專利名稱：：局部凝膠給藥體系的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療人體皮膚疾病的組合物，和該組合物的給藥方法和制備方法。
背景技術(shù)：
：皮膚病在幼年、青年和成年時(shí)期是一種常見(jiàn)的問(wèn)題。皮膚病可包括，例如，痤瘡、炎性疾病如特應(yīng)性濕滲或酒渣鼻。尋常痤瘡是一種特征在于毛囊皮脂腺炎癥的嚢性疾病，例如黑頭粉刺、丘疹、膿皰、囊腫和小結(jié)節(jié)。主要地作為一種青春期疾病(并且常常引起情緒苦惱)，痤瘡是內(nèi)生的并且是多種因素影響造成的。痤瘡發(fā)展中的主要進(jìn)行性因素包括小嚢上皮的角化過(guò)度，皮脂生成增多和痤瘡丙酸桿菌的增殖。這些因素首先導(dǎo)致小嚢襯層的角化過(guò)度，包括角蛋白和皮脂以及膿皰性痤瘡(P.痤瘡)代謝的游離脂肪酸副產(chǎn)物的滯留，這可以造成炎性痤瘡丘疹和膿皰。雖然痤瘡也可以受到外部和激素因素的影響，而研究集中在消除膿皰性痤瘡，炎癥的最常見(jiàn)病因。迄今為止，痤瘡的發(fā)病機(jī)理還不完全清楚，并且目前還無(wú)法治愈這種疾病。許多系統(tǒng)性和局部藥物，例如四環(huán)素，已經(jīng)用來(lái)處理和控制痤瘡。然而，沒(méi)有一種可以完全成功。痤瘡治療是"多藥劑"的典型，因此主治醫(yī)生同時(shí)采用多種方式進(jìn)行治療。過(guò)去的幾十年中人們廣泛并始終在探索改進(jìn)的痤瘡療法。增效的化妝性質(zhì)激勵(lì)了適應(yīng)者的依從性，局部藥療代替系統(tǒng)性藥物可以減小毒性和副作用，并且新藥物和制劑的采用代表著痤疳治療前進(jìn)的最前沿。Fulton報(bào)導(dǎo)了局部抗生素紅霉素在痤瘡治療中的首先使用(Fulton，J.E.Jr.和Pablo,G.痤瘡的局部抗菌療法.紅霉素家族的研究.Arch.Dermatol.110:83-86，1974)。這些有效劑的局部給藥具有減小副作用的優(yōu)點(diǎn)，特別是那些系統(tǒng)性藥物作用引起的副作用，例如惡心、胃腸不適、腹瀉和陰道酵母菌過(guò)度生長(zhǎng)。林可霉素抗生素已經(jīng)應(yīng)用在痤瘡的局部治療中(U.S.專利號(hào)3,969,516)。UpjohnCo.(現(xiàn)為Pharmacia&Upjohn)出售的林可霉素有CleocinT溶液、凝膠、洗劑和紗布。CleocinT凝膠是對(duì)CleocinT溶液的改進(jìn)，因?yàn)闆](méi)有使用醇并且易于涂敷在面部皮膚上治療痤瘡。這種凝膠是基于carbomer934，NF。特應(yīng)性皮炎是一種多基因病，它具有遺傳缺陷(predelection)并受到外界因素的強(qiáng)烈影響。這種疾病會(huì)感染嬰兒、兒童、青年和成年人并且在本質(zhì)是變應(yīng)性的。分布是對(duì)稱的，典型地包括面部、頸部和彎曲區(qū)域。特應(yīng)性皮炎是慢性、復(fù)發(fā)且通常瘙癢的。局部治療經(jīng)常包括局皮質(zhì)類固醇類，例如地奈德、戊酸氫化可的松、氟輕松、曲安奈德、戊酸倍他米松、氫化可的松丁酸酯、丙酸卣倍他索(halobetasolpropionate)、二丙酸倍他米松、丙酸氯倍他索、雙醋二氟松、丙酸氟替卡松、布地奈德等。酒渣鼻是鼻子、面部和皮膚其它發(fā)紅區(qū)域的一種慢性炎性疹。這種疾病在中年婦女中常見(jiàn)且特征在于紅斑、丘疹、膿皰、毛細(xì)管擴(kuò)張和皮脂腺增大。其病因?qū)W原因完全不清楚；然而血管舒縮不穩(wěn)定性和絕經(jīng)是易感因素。在炎性膿皰囊中常?？梢园l(fā)現(xiàn)生物毛囊脂螨，它在這種疾病中可能起作用。治療包括局部使用甲硝唑和口服四環(huán)類抗生素。發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)方面是一種治療人體對(duì)象中皮膚病的組合物，該組合物具有約3.0-約9.0的pH和小于約15，000厘泊(cP)的粘度。該組合物含有(a)治療有效量的至少一種治療所述疾病的化合物，(b)與所述化合物相容的藥學(xué)可接受的聚丙烯酸聚合物，(c)任選地水可溶混的溶劑，(d)任選地防腐劑，(e)任選地油相和表面活性劑，和(f)水。本發(fā)明的另一方面是與一種容器結(jié)合的上述組合物，該容器精確施用一份所述的組合物用于對(duì)患者局部給藥。本發(fā)明的另一方面是與標(biāo)簽說(shuō)明書結(jié)合的用于治療皮膚病上述組合物。本發(fā)明的再一方面是一種治療人體對(duì)象中皮膚病的方法，該方法包括在患有所述皮膚病對(duì)象的皮膚的感染區(qū)域施用一定量且足夠長(zhǎng)時(shí)間的上述組合物以改善該皮膚病。本發(fā)明的又一方面是一種制備本發(fā)明的組合物的方法，該方法通過(guò)將水與治療有效量的適當(dāng)化合物和所述聚合物和任選的水可溶混溶劑和防腐劑混合。如果需要洗劑，形成油相來(lái)與水相整合。本發(fā)明的其它方面可以在進(jìn)一步閱讀本申請(qǐng)的說(shuō)明書和權(quán)利要求書后更加清楚。具體內(nèi)容本發(fā)明提供一種新的局部用凝膠或洗劑給藥體系用于治療皮膚病，特別是尋常痤瘡。該體系的一個(gè)獨(dú)特方面是使用了提供凝膠原料的聚合材料，其具有非常低的粘度但它在化妝學(xué)上優(yōu)雅且有助于使可傾倒組合物易于流過(guò)滴管尖的給藥過(guò)程。組合物本發(fā)明的一個(gè)方面是一種具有約3-約9的pH且粘度小于約15,000cP的用于治療人體對(duì)象中的皮膚病的組合物。該組合物含有治療有效量的至少一種治療所述疾病的化合物、與治療有效化合物相容的藥學(xué)可接受的輕度交聯(lián)聚丙烯酸聚合物、任選的水可溶混的溶劑、任選的防腐劑和水。該組合物可以含有活性化合物的溶液或混懸液。洗劑也包括用一種或多種表面活性劑乳化的藥學(xué)可接受的油相。所述的組合物可以有效治療皮膚病，例如痤瘡、酒渣鼻或炎性皮膚病如特應(yīng)性皮炎。所述組合物將包括活性成份，其可以是單獨(dