、乙基和異丙基。R4選自單價烴基、雜基團、碳環(huán)、雜環(huán)、芳基、雜芳基、取代的單價烴基、取代的雜基團、取代的碳環(huán)、取代的雜環(huán)、取代的芳基和取代的雜芳基。較佳地，R4是苯基。X是二價的。X選自-C三C-、共價鍵、-CH=C=CH-、-CH=CH-、-CH=N-、—C(0)—、—C(0)Y-、—(CH丄-(其中n為2-4)、-CH2S-和-(^20-。Y選自0、S和NH。Z選自碳環(huán)、雜環(huán)、芳基、雜芳基、取代的碳環(huán)、取代的雜環(huán)、取代的芳基、和取代的雜芳基。較佳地，當(dāng)X是共價鍵時，Z選自芳基、雜芳基、取代的芳基和取代的雜芳基。更佳地，當(dāng)x是共價鍵時，z是雙環(huán)雜芳基。較佳地，當(dāng)X是-C^c-時，z是單環(huán)芳基。更佳地，當(dāng)X是-C^C-時，Z選自呋喃基、噻吩基和苯基。在以上第二個結(jié)構(gòu)中以短劃線表示鍵是表明那些鍵是任選的雙鍵或三鍵,例如，當(dāng)R'是以下機構(gòu)中的C(0)0H:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>在C2-C3位置的鍵可以是單鍵或雙鍵。在C5-C6位置的鍵是單價、雙鍵或三鍵,在C13-C14位置的鍵是單價、三鍵或三鍵。下表1和2顯示了適合用作成分A)的具有如下結(jié)構(gòu)的PGF的實例<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>表l:適合用作成分A)的實例<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>13,14-二氫-E-16,17-二脫氫-17-(2-氟-4-氯苯基)-17-三去甲PGFi。V~\0HO^~"^CH;)F13，14-二氫-E-16，17-二脫氫-17-(2-氟-5-氯苯基)-17-三去甲PGF1U、、、Q蘭v^^"Xh0、^\o13，14-二氫-E-16，17-二脫氫-17-(2，5-二氟苯基)-17-三去甲PGF'。夕HHO、、~\b13,14-二氫-E-16,17-二脫氫-17-(2-氟-3-氯苯基)-17-三去甲PGF,。H。、、、^^YHCI13，14-二氫-E-16，17-二脫氫-17-(2-氟-3-甲氧基苯基)-17-三去甲PGF,"、、W'""^/^XHO、、00ch313,14-二氫-E-16,17-二脫氫-17-(3-氟苯基)-17-三去甲PGF"13,14-二氫-E-16，17-二脫氫-17-(4-氟苯基)-17-三去甲PGF,(,h0、、013，14-二氫-E-16,17-二脫氫-17-(3-三氟甲基苯基)-17-三去甲PGF"h。、、、^^TCF313,14-二氫-16，17，17，18-二烯基-18-苯基-18-二去甲PGF,。13，14-二氫-16,17，17,18-二烯基-18-(2-氟苯基)-18-二去甲PGF,。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>上表中的Me代表甲基。1-甲磺酰胺13,14-二氫-16，17-二脫氫-17-氮雜-17-(2-噻吩基)-17-三去甲PGF,。可用常規(guī)有機合成方法制備表1中的PGF。優(yōu)選的合成是用反應(yīng)流程1、2禾口3進行的。流程1描述了制備X為-CH二CH-(式1)或-CH《《H-(式II)的PGF的常規(guī)反應(yīng)流程。流程2描述了制備X為-C(0)-(式ni)或-C(0)Y-(式IV)的PGF的常規(guī)反應(yīng)流程。流程3描述了制備X為-CH二N-(式V)的GPF的常規(guī)反應(yīng)流程。1)保護醉2)共軛加成3)還原酮，保護生成的醇式I式II在流程1中，Ri和Z的定義如上。流程1中所示的作為起始物的7(3-(R)-羥基-5-氧代-1-環(huán)戊烯-l-基)庚酸甲酯(Sla)是可購得的(如可以從SumitomoChemical或CaymanChemical購得)。在流程1中，7-(3-(R)-羥基-5-氧代-l-環(huán)戊烯-l-基)庚酸甲酯(Sla)與溶劑中的甲硅烷基化劑和堿反應(yīng)，該溶劑能讓甲硅烷基化進行。優(yōu)選的甲硅烷基化劑包括叔丁基二甲基甲硅烷基氯和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯。最優(yōu)選的甲硅烷基化劑是三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯。優(yōu)選的堿包括三乙胺、三甲胺和2，6-二甲基吡啶。更優(yōu)選的堿包括三乙胺和2，6-二甲基吡啶。最優(yōu)選的堿是2，6-二甲基吡啶。優(yōu)選的溶劑包括鹵化的烴類溶劑，最優(yōu)選的是二氯甲烷。宜讓反應(yīng)在-IO(TC到IO(TC進行，更佳地為-80。C到80°C，最優(yōu)選的是-7(TC到23。C間進行。用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離得到的甲硅垸基化的化合物。這些方法包括提取、蒸發(fā)溶劑、蒸餾和結(jié)晶。較佳地，在通過真空蒸餾的分離后純化甲硅垸基醚。然后將甲硅烷基化的化合物與通過合適的鏈烯溴的Grignard形成產(chǎn)生的銅酸鹽反應(yīng)，如以下參考文獻所述H.0.House等人，"碳陰離子的化學(xué)制備有機銅酸鹽鋰的便利前體"，J.Org.Chem.第40巻(1975)，第1460-69頁；和P.Knochel等人，"作為有效和選擇性a'/d'多偶合試劑的鋅和銅卡賓體"，J.Amer.Chem.Soc.第111巻(1989)，第6474-76頁。優(yōu)選的鏈烯基溴包括4-溴-1-丁烯、4-溴-l-丁炔、4-溴-2-甲基-l-丁烯和4-溴-2-乙基-l-丁烯。最優(yōu)選的鏈烯溴是4-溴-1-丁烯。優(yōu)選的溶劑包括醚溶劑，其中乙醚和四氫呋喃是優(yōu)選的。最優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。在80°C-23°C，較佳地為85°C-30°C，最優(yōu)選的是在75°C-65°C，讓Grignard試劑形成。反應(yīng)時間宜為1-6小時，較佳地為2-5小時，更佳地為3-4小時。一旦形成Grignard試劑，就從鏈烯基鎂產(chǎn)生銅酸鹽。銅酸鹽形成的溫度范圍為-io(rc到o°c。優(yōu)選的溫度范圍為-8crc到-2(rc。最優(yōu)選的溫度范圍為-75°C^U-50°C。優(yōu)選的反應(yīng)時間為30分鐘到6小時，更佳地為45分鐘到3小時。最佳反應(yīng)時間為1到1.5小時。用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離如此形成的鏈烯。這些方法包括提取、蒸發(fā)溶劑、蒸餾和結(jié)晶。較佳地，用10。/。EtOAc/己垸(EtOAc表示乙酸乙酯)作洗脫液，在硅膠(Merck,230-400目)上通過快速層析純化該鏈烯。然后讓鏈烯與氫化還原劑和極性、質(zhì)子性溶劑反應(yīng)得到C-9醇。優(yōu)選的還原劑包括氫化鋁鋰、硼氫化鈉和L-selectride。更優(yōu)選的還原劑是硼氫化鈉和L-selectride。最優(yōu)選的還原劑是硼氫化鈉。優(yōu)選的溶劑包括甲醇、乙醇和丁醇。最優(yōu)選的溶劑是甲醇。還原在-IO(TC到23'C間的溫度進行。優(yōu)選的溫度范圍為-6(TC到(TC。最優(yōu)選的溫度范圍為-45r到-2(TC。用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離得到的醇。這些方法包括提取、蒸發(fā)溶劑、蒸餾和結(jié)晶。較佳地，用20。/。EtOAc/己垸作為洗脫液，在硅膠(Merck,230-400目)快速層析純化該醇?？扇缟纤霰Ｗo得到的醇。在該過程中優(yōu)選的甲硅垸基化劑包括叔丁基甲垸基甲硅垸氯和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅垸酯。最優(yōu)選的甲硅垸基化劑是三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅垸酯。優(yōu)選的堿包括三乙胺、三甲銨和2，6-二甲基吡啶。更優(yōu)選的堿包括三乙胺和2，6-二甲基吡啶。最優(yōu)選的堿是2，6-二甲基吡啶。優(yōu)選的溶劑包括鹵化的烴類溶劑，其中二氯甲垸是最優(yōu)選的。反應(yīng)宜在-IO(TC到IO(TC的溫度進行，更優(yōu)選的為-8(TC到8(TC，最優(yōu)選的-7(TC到23。C。用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離得到的甲硅垸基化的化合物Slb。這些方法包括提取、蒸發(fā)溶劑、蒸餾和結(jié)晶。較佳地，在用真空蒸餾后純化甲硅垸基醚，得到化合物Slb。然后用在溶劑(可溶解鋨和過碘酸鈉)中的鋨和過碘酸鈉處理保護的醇。鋨的優(yōu)選形式包括四氧化鋨和鋨酸鉀。優(yōu)選的溶劑系統(tǒng)包括1:1混合的乙酸和水以及1:1:2混合的水、乙酸和THF。(THF表示四氫呋喃)。這種處理的結(jié)果為醛Slc。用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離化合物Slc。這些方法包括提取、蒸發(fā)溶劑、蒸餾和結(jié)晶。較佳地，用20%EtOAc/己烷作為洗脫液，在硅膠(Merck,230-400目)上快速層析純化Slc。以Slc表示的關(guān)鍵中間體醛與多種不飽和鏈烯基陰離子親核試劑反應(yīng)，得到C-9和C-ll保護的13，14-二氫-前列腺素F,。衍生物。可以分離得到的化合物，但通常是用本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的方法將其去保護，且任選地在C-1操作在W得到所需的酸衍生物。例如，將甲酯與胺或羥胺縮合，分別得到酰胺或異羥肟酸化合物。在C-1如此操作后，分離化合物得到最終的13,14-二氫-15-取代的-15-五去甲前列腺素Fh衍生物(式1)。以與式I所示的化合物類似的方法，可直接從中間體Slc制備式II所示的化合物，其中替代合適的丙二烯陰離子。對丙二烯親核試劑而言，反應(yīng)宜在-8(TC到(TC進行，較佳地為-80'C到-20°C，最佳的是在-80。C到-4(TC。對反應(yīng)而言優(yōu)選的堿包括正丁基鋰、仲丁基鋰和叔丁基鋰。最優(yōu)選的堿是仲丁基鋰。對此反應(yīng)優(yōu)選的溶劑是醚溶劑。優(yōu)選的醚溶劑包括乙醚和四氫呋喃。最優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。對雜環(huán)親核試劑而言，優(yōu)選的溶劑包括醚溶劑。更優(yōu)選的溶劑包括乙醚、二丁醚和四氫呋喃。最優(yōu)選的醚溶劑是四氫呋喃。分離后，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進行類似的C-l操作和/或官能團的去保護。S2aW-H或OH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>1)添加Z-陰離子(如果W二H)2)氧化成酮3)除去酯4)將酮烯醇化物氧化成a羥基酮5)除去醇上的保護基團如果需要的不止是酸則任選地操作Cl<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>式IIIS2b1)選擇性除去甲酯2)通過酯烯醇化物將a氧化成酯3)除去醇上的保護基團如果需要的不止是酸則任選地操作Cl<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>在流程2中，R1、Y和X的定義如上。用醚溶劑中的硼氫化劑處理已保護的醇Slb(流程1中的)，然后用合適的氧化劑氧化除去硼試劑，得到S2a化合物。優(yōu)選的硼氫化劑包括一氯硼垸-二甲基硫醚、二硼烷、硼垸-四氫呋喃和硼烷-二甲基硫醚。最優(yōu)選的硼氫化劑是硼垸-二甲基硫醚。優(yōu)選的醚溶劑包括THF和乙醚。最優(yōu)選的溶劑是THF。反應(yīng)在約-2(TC到+3(TC進行約1-24小時。優(yōu)1)在鏈烯中加入硼垸2)氧化成醛或酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>生成酯/酰胺(如果W-OH)選的溫度范圍為約0"C到+2(TC。然后用堿性過氧化氫(參見"有機化學(xué)中的硼烷"，H.C.Brown,CornellUniversityPress,Itahaca，NY1972，第321-325頁)可以氧化地除去該反應(yīng)的硼氫化的產(chǎn)物得到醇，然后可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將其氧化成醛(W^H)或酸(W二OH)?；蛘撸ㄟ^用鉻酸或Cr(VI)鹽處理，將硼氫化的產(chǎn)物直接氧化成醛或酸。這些鹽包括氯鉻酸吡啶鎵(PCC)和二氯鉻酸吡啶翁t參見Brown，H.C.;Kulkarni,Rao和Patil，Tetrahedron,1986，45515。優(yōu)選的方法是室溫用PCC的二氯甲垸溶液處理硼氫化的產(chǎn)物。這些操作的結(jié)果是S2a的化合物。用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離S2a的化合物。這些方法包括提取、蒸發(fā)溶劑、蒸餾和結(jié)晶。較佳地，在硅膠(Merck，230-400目)快速層析純化S2a，用20。/。EtOAc/己烷作為洗脫液(如果W=0H則要加入0.1%乙酸)。以S2a表示的關(guān)鍵中間體醛與多種不飽和的碳親核試劑反應(yīng)，得到式III的C-9和C-11保護的13，14-二氫-16-四去甲前列腺素F,。衍生物。對芳族和雜芳族親核試劑而言，反應(yīng)宜在-8(TC到0C進行，更佳地為-80。C到-2(TC，特別優(yōu)選的為-8(TC到-4(TC。該反應(yīng)優(yōu)選的堿包括正丁基鋰、仲丁基鋰、二異丙基氨化鋰和叔丁基鋰。最優(yōu)選的堿是正丁基鋰。該反應(yīng)優(yōu)選的溶劑是醚溶劑。優(yōu)選的溶劑包括乙醚和四氫呋喃。最優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。對雜環(huán)親核試劑而言，優(yōu)選的溶劑包括醚溶劑。更優(yōu)選的醚溶劑包括乙醚、二丁醚和四氫呋喃。最優(yōu)選的醚溶劑是四氫呋喃。可以分離得到的醇，但通常是將其氧化成粗分離物。將芐型醇氧化成芐型酮是本領(lǐng)域已知的。進行該反應(yīng)的優(yōu)選試劑包括KMn04、Mn02、鉻酸、Jone's試劑、Collins試劑和PCC。最優(yōu)選的方法是室溫在二氯甲烷中用PCC氧化約4小時。通過柱層析分離酮，用20%己烷/乙酸乙酯作為溶劑。然后用標(biāo)準(zhǔn)條件除去酯。參見Grene和Wuts，"有機合成中的保護基團"，WileyInterscience,NY第224-276頁。然后用2.1當(dāng)量強氮堿處理該游離酸，使酸及與節(jié)型酮相鄰的位置去質(zhì)子化。這種堿包括LDA。將此烯醇與過氧化試劑反應(yīng)，該過氧化試劑能氧化化合物從而產(chǎn)生a-羥基酮。這些試劑包括間-氯過苯甲酸、二甲基雙氧環(huán)丙烷、Davis試劑和過乙酸。分離得到粗產(chǎn)物或除去殘留的保護基團。此時，可進行C-1上的酸的操作。例如，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進行再酯化、形成酰胺、異羥肟酸或磺酰胺，得到式III的化合物。從中間體S2b可制得式IV所示的化合物。此時，用多種醇和胺易實現(xiàn)游除去醇上的保護基團/操作ciHOM一Z式V在流程3中，R'和Z如上所述。用鋨鹽和任選的催化劑再氧化劑(宜為N-24離酸的縮合，無論是通過偶聯(lián)劑如二環(huán)己基碳二亞胺("DCC")或是通過用例如草酰氯活化酸。隨后，如Greene和Wuts在"有機合成中的保護基團"，WileyInterscience,NY第224-276頁所述選擇性地除去甲酯，并用與上述相同的方法氧化酯烯醇化物制備酮中間體。類似地，如上所示，除去殘留的保護基團，并對C-1進行操作，得到式IV的化合物。Slb1M各鏈烯氧化成二醇2)任選地選擇性地保護仲醇3)選擇性地氧化伯醇用合適的胺(NAZZ)縮合HOQ二保護基團或H甲基嗎啉N-氧化物("麗0"))處理鏈烯Slb(流程1的)，得到二醇。然后通過提取和硅膠層析純化分離此二醇。然后將此二醇選擇性地氧化成a羥基醛。這可以由多種途徑實現(xiàn)。例如，可以使用選擇性氧化劑，如DMS0-草酰氯。("DMS0"表示二甲基亞砜)?；蛘?，可以選擇性地保護伯醇，然后選擇性地保護仲醇，再除去伯醇上的保護并如流程II所示氧化醇。但優(yōu)選的方法是加入0-溴-芐基溴保護基團，這種保護基團可以通過三丁基氫化錫等試劑的同時氧化除去。用這種方法得到S3a類化合物，其中Q二H。該步驟后，用胺縮合醛，形成S3b類的亞胺。如流程I和II所示除去保護基團并操作C-1，得到式V的化合物。表2:合適的PGF的實例<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>萘基)-15-五去甲PGF^異丙酯f3c-17-(2-氟苯基)-17-三去甲PGF'。0hcIhofl-異羥肟酸13，14-二氫-15-(苯并噻唑基)-15-五去甲PGF,。^、x"/"^T卜異羥肟酸13，14-二氫-15-(4-氟-2-苯并噻吩基)-15-五去甲PGF,。0HOy~^\、'\7\-0HOH、F13，14-二氫-15-(2-苯并噻吩基)-15-五去甲PGF,。l-N-甲磺酰胺0h可用常規(guī)的有機合成制備表2中的PGF。優(yōu)選的合成是反應(yīng)流程4。流程4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>1)保護醇2)共軛加成,3)還原酮，保護得到的醇4)將鏈烯切成醛X、7S4c式VI式VII在流程4中，R1、R2、X和Z的定義如上。作為流程4的起始物以S4a所示的7(3-(R)-羥基-5-氧代-1-環(huán)戊烯-l-基)庚酸甲酯是購得的(如從SumitomoChemical或CaymanChemical購得)。用合適的保護基團保護7(3-(R)-羥基-5-氧代-l-環(huán)戊烯-l-基)庚酸甲酯(S4a)的Cn醇。最優(yōu)選的保護基團是甲硅烷基。在上述的流程4中，7(3-(R)-羥基-5-氧代-1-環(huán)戊烯-l-基)庚酸甲酯(S4a)與溶劑中的甲硅垸基化劑和堿反應(yīng)，該溶劑能讓甲硅垸基化進行。優(yōu)選的甲硅垸基化劑包括叔丁基二甲基甲硅垸基氯和三氟甲基磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯。最優(yōu)選的甲硅烷基化劑是三氟甲基磺酸叔丁基二甲基甲硅垸酯。優(yōu)選的堿包括三乙胺、三甲銨和2，6-二甲基吡啶。更優(yōu)選的堿包括三乙胺和2，6-二甲基吡啶。最優(yōu)選的堿是2，6-二甲基吡啶。優(yōu)選的溶劑包括鹵化的烴類溶劑，其中二氯甲烷是最優(yōu)選的溶劑。反應(yīng)宜在-IO(TC到IO(TC進行，更佳地為-8(TC到8(TC，最優(yōu)選的是-70°C到23°C。用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離得到的甲硅烷基化化合物。這些方法包括提取、蒸發(fā)溶劑、蒸餾和結(jié)晶。較佳地，在真空蒸餾分離后純化甲硅垸基醚。然后將甲硅烷基化的化合物與通過合適的鏈烯溴的Grignard形成產(chǎn)生的碳陰離子反應(yīng)，如以下參考文獻所述H.O.House等人，"碳陰離子的化學(xué)制備有機銅酸鹽鋰的便利前體"，J.Org.Chem.第40巻(1975)，第1460-69頁;和P.Knochel等人，"作為有效和選擇性a'/d'多位點試劑的鋅和銅卡賓體"，J.Amer.Chem.Soc.第111巻(1989)，第6474-76頁。優(yōu)選的鏈烯基溴包括4-溴-1-丁烯、4-溴-1-丁炔、4-溴-2-甲基-l-丁烯和4-溴-2-乙基-l-丁烯。最優(yōu)選的鏈烯溴是4-溴-1-丁烯。優(yōu)選的溶劑包括醚溶劑，其中乙醚和四氫呋喃是優(yōu)選的。最優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。在10(TC-23'C，較佳地為85°C-30°C，最優(yōu)選的是在75°C-65°C，讓Grignard試劑形成。反應(yīng)時間宜為1-6小時，較佳地為2~5小時，更佳地為3-4小時。一旦形成Grignard試劑，就從鏈烯基鎂產(chǎn)生銅酸鹽。銅酸鹽形成的溫度范圍為-100。C到0'C。優(yōu)選的溫度范圍為-8(TC到-2(TC。最優(yōu)選的溫度范圍為-75。C到-50。C。優(yōu)選的反應(yīng)時間為30分鐘到6小時，更佳地為45分鐘到3小時。最佳反應(yīng)時間為1到1.5小時。用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離如此形成的鏈烯。這些方法包括(但不限制于)提取、蒸發(fā)溶劑、蒸餾和結(jié)晶。較佳地，用10。/。EtOAc/己垸作洗脫液，在硅膠(Merck，230-400目)上通過快速層析純化該鏈烯。然后讓鏈烯與氫化還原劑和極性、質(zhì)子溶劑反應(yīng)得到C-9醇。優(yōu)選的還原劑包括氫化鋁鋰、硼氫化鈉和L-selectride。更優(yōu)選的還原劑包括硼氫化鈉和L-selectride。最優(yōu)選的還原劑是硼氫化鈉。優(yōu)選的溶劑包括甲醇、乙醇和丁醇。最優(yōu)選的溶劑是甲醇。還原在-100。C到23'C間的溫度進行。優(yōu)選的溫度范圍為-6(TC到0°C。最優(yōu)選的溫度范圍為-45"C到-2(TC。用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離得到的醇。這些方法包括(但不限制于)提取、蒸發(fā)溶劑、蒸餾和結(jié)晶。較佳地，用20。/。EtOAc/己垸作為洗脫液，在硅膠(Merck,230-400目)快速層析純化該醇。如上所述保護得到的醇。在該過程中優(yōu)選的甲硅垸基化劑包括叔丁基甲烷基甲硅垸氯和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅垸酯。最優(yōu)選的甲硅烷基化劑是三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅垸酯。優(yōu)選的堿包括三乙胺、三甲銨和2，6-二甲基吡啶。更優(yōu)選的堿包括三乙胺和2，6-二甲基吡啶。最優(yōu)選的堿是2,6-二甲基吡啶。優(yōu)選的溶劑包括鹵化的烴類溶劑，其中二氯甲烷是最優(yōu)選的。反應(yīng)宜在-10(TC到IO(TC的溫度進行，更優(yōu)選的為-8(TC到8(TC，最優(yōu)選的-7(TC到23。C。用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離得到的甲硅垸基化的化合物。這些方法包括(但不限制于)提取、蒸發(fā)溶劑、蒸餾和結(jié)晶。較佳地，在用真空蒸餾后純化甲硅烷基醚。然后用在溶劑(可溶解鋨和過碘酸鈉)中的鋨和過碘酸鈉處理保護的醇。鋨的優(yōu)選形式包括四氧化鋨和鋨酸鉀。優(yōu)選的溶劑系統(tǒng)包括1:1混合的乙酸和水以及l(fā):1:2混合的水、乙酸和THF。這種處理的結(jié)果為醛S4b。用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離化合物S4b。這些方法包括(但不限制于)提取、蒸發(fā)溶劑、蒸餾和結(jié)晶。較佳地，用20。/。EtOAc/己烷作為洗脫液，在硅膠(Merck，230-400目)上快速層析純化S4b。以S4b表示的關(guān)鍵中間體炔與多種不飽和碳親核試劑反應(yīng)，得到以式S4c表示的C-9和C-11保護的13，14-二氫-16-四去甲前列腺素F,u衍生物。對炔親核試劑而言，反應(yīng)宜在-8(TC到0。C進行，較佳地為-80。C到-20°C，最佳的是在-8(TC到-4(TC。對反應(yīng)而言優(yōu)選的堿包括正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰和二異丙基氨化鋰("LDA")。對此反應(yīng)優(yōu)選的溶劑是醚溶劑。優(yōu)選的溶劑包括乙醚和四氫呋喃。最優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。對雜環(huán)親核試劑而言，優(yōu)選的溶劑包括醚溶劑。更優(yōu)選的溶劑包括乙醚、二丁醚和四氫呋喃。最優(yōu)選的醚溶劑是四氫呋喃。然后用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將S4c所示的化合物去保護，并分離得到以式VI所示的13，14-二氫-15-取代的-15-五去甲前列腺素Fm衍生物?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，從以S4c所示的C-9和C-ll保護的13,14-二氫-16-四去甲前列腺素F"衍生物直接制備式VII所示的化合物。例如，用胺或羥胺縮合Sc4的甲酯，得到式VII所示的化合物。用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離這些化合物。這些方法包括提取、蒸發(fā)溶劑、蒸餾和結(jié)晶。適用于成分A)的具有如下結(jié)構(gòu)的PGF實例包括:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>氯前列醇(前列氯醇鈉)、氟前列醇(前列氟醇鈉)、噻前列素、a-前列醇、地前列酯、氟氧前列素、9-a、11-a、15-a-三羥基-16-(3-氯苯氧基)-四去-前列-4-順式-13-反式-二烯酸、latanoprost和它們的類似物;和13,14-二氫-16-((3-三氟甲基)苯氧基)-16-四去甲前列腺素F"、17-((3-三氟甲基)苯基)-17-三去-前列腺素F2。及其類似物、13,14-二氫-18-噻吩基-18-二去甲前列腺素F"和它們的類似物。在"二十烷類的CRC手冊前列腺素及其相關(guān)脂類"，第I巻，化學(xué)和生物活性狀況B部分，由AnthonyL.Willis編輯，CRCPress,BocaRaton,表4，第80-97頁(1987)中公開了其它PGF，本文將其納入作為參考。本發(fā)明的優(yōu)選PGF對FP受體與興奮前列腺素受體的選擇性比例為1:10，優(yōu)選1:20，更優(yōu)選的為1:50。本發(fā)明的組合物本發(fā)明還涉及治療脫發(fā)的組合物。"治療脫發(fā)"指制止和/或逆轉(zhuǎn)脫發(fā)以及促進毛發(fā)生長。本發(fā)明的組合物包括成分A)以上所述的PGF和成分B)載體。本發(fā)明的組合物還可包含成分C)一種或多種任選地活性增強劑。本發(fā)明的組合物可以是藥物或化妝品組合物，用于脫發(fā)的治療或預(yù)防。使用標(biāo)準(zhǔn)藥物制齊U方法，如Remington'sPharmaceuticalScience,MackPublishingCompany,Easton，PA(1990)中公開的那些方法。本發(fā)明的組合物還包含載體成分B)。"載體"指一種或多種適用于給予哺乳動物的相容物質(zhì)。載體包括固態(tài)或液態(tài)稀釋劑、水溶助長劑(hydrotope)、表面活性劑和膠囊材料。"相容"指組合物的成分能與PGF彼此混合，以在常規(guī)使用條件下不發(fā)生降低組合物效力的相互作用的形式。載體必須有足夠高的純度且毒性也要足夠低，使它們適用于給予待治療的哺乳動物。載體可能是惰性的，或具有藥物益處和/或化妝品益處。成分B)的選擇取決于成分A)PGF要施用的途徑和組合物的形式。組合物可以是多種形式，如適用于全身施用的(如口服、直腸給藥、鼻內(nèi)給藥、舌下給藥、頰部給藥或腸胃外給藥)或局部施用(如在皮膚、眼睛的局部施用，脂質(zhì)體輸送體系或離子電滲作用)。優(yōu)選的是將藥物局部施用于所需生長毛發(fā)的位置。全身施用的載體通常包括一種或多種選自以下的成分a)稀釋劑、b)潤滑劑、c)粘合劑、d)分散劑、e)色素、f)調(diào)味劑、g)加甜劑、h)抗氧劑、j)防腐劑、k)助流劑、m)溶劑、n)懸浮劑、o)表面活性劑和它們的組合等。成分a)是稀釋劑。適合的稀釋劑包括糖，如葡萄糖、乳糖、右旋糖和蔗糖；多元醇，如丙二醇；碳酸鈣；碳酸鈉；甘油；甘露醇；山梨糖醇和麥芽糊精°成分b)是潤滑劑。適合的潤滑劑的實例為固態(tài)潤滑劑，包括二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其鎂鹽和鈣鹽、硫酸鈣；和液態(tài)潤滑劑，如聚乙二醇和植物油如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可豆油。成分c)是粘合劑。適合的粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮；硅酸鋁鎂；淀粉，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉；明膠；黃蓍膠；和纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素和羥丙基甲基纖維素；卡波姆；聚烯吡酮(providone)、阿拉伯樹膠、胍爾豆膠和黃原膠。成分d)是分散劑。適合的分散劑包括瓊脂、海藻酸及海藻酸鈉、泡騰混合物、交聯(lián)羧甲纖維素、聚乙烯聚吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、淀粉甘醇酸鈉、粘土和離子交換樹脂。成分e)是色素，如FD&C染料。成分f)是調(diào)味劑，如薄荷醇、胡椒薄荷和水果香精。成分g)是調(diào)味劑，如糖精和阿斯巴特。成分h)是抗氧劑，如丁基化的羥基苯甲醚、丁基化的羥基甲苯和維生素E。成分j)是防腐劑，如苯酚、對羥基苯甲酸的烷基酯、苯甲酸及其鹽、硼酸及其鹽、山梨酸及其鹽、三氯叔丁醇(chorbutanol)、苯甲醇、硫柳汞、乙酸苯汞和硝酸苯汞、硝甲酚汞、苯扎氯銨、氯化十六烷吡啶、對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯。特別優(yōu)選的是苯甲酸的鹽、氯化十六垸吡啶、對羥基苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯和苯甲酸鈉。成分k)是助流劑，如二氧化硅。成分m)是溶劑，如水、等滲鹽水、油酸乙酯、醇如乙醇、甘油、二醇(如聚丙二醇和聚乙二醇)和緩沖液(如磷酸鹽、乙酸鉀、硼酸、碳酸、磷酸、丁二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡糖酸、戊二酸和谷氨酸)。成分n)是懸浮劑。合適的懸浮劑包括FMCCorporationofPhiladelphia,Pennsylvania的AVICELRC-591和海藻酸鈉。成分o)是表面活性劑，如卵磷脂、聚山梨醇80、月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯去水山梨醇糖脂肪酸酯、聚氧乙烯單烷基醚、蔗糖單酯、羊毛脂酯和羊毛脂醚。合適的表面活性劑是本領(lǐng)域已知的且是可以購得的，如AtlasPowderCompanyofWilmington,Delaware白勺TWEENS。用于胃腸外給藥的組合物通常含有A)0.1-10%的PGF和B)90-99.996的載體，該載體含有a)稀釋劑，和m)溶劑。優(yōu)選組分a)是丙二醇而m)是乙醇或油酸乙酯。用于口服的組合物可以有多種劑型。例如，固態(tài)形式包括片劑、膠囊、粒劑和粉狀制劑。這些口服劑型包含安全有效量(通常為至少5%，宜為25%-50%)的A)PGF?？诜┬徒M合物還包含至多95%(宜為50-75%)作為載體的B)。片劑可以是壓制的、研制的、腸溶衣的、糖涂層的、膜涂層的或復(fù)壓片。片劑通常包含A)PGF和B)載體，載體包括選自以下的成分a)稀釋劑、b)潤滑劑、c)粘合劑、d)分散劑、e)色素、f)調(diào)味劑、g)加甜劑、k)助流劑和它們的組合。優(yōu)選的稀釋劑包括碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素。優(yōu)選的粘合劑包括淀粉、明膠和蔗糖。優(yōu)選的分散劑包括海藻酸和交聯(lián)羥甲基纖維素。優(yōu)選的潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉。優(yōu)選的色素是FD&C染料(用于增加外觀)。咀嚼片宜包含g)加甜劑，如阿斯巴特和糖精，或f)調(diào)味劑如薄荷醇、薄荷和水果香精。膠囊(包含緩釋和持續(xù)釋放制劑)通常包含A)PGF和B)載體，載體包括一種或多種在上述含明膠的膠囊中所公開的稀釋劑。粒劑通常包含A)PGF，還宜包含k)助流劑，如二氧化硅以改善其流動特性?？诜苿┲休d體的選擇取決于次要考慮因素如口味、成本及存儲穩(wěn)定性，這對本發(fā)明的目的而言并不關(guān)鍵。本領(lǐng)域技術(shù)人員無需進行試驗就可最佳化合適的成分?？捎贸Ｒ?guī)方法將固態(tài)組合物涂層，通常用pH或時控的涂層，從而能在腸胃道中的不同時間釋放PGF以延長所需的作用。通常涂層包含一種或多種選自以下的成分苯二甲酸醋酸纖維素、苯二甲酸聚醋酸乙烯酯、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂如￡1]01^^1了@涂層(可從Rohm&HaasG.M.B.H.ofDarmstadt,Germany購得)、蠟、蟲膠、聚乙烯吡咯烷酮和其它可購得的膜涂層制劑如Dri-Klear(Crompton&KnowlesCorp.,Mahwah,NJ制備)或0PADRY(iColorcon,Inc.，ofWestPoint,Pennsylvania制備)?？诜o藥的組合物還可以是液態(tài)形式。例如，合適的液態(tài)形式包括水溶液、乳劑、懸浮液、由非泡騰的粒劑重建的溶液、由非泡騰粒劑重建的懸浮液、由泡騰粒劑重建的泡騰劑、酏劑、酊劑、糖漿等。液態(tài)口服施用的組合物通常包含A)PGF和B)載體，載體包含選自以下的成分a)稀釋劑、e)色素和f)調(diào)味劑、g)加甜劑、j)防腐劑、m)溶劑、n)懸浮劑、和o)表面活性劑。糖漿液態(tài)組合物宜包含一種或多種選自以下的成分e)色素、f)調(diào)味劑和g)加甜劑?？捎糜谶M行向?qū)ο笕硭瓦f目的化合物的其它組合物包括舌下、頰和鼻劑型。這些組合物通常包含一種或多種可溶性填充成分，如a)稀釋劑(包括蔗糖、山梨糖醇和甘露醇)、和c)粘合劑(如阿拉伯樹膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素)。這些組合物還可包含b)潤滑劑、e)色素、f)調(diào)味劑、g)加甜劑、g)抗氧劑和k)助流劑。本發(fā)明的組合物還可包含成分C)任選的活性增強劑。成分C)宜選自i)(除PGF以外的)毛發(fā)生長刺激劑和ii)滲透增強劑。成分i)是任選的毛發(fā)生長刺激劑。成分i)可列舉為血管擴張劑、抗雄激素、環(huán)孢菌素、環(huán)孢菌素類似物、抗菌劑、抗炎藥、甲狀腺激素、甲狀腺激素衍生物和甲狀腺激素類似物、非選擇性前列腺素促效劑或拮抗劑、類視色素、三萜烯和它們的組合等。"非選擇性前列腺素"促效劑和拮抗劑與成分A)不同，因為它們不會選擇性激活FP受體，而且它們可能會激活其它受體。血管擴張劑如鉀通道促效劑(包括米諾地爾和米諾地爾衍生物，如阿米昔爾(aminexil))以及在美國專利No.3，382，247、5，756，092、5,772，990、5,760,043、5,466,694、5,438,058、4,973,474中所公開的那些和克羅嗎寧(cromakalin)和二氮嗪可用作組合物中的任選地毛發(fā)生長刺激劑。合適的抗雄激素的實例包括5-ci-還原酶抑制劑如非那司提和美國專利No.5，516，779和Nane等人在癌癥研究58"C17，20-裂解酶和5a-還原酶的某些新型抑制劑的體外和體內(nèi)作用以及它們在治療前列腺癌中的潛在用途"中所公開的那些，以及乙酸環(huán)丙孕酮、壬二酸及其衍生物和那些在美國專利No.5，480，913中所公開的化合物，氟他米特和那些在美國專利No.5,411，981、5,565，467和4,910,226中所公開的化合物?？咕鷦┌蚧?、酮康唑、三氯卡班、三氯生、硫氧吡啶鋅、伊曲康唑、亞細亞酸、扁柏酚、米匹羅星(mipirocin)和EPA0，680，745中所公開的那些、鹽酸克林西星(clinacycin)、過氧苯甲酰、過氧化芐和米諾環(huán)素。合適的抗炎藥的實例包括糖皮質(zhì)激素(如氫化可的松、糠酸莫米松和氫化潑尼松)、非甾類抗炎藥(包括環(huán)氧酶抑制劑或脂肪氧化酶，如美國專利No.5，756，092中所公開的那些和節(jié)達明)、水楊酸和那些在EPA0,770，399(1997年5月2日出版)、W094/06434(1994年3月31日出版)和FR2,268,523(1975年11月21日出版)中所公開的化合物。3，5，3'-三碘甲腺原氨酸是合適的甲狀腺激素的實例。合適的非選擇性前列腺素促效劑和拮抗劑的實例包括那些在W098/33497(Johnstone,1998年8月6日出版)、W095/11003(Stjernschantz，1995年4月27日出版)、JP97-100091(Ueno)和JP96-134242(Nakamura)中所公開的化合物。合適的類視色素包括異維甲酸、依曲替酸和他佐羅汀。成分i)的其它任選的毛發(fā)生長刺激劑包括苯扎氯銨、芐索氯胺、苯酚、雌二醇、氯苯吡胺馬來酸、葉綠酸衍生物、膽固醇、水楊酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、紅椒酊劑、煙酸節(jié)酯、D,L-薄荷醇、薄荷油、泛酸藥、泛醇、蓖麻油、氫化潑尼松、間苯二酚、蛋白激酶C的化學(xué)活化劑、葡糖胺聚糖鏈細胞內(nèi)吸收的抑制劑、糖苷酶活性的抑制劑、葡糖胺聚糖酶抑制劑、焦谷氨酸酯、己糖酸(hexosaccharicacid)或?；募禾撬?、芳基取代的乙烯、N-?；陌被帷㈩慄S酮(flavinoid)、子囊霉素衍生物和類似物、組胺拮抗劑(如鹽酸苯海拉明)、三萜烯(如齊墩果酸和熊果酸)和那些在美國專利No.5，529,769、5，468,888、5，631,282和5，679，705、JP10017431、W095/35103、JP09067253、W092/09262、JP62093215和JP08193094;皂角苷，如EP0，558,509(Bonte等人，1993年9月8日出版)和W097/01346(Bonte等人，1997年1月16日出版)中公開的那些；蛋白多糖酶或葡糖胺聚糖酶抑制劑，如美國專利No.5，015，470、5，300，284和5，185，325中公開的；雌激素促效劑和拮抗劑、假特林(pseudoterin)、細胞因子和生長因子刺激劑、類似物或抑制劑如白細胞介素l抑制劑、白細胞介素-6抑制劑、白細胞介素-10刺激劑、和腫瘤壞死因子抑制劑、維生素如維生素D類似物和甲狀腺激素拮抗劑、維生素B12類似物和泛醇、干擾素促效劑和拮抗劑、醇酸如美國專利No.5，550，158中公開的那些、二苯甲酮和乙內(nèi)酰脲抗驚厥藥如苯妥英以及它們的組合。其它毛發(fā)生長刺激劑公開于JP09-157，139(Tsuji等人，1997年6月17日出版)；EP0277455Al(Mirabeau，1988年8月10日出版)；W097/05887(CaboSoler等人，1997年2月20日出版)；W092/16186(Bonte等人，1992年3月13日出版)；JP62-93215(0kazaki等人，1987年4月28日出版)；美國專利No.4，987,150(Kurono等人，1991年1月22日出版)；JP29081(0hba等人，1992年10月15日出版)；JP05-286,835(Tanaka等人，1993年11月2日出版)；FR2,723，313(Greff，1994年8月2日出版)；美國專利No.5.015，470(Gibson,1991年5月14日出版);美國專利No.5，559,092(1996年9月24日出版)；美國專利No.5，536，751(1996年7月16日出版)；美國專利No.5，714,515(1998年2月3日出版0;EPA0，319，991(1989年6月14日出版);EPA0，357,630(1988年10月6日出版)；EPA0，573，253(1993年12月8日出版)；JP61-260010(1986年11月18日出版)；美國專利No.5，772,990(1998年6月30日出版)；美國專利No.5，053,410(1991年10月1日出版)；美國專利No.4,761，401(1988年8月2日出版)。最優(yōu)選的活性增強劑是米諾地爾和非那司提，其中地諾米爾是最優(yōu)選的。成分ii)是可以加到全身給藥的所有組合物中的滲透增強劑。組合物中成分ii)的存在量通常為1-5%。滲透增強劑是實例包括2-甲基丙-2-醇、丙-2-醇、乙基-2-羥基-丙酸酯、己-2，5-二醇、聚氧乙烯(2)乙基醚、二(2-羥丙基)醚、戊-2，4-二醇、丙酮、聚氧乙烯(2)甲基醚、2-羥基丙酸、2-羥基辛酸、丙-l-醇、1,4-二噁垸、四氫呋喃、丁-1,4-二醇、丙二醇二壬酸酯、聚氧丙烯15硬脂基醚、辛醇、油醇的聚氧乙烯酯、油醇、月桂醇、己二酸二辛酯、己二酸二癸酯、己二酸二異丙酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二甲酯、癸二酸二辛酯、辛二酸二丁酯、壬二酸二辛酯、癸二酸二芐酯、鄰苯二甲酸二丁酯、壬二酸二丁酯、肉豆蔻酸乙酯、壬二酸二甲酯、肉豆蔻酸丁酯、琥珀酸二丁酯、鄰苯二甲酸鹽二癸酯、油酸癸酯、己酸乙酯、水楊酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、月桂酸乙酯、壬酸2-乙基-己酯、異硬脂酸異丙酯、月桂酸丁酯、苯甲酸芐酯、苯甲酸丁酯、月桂酸己酯、癸酸乙酯、辛酸乙酯、硬脂酸丁酯、水楊酸芐酯、2-羥基丙酸、2-羥基辛酸、二甲基亞砜、N，N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、2-吡咯垸酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-2-吡咯烷酮、1，5-二甲基-2-吡咯垸酮、卜乙基-2-吡咯烷酮、磷化氫氧化物、糖酯、四氫糠醇、脲、二乙基-間-甲苯甲酰胺、l-十二垸基氮雜環(huán)庚-2-酮、"三脂肪酸和魚油以及它們的組合。在本發(fā)明的一優(yōu)選實施例中，局部施用PGF?？梢跃植渴┯糜谄つw的局部化合物可以是任何形式，包括溶液、涂油、乳膏、油膏、凝膠、洗液、香波、免洗或要清洗的護發(fā)素、乳液、清洗劑、保濕劑、噴霧、皮膚貼片等。局部用的組合物包含上述的成分A)PGF和成分B)載體。局部用的組合物的載體宜協(xié)助PGF滲透入皮膚，到達毛囊的環(huán)境。局部用的組合物還宜包含C)一種或多種上述任選地活性增強劑。局部用的組合物中各成分的實際量取決于多種因素。成分A)的用量取決于所選用的PGF的IC5。。"IC5。"指抑制50%的濃度。加到局部用的組合物的成分A)的量為:IC5。X10—2>成分A)的。/?！稩C5。X10—:'，其中IC5(,以納摩爾單位表示。例如，若PGF的ICs。為lnM，則成分A)的量為0.001-0.01%。若PGF的1"為10nM，則成分A)的量為0.01-0.1%。若PGF的ICs')為100nM，則成分A)的量為0.1-1.0%。若PGF的IG。為1000nM，則成分A)的量為1.0-10%，宜為1.0~5%。如果成分A)的量超出了上述范圍(即高于或低于)，則可能降低治療的效力?？梢园匆韵碌膮⒖祭?的方法計算IC5。。無需試驗，本領(lǐng)域技術(shù)人員可計算ICM。局部用的組合物還宜包含1-20%成分C)，且成分B)的量應(yīng)足以使成分A)、B)和C)的總量到達100%。與PGF聯(lián)用的B)載體的量應(yīng)足以提供實際量的組合物以給予單位劑量化合物。配制用于本發(fā)明方法的劑型的方法和組合物在以下文獻中有描述"現(xiàn)代藥學(xué)"第9和10章，Banker&Rhodes編輯(1979);Lieberman等人，"藥物劑型:片劑"(1981);和Ansel，"藥物劑型導(dǎo)論"，第2版(1976)。成分B)載體可包含單種成分或兩種或多種成分的組合。在局部用的組合物中，成分B)是局部載體。優(yōu)選的局部載體包括一種或多種選自以下的成分水、醇、蘆薈膠、尿囊素、甘油、維生素A和E油、礦物油、丙二醇、聚丙二醇-2肉豆寇基丙酸酯、異山梨酸二甲酯和它們的組合等。更優(yōu)選的載體包括丙二醇、異山梨酸二甲酯和水。局部載體可以包含一種或多種選自以下的成分q)乳化劑、r)推進劑、S)溶劑、t)潤濕劑、u)增稠劑、v)粉末和w)香精，以補充或替代上述優(yōu)選的局部載體成分。本領(lǐng)域技術(shù)人員無需試驗就能最佳化局部用的組合物的載體成分。成分q)是乳化劑。局部用的組合物中成分q)的量通常為5-95%。適合的乳化劑包括十八烷醇、單蓖麻酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、丙-1，2-二醇、丁-1，3-二醇、貂油、鯨臘醇、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸、棕櫚酸異丁酯、硬脂酸異鯨臘酯、油醇、月桂酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、異鯨臘醇、棕櫚酸鯨臘酯、癸二酸二-正-丁酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化的羊毛脂醇、礦脂、礦物油、肉豆蔻酸丁酯、異硬脂酸、棕櫚酸、亞油酸異丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、聚二甲基硅氧垸和它們的組合。優(yōu)選的乳化劑包括十八烷醇和聚二甲基硅氧烷。成分r)是推進劑。局部用的組合物中成分r)的量通常為5-95%。適合的推進劑包括丙垸、丁垸、異丁垸、二甲醚、二氧化碳、一氧化二氮和它們的組合。成分s)是溶劑。局部用的組合物中成分s)的量通常為5-95%。適合的溶劑包括水、乙醇、二氯甲垸、異丙醇、蓖麻油、乙二醇單乙醚、二乙二醇單丁醚、二乙二醇單乙醚、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃和它們的組合。優(yōu)選的溶劑是乙醇。成分t)是潤濕劑。局部用的組合物中成分t)的量通常為5-95%。適合的潤濕劑包括甘油、山梨糖醇、2-吡咯垸酮-5-羧酸鈉、可溶性膠原、鄰苯二甲酸二丁酯、明膠和它們的組合。優(yōu)選的潤濕劑包括甘油。成分u)是增稠劑。局部用的組合物中成分u)的量通常為0-95%。成分v)是粉末。局部用的組合物中成分v)的量通常為0-95%。適合的粉末包括白堊、滑石粉、漂白土、白陶土、淀粉、樹膠、膠質(zhì)二氧化硅、聚丙烯酸鈉、四垸基銨綠土、三烷基芳基銨綠土、化學(xué)改性的硅酸鎂鋁、有機改性的蒙脫石粘土、水合硅酸鋁、二氧化硅粉末、聚羧乙烯、羧甲基纖維素鈉、單硬脂酸乙二醇酯和它們的組合。成分w)是香精。局部用的組合物中成分w)的量通常為0.001-0.5%，宜為0.001—0.1%。成分C)任選的活性增強劑如上所述。可以將任何i)毛發(fā)生長刺激劑和ii)滲透增強劑加到局部用的組合物中。較佳地，局部用的組合物包含0.01-15%成分i)任選的毛發(fā)生長刺激劑。更優(yōu)選的是，組合物包含O.1-10%成分1)，最優(yōu)選的是包含O.5-5%成分i)。較佳地，局部用的組合物包含1-5%成分ii)。在本發(fā)明的另一實施例中，用常規(guī)方法制備施用于眼睛的局部藥物組合物。施用于眼睛的局部藥物組合物包含A)PGF、B)載體(如純水)和一種或多種選自以下的成分y)糖，如葡聚糖，尤其是葡聚糖70;Z)纖維素或其衍生物；aa)鹽;bb)EDTA二鈉(乙二胺四乙酸二鈉);和cc)pH調(diào)節(jié)添加劑。適合施用于眼睛的局部藥物組合物中的成分z)纖維素衍生物的實例包括羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。羥丙基甲基纖維素是優(yōu)選的。適合施用于眼睛的局部藥物組合物中的成分aa)鹽的實例包括氯化鈉、氯化鉀和它們的組合。cc)pH調(diào)節(jié)劑的實例包括HC1或NaOH，其存在量足以將施用于眼睛的局部藥物組合物的pH調(diào)節(jié)至7.2-7.5。本發(fā)明還涉及使毛發(fā)變深、變密和逆轉(zhuǎn)毛發(fā)泛灰的方法。這種方法包括將局部用的組合物施用于毛發(fā)部位的皮膚和/或毛發(fā)來治療脫發(fā)。例如，可將局部用的組合物施用于長頭發(fā)的頭皮或睫毛上。這種局部用的組合物可以是例如用上述方法制備的化妝品組合物?？墒┯糜诮廾慕M合物的實例是睫毛膏?？稍诒绢I(lǐng)域已知的睫毛膏組合物中(例如美國專利No.5，874，072中所公開的睫毛膏，本文將其納入作為參考)添加前列腺素。睫毛膏還包含dd)水溶性材料、ee)水溶性成膜聚合物、ff)蠟、o)表面活性劑、gg)色素和s)溶劑。成分dd)是水不溶性材料，選自丙烯酸共聚物；苯乙烯/丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物；丙烯酸乳膠；苯乙烯/丙烯酸酯共聚物乳膠；聚乙酸乙烯酯乳膠；乙酸乙烯酯/乙烯共聚物乳膠；苯乙烯/丁二烯共聚物乳膠；聚氨酯乳膠；丁二烯/丙烯腈共聚物乳膠；苯乙烯/丙烯酸酯/丙烯腈共聚物乳膠和它們的混合物，其中丙烯酸酯共聚物和苯乙烯/丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物還可包含氨、丙二醇、防腐劑和表面活性劑。成分ee)是水溶性、成膜聚合物。成分ee)選自乙烯醇/聚(烯氧基)丙烯酸酯；乙烯醇/乙酸乙烯酯/聚(烯氧基)丙烯酸酯；聚氧乙烯；聚氧丙烯；丙烯酸酯/辛烷基-丙烯酰胺共聚物和它們的混合物。成分ff)是蠟。"蠟"指低熔點的有機混合物或高分子量的、室溫為固態(tài)的化合物，在組合物中通常與脂肪和油類似，但它們不含甘油酯。其中一些是烴類，其它則是脂肪酸和醇的酯。用于本發(fā)明的蠟選自動物蠟、植物蠟、礦物蠟、天然蠟的各種餾分、合成蠟、石油蠟、乙烯型聚合物、烴類(如Fischer-Tropsch蠟)、有機硅蠟和它們的混合物，其中蠟的熔點在55-IO(TC之間。成分o)是如上所述的表面活性劑。睫毛膏中的成分o)宜為HLB為3-15的表面活性劑。合適的表面活性劑包括那些在C.T.F.A.CosmeticIngredientHandbook,第587-592(1992);Remington'sPharmaceuticalScience,第15版，第335-337頁(1975);和McCutcheon's，第1巻，Eraulsifiers&Detergents,NorthAmericanEdition,第236-239頁(1994)中公開的表面活性劑。成分gg)是色素。適合的色素包括無機色素、有機沉淀染料、珠光顏料和它們的混合物?？捎糜诒景l(fā)明的無機色素包括金紅石或銳鈦礦二氧化鈦(以顏色指數(shù)編碼的參考號為CI77,891);黑、黃、紅和棕色氧化鐵(編碼的參考號為CI77,499、77,492和77，491);錳紫(CI77,742);群青(CI77,007);三氧化二鉻(CI77,288);氫氧化鉻(CI77,289);和鐵藍(ferricblue)(CI77，510)和它們的混合物?？捎糜诒景l(fā)明的有機染料和沉淀染料包括選自以下的染料D&C紅No.19(CI45,170)、D&C紅No9(CI15,585)、D&C紅No,21(CI45，380)、D&C橙No.4(CI15，510)、D&C橙No.5(CI45，370)、D&C紅No.27(CI45'410)、D&C紅No.13(CI15，630)、D&C紅No.7(CI15，850)、D&C紅No.6(CI15，850)、D&C黃No.5(CI19,140)、D&C紅No.36(CI12，085)、D&C橙No.10(CI45，425)、D&C黃No.6(CI15，985)、D&C紅No.30(CI73,360)、D&C紅No.3(CI45,430)和以胭脂蟲紅為基礎(chǔ)的染料或沉淀染料(CI75,570)和它們的混合物?？捎糜诒景l(fā)明的珠光顏料包括選自以下的珠光顏料白色珠光顏料，如用氧化鈦、氯氧化鉍包涂的云母；有色珠光顏料，如氧化鐵包涂的鈦云母、鐵藍、氧化鋯等包涂的鈦云母、用選自上述的有機顏料以及氯氧化鉍包涂的鈦云母和它們的混合物。成分s)是如上所述的溶劑，優(yōu)選水。添加到睫毛膏中的A)PGF的量如上局部用的組合物所述。還可以脂質(zhì)體送遞系統(tǒng)的形式施用PGF，如單層小泡、單層大泡和多層小泡。可以由多種磷脂(如膽固醇、硬脂胺或卵磷脂)制成脂質(zhì)體。局部送遞本發(fā)明化合物的優(yōu)選制劑使用以下文獻所述的脂質(zhì)體Dowton等人，"脂質(zhì)體組合物對局部送遞膠囊化的環(huán)孢菌素A的影響I.用無毛小鼠皮膚進行的體外研究"，S.T.P.PharmaSciences,第3巻，第404-407頁(1993);Wallach和Philippot，"新型脂類小泡Novasome"，LiposomeTechnology,第1巻，第141-156頁(1993);Wallach,美國專利No.4，911,928(授予Micro-Pak,Inc.，于1990年3月27日出版)；和Weiner等人，美國專利No.5，834，014(授予密西根大學(xué)和Micro-PakInc.,于1998年11月10日出版)(在Weiner等人的文獻中，本發(fā)明的化合物替代或補充米諾地爾)。還可用離子電滲療法施用PGF。參見，如網(wǎng)址www.unipr.it/arpa/dipfarm/erasmus/erasml4.html;Banga等人，"用于透皮送遞肽/蛋白藥物的水凝膠-基礎(chǔ)的離子電滲療法送遞裝置"，Pharm.Res.,第10(5)巻，第697-702頁(1993);Ferry，"用于透皮藥物送遞的離子電滲療法的治療模型"，PharmaceuticalActaHelvetiae，第70巻，第279-287頁(1995);Gangarosa等人，"局部送遞藥物的新式離子電滲療法"，Int.J.Pharm.第123巻，第159-171頁(1995);Green等人，"體外透過皮膚離子電滲療法送遞三肽系列"，Pharm.Res.,第8巻，第1121-1127頁(1991);Jadoul等人，"在皮膚中用離子電滲療法送遞芬太尼和TRH的定量和定位"，Int.J.Pharm.，第120巻，第22卜8頁(1995);O'Brien等人，"對其抗病毒活性、藥物動力學(xué)特性和治療效力的最新綜述"，Drugs,第37巻，第233-309頁(1989);Parry等人，"人皮膚中阿昔洛韋的生物可利用性"，J.Invest.Dermatol.第98(6)巻，第856-63頁(1992);Santi等人，"在透皮離子電滲療法中鮭魚降鈣素的藥物存儲組合物和送遞"，Pharm.Res.,第14(l)巻，第63-66頁(1997);Santi等人，"逆向離子電滲療法-確定電滲流的參數(shù)I.pH和離子強度"，J.Control.Release,第38巻，第159-165頁(1996);Santi等人，"逆向離子電滲療法-確定電滲流的參數(shù)II.電極室制劑"J.Control.Release,第42巻，第29-36頁(1996);Rao等人，"逆向離子電滲療法在人體內(nèi)的非擴散的葡萄糖監(jiān)測，，，Pharm.Res.，第12(12)巻，第1869-1873頁(1995);Thysman等人，"用離子電滲療法向大鼠送遞人的降鈣素"，J.Pharm.Pharmacol.第46巻，第725-730頁(1994);和Volpato等人"離子電滲療法增強由電推斥和電滲透向裸鼠皮膚送遞阿昔洛韋"，Pharm.Res.，第12(11)巻，第1623-1627頁(1995)?？蓪GF裝入藥盒，這種藥盒包含PGF、上述的全身和/或局部用的組合物；和信息和/或說明書，說明用此藥盒能提供對哺乳動物(尤其是人)脫發(fā)的治療。這種信息和說明書可以是文字和/或圖片等的形式。此外或代替之，藥盒還可包含PGF禾n/或組合物；和信息和/或說明書，說明PGF或組合物的施用方法，較佳地還附帶治療哺乳動物脫發(fā)的益處。本發(fā)明的方法本發(fā)明還涉及治療哺乳動物脫發(fā)的方法。這種方法包括對患脫發(fā)的哺乳動物(尤其是人)施用上述PGF。例如，可用本發(fā)明的方法治療診斷患有脫發(fā)的哺乳動物，包括雄性型脫發(fā)和雌性型脫發(fā)。較佳地，將包含A)PGF和B)載體的全身或局部用的組合物施用于哺乳動物。更佳的是，這種組合物是包含A)PGF、B)載體和C)任選的活性增強劑的局部用的組合物。施用的PGF的劑量取決于施用的方法。對全身給藥(如口服、直腸給藥、鼻部給藥、舌下給藥、頰部給藥或腸胃外給藥)而言，通常每天給予0.5rag-300mg，較佳地為0.5mg-100mg，更佳地為0.lmg-10mg的PGF。這些劑量只是示范性的，可根據(jù)多種因素調(diào)節(jié)每天的給藥劑量。要施用的PGF特定劑量、以及治療的持續(xù)時間和治療是局部的或是全身的都是相互關(guān)聯(lián)的。劑量和療法也取決于因素如所用的特定PGF、治療的適應(yīng)性、化合物的效力、對象的個人特征(如，體重、年齡、性別和對象對藥物的反應(yīng))、療法的順應(yīng)性和治療的任何副作用的存在情況和嚴(yán)重性。對局部給藥(如在皮膚、眼睛上的局部施用，脂質(zhì)體送遞系統(tǒng)或離子電滲療法)而言，通常每天施用局部用的組合物一次。每天施用局部用的組合物持續(xù)時間相對較短(即幾周)。通常，6-12周足矣。局部用的組合物宜為免洗組合物。通常，局部用的組合物在施用后的至少幾小時內(nèi)不應(yīng)清除。除治療脫發(fā)的益處以外，發(fā)明人還驚訝地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明組合物和方法中的PGF還能使毛發(fā)變黑和變密，且可能逆轉(zhuǎn)毛發(fā)泛灰。本發(fā)明還涉及用于毛發(fā)變黑和變密的方法。該方法包括將用于治療脫發(fā)的局部用的組合物施用于生長的毛發(fā)和毛發(fā)生長部位的皮膚。在本發(fā)明的一優(yōu)選實施例中，將局部用的組合物，如上述的睫毛膏組合物，施用于睫毛。實施例用這些實施例向本領(lǐng)域技術(shù)人員說明本發(fā)明，但并非對本發(fā)明所附權(quán)利要求的范圍進行限制。參考例卜放射性配體結(jié)合試驗用放射性配體結(jié)合試驗可以確定PGF相對于PGF"的IC5。。作為對照，PGF2。本身的IC5。應(yīng)不低于1.0nM且不高于5.0nM。在此試驗中，用LipofectAMINE試劑，以hFP重組質(zhì)粒瞬時轉(zhuǎn)染C0S-7細胞。48小時后，用Hanks平衡鹽溶液(HBSS，無CaCl2、MgCl.,、MgS(^或酚紅)沖洗轉(zhuǎn)染的細胞。用依地酸分離細胞，并加入HBSS。在200g離心該混合物10分鐘，在4X:讓細胞沉淀。將沉淀物重懸浮于磷酸鹽緩沖鹽水-EDTA緩沖液(PBS;lmMEDTA;pH7.4;4。C)。4°C，用800psi氮氣空腔化(Parrmodel4639)裂解細胞15分鐘。將此混合物在4r、1000g離心10分鐘。將上清液在4。C、100，OOOg離心60分鐘。將沉淀物重懸浮成lmg蛋白質(zhì)/mlTME緩沖液(50mMTris;10mMMgCl2;lmMEDTA;pH6.0;4。C)，用PierceBCA蛋白質(zhì)試劑盒確定蛋白質(zhì)的水平。用KineraaticaPOLYTRON⑧(購自KINEMATICAAG,Luzer證strasse147ACH-6014Littau,Switzerland)混合此勻漿10秒。然后將此膜制劑儲藏于-8(TC直到試驗使用時凍融。以96孔形式進行受體競爭性結(jié)合試驗。各孔含有100ghFP膜、5nM(3H)PGF2和各種競爭化合物，總量為200L。將這些板在23'C培養(yǎng)1小時。用PackardFilte雇te196采集裝置通過用TME緩沖液預(yù)濕的PackardUNIFILTERGF/B濾器(貝勾自PackardInstrumentCo.，Inc.ofDownersGroveIllinois)快速過濾終止培養(yǎng)。用TME緩沖液清洗濾器4次。將PackardMicroscint20(—種高效液態(tài)閃爍混合物)加到濾板孔中，在計數(shù)前讓這些平板保持在室溫三小時。用PackardT0PC0UNT⑧微板閃爍計數(shù)器(同樣購自PackardInstrumentCo.,Inc)閱讀平板。參考例2-毛發(fā)生長終期的轉(zhuǎn)讓試驗用毛發(fā)生長終期的轉(zhuǎn)化試驗測試PGF對毛發(fā)生長的潛力。毛發(fā)生長終期轉(zhuǎn)化試驗測定PGF將處于毛發(fā)生長周期靜止階段("毛發(fā)生長終期")的小鼠轉(zhuǎn)變到毛發(fā)生長周期的生長階段("毛發(fā)生長初期")的潛力。不希望束縛于理論，毛發(fā)生長周期有3個主要階段毛發(fā)生長初期、毛發(fā)生長中期和毛發(fā)生長終期。據(jù)信，在約40天齡-75天齡、毛發(fā)生長同步化的C3H小鼠(HarlanSpragueDawley，Inc.，Indianapolis,IN)中，毛發(fā)生長終期較長。據(jù)信，在75天齡后毛發(fā)生長就不再同步化。用約40天齡的、深色毛(褐色或黑色)的小鼠進行毛發(fā)生長試驗，在毛發(fā)(毛)的生長過程中發(fā)生黑素形成，在此過程中評估毛發(fā)生長刺激劑的局部施用。本文用毛發(fā)生長終期的轉(zhuǎn)化試驗通過測定黑素形成篩選有潛在毛發(fā)生長的PGF。使用3組44天齡的C3H小鼠載體對照組、陽性對照組和測試PGF組，其中對測試PGF組施用本發(fā)明方法所用的PGF。試驗的長度為24天，其中15天為處理天(處理從星期一到星期五進行)。第一天為處理的第一天。下表3列出了典型研究的設(shè)計。表3列處理典型劑量濃度，當(dāng)然本領(lǐng)域技術(shù)人員易理解這些濃度是可以改變的。表3-試驗參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>"載體是60%乙醇、20%丙二醇和20°/。異山梨酸二甲酯(購自SigmaChemicalCo.，St.Louis,MO)。從星期一到星期五，在小鼠的下背(尾巴基部到下肋骨)局部處理小鼠。用移液器和吸頭將400^1送遞到每只動物的背部。邊推開小鼠身上的毛邊緩慢施用400yl試劑，讓其到達皮膚。每次向小鼠進行局部處理時，對每只動物處理區(qū)域的皮膚進行目測打分，分級為0-4。當(dāng)小鼠從毛發(fā)生長終期向毛發(fā)生長初期轉(zhuǎn)化時，其皮膚的顏色會變得更青黑。如表4所示，0-4的分級表示目測觀察到的皮膚從白色到青黑色的變化。表4-評分標(biāo)準(zhǔn)<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>皮膚呈深藍色(接近黑色)，其覆蓋絕大部分處理的區(qū)域(表明小鼠處于完全毛發(fā)生長初期)4實施例1用參考例1所述的方法測試具有如下結(jié)構(gòu)的13,14-二氫-15-(2-苯并噻唑基)五去甲前列腺素F,。13，14-二氫-15-(2-苯并噻唑基)五去甲前列腺素F"使毛發(fā)生長，其IG為45nM。對比例1用參考例1的方法測試具有如下結(jié)構(gòu)的拉塔前列素(latanoprost):拉塔前列素在0.01%和0.1%是活性的。表5列出了表示第26天動物平均評分的分?jǐn)?shù)。然而，拉塔前列素不是選擇性的。雖然拉塔前列素不會減弱激活FP受體的作用，但拉塔前列素還激活EP1受體，而這將導(dǎo)致副作用疼痛。實施例2用參考例1所述的方法測試具有如下結(jié)構(gòu)的氟前列醇甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>氟前列醇甲酯0.015-0.1%的氟前例醇使毛發(fā)生長。表5列出了表示第26天動物平均評分的分?jǐn)?shù)。表5-分級<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>按參考例1所述的方法制備和測試含0.01%T3化合物的組合物。T3化合物讓毛發(fā)生長。實施例3制備局部施用的組合物，其包含:<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>組合物中的PGF如下:樣品<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>用本發(fā)明的方法治療患男性型脫發(fā)的男性對象。具體說，每天將上述組合物中的一種局部施用于對象引發(fā)毛發(fā)生長，持續(xù)6周。實施例4按Dowton等人，"脂質(zhì)體組合物對局部送遞膠囊化的環(huán)孢菌素A的影響I.用無毛小鼠皮膚進行的體外研究"，S.T.P.PharmaScience,第3巻，第404-407頁(1993)所述的方法，用PGF替代環(huán)孢菌素A并用N0VAS0ME1(購自Micro-Pak,Inc.，ofWilmington,Delaware)(作為非離子的脂質(zhì)體制劑)，制備局部施用的組合物。用上述組合物治療患男性型脫發(fā)的男性對象。具體說，每天將上述組合物局部施用于對象，持續(xù)6周。實施例5制備包含以下成分的香波:Ex.5-1Ex.5-2Ex.5-3Ex.5-4成分<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>ICs。為19nM的PGF與實施例3-1的相同。ICs。為45nM的PGF與實施例3-3的相同。用本發(fā)明的方法治療患男性型脫發(fā)的人對象。具體說，對象每天使用上述香波，共12周。實施例6<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>該PGF與實施例3-1所用的相同。女性對象每天使用此組合物。具體說，將上述組合物局部施用于對象6周，使睫毛變深變密。下:實施例7用常規(guī)方法，如混合和直接壓制，制備片劑形式的藥物組合物，其成分如成分量(mg/片劑)PGF0.5微晶纖維素100乙醇酸淀粉鈉30硬脂酸鎂3本實施例的PGF與實施例3-3所用的相同。讓對象每天一次口服上述組合物，共6-12周，以促進毛發(fā)生長。實施例8用常規(guī)方法制備液態(tài)形式的藥物組合物，其成分如下成分量PGF0.lmg磷酸鹽緩沖的生理鹽水10ml對羥基苯甲酸甲酯0.05ml本實施例的PGF與實施例3-3所用的相同。將l.Oml上述組合物每天一次在脫發(fā)的部位皮下施用，共6-12周，以促進毛發(fā)生長。實施例9用常規(guī)方法制備局部用藥物組合物，其成分如下:成分量(機％)PGF0.004葡聚糖700.1羥丙基甲基纖維素0.3氯化鈉0.77氯化鉀0.12EDTA二鈉(乙二胺四乙酸二鈉)0.05苯扎氯銨0.01HC1禾口/或NaOHpH7.2—7.5純化水q.s.至100%本實施例的PGF與實施例3-3所用的相同。將上述組合物每天一次用于對象的眼部，6-12周，以促進睫毛的生長。發(fā)明效果本發(fā)明的組合物和方法能向需要這種治療的對象提供毛發(fā)生長及外觀美感的益處。權(quán)利要求1.一種治療脫發(fā)的組合物，其特征在于，所述的組合物包含A)活性成分，選自如下結(jié)構(gòu)的前列腺素F的類似物；如下結(jié)構(gòu)的藥學(xué)上可接受的鹽或水合物；如下結(jié)構(gòu)的可生物水解的酰胺、酯和酰亞胺；如下結(jié)構(gòu)的光學(xué)異構(gòu)體、非對映體和對映體；或它們的組合；其中R1選自C(O)OH、C(O)NHOH、C(O)OR3、CH2OH、S(O)2R3、C(O)NHR3、C(O)NHS(O)2R4、四唑、陽離子鹽部分、2-13個碳原子的藥學(xué)上可接受的胺或酯、和2-13個原子的生物可代謝的胺或酯；R2選自氫原子、低級雜基團和低級單價烴基；R3選自單價烴基、雜基團、碳環(huán)、雜環(huán)、芳基、雜芳基、取代的單價烴基、取代的雜基團、取代的碳環(huán)、取代的雜環(huán)、取代的芳基、和取代的雜芳基；R4選自單價烴基、雜基團、碳環(huán)、雜環(huán)、芳基、雜芳基、取代的單價烴基、取代的雜基團、取代的碳環(huán)、取代的雜環(huán)、取代的芳基和取代的雜芳基；X選自-C≡C-、共價鍵、-CH＝C＝CH-、-CH＝CH-、-CH＝N-、-C(O)-、-C(O)Y-、-(CH2)n-，其中n為2-4，-CH2NH-、-CH2S-和-CH2O-；Y選自氧原子、硫原子和NH；和Z選自碳環(huán)、雜環(huán)、芳基、雜芳基、取代的碳環(huán)、取代的雜環(huán)、取代的芳基、和取代的雜芳基；和B)載體。2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述的R'選自C02H、C(0)NH0H、C02R3、C(0)NHS(0)2R"和四唑。3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于，所述的R2是氫原子。4.如權(quán)利要求l、2或3所述的組合物，其特征在于，所述的X是共價鍵，且所述的Z選自芳環(huán)、雜芳環(huán)、取代的芳環(huán)和取代的雜芳環(huán)。5.如權(quán)利要求l、2或3所述的組合物，其特征在于，所述的X是-C^C-，且z是單芳環(huán)。6.如權(quán)利要求l、2、3、4或5所述的組合物，其特征在于，所述的成分A)的添加量為IC5。X10一2^成分A)的o/o》ICs。X10—3，其中成分A)的IC5。以納摩爾單位表示。7.如權(quán)利要求l、2、3、4、5或6所述的組合物，其特征在于，所述的組合物還包含成分C)活性增強劑。8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于，所述的成分C)在組合物中的添加量為1-20%，且加入足夠量的成分B)使成分A)、B)和C)的總量為100%。9.如權(quán)利要求l、2、3、4、5、6、7或8所述的組合物，其特征在于，所述的成分B)包含選自以下的成分q)乳化劑、r)推進劑、s)溶劑、t)濕潤劑、u)增稠劑、v)粉末、w)香精、水、醇、蘆薈膠、尿囊素、甘油、維生素A和E油、礦物油、丙二醇、聚丙二醇-2肉豆寇基丙酸酯、異山梨酸二甲酯和它們的組合。全文摘要用含前列腺素F類似物的組合物治療哺乳動物脫發(fā)的方法。這種組合物可局部施用于皮膚。這種組合物可以制止、逆轉(zhuǎn)脫發(fā)并促進毛發(fā)生長。文檔編號A61K8/97GK101229171SQ200810081548公開日2008年7月30日申請日期2001年3月30日優(yōu)先權(quán)日2000年3月31日發(fā)明者J·M·姆西維爾,M·A·德隆,R·S·揚奎斯特申請人:杜克大學(xué)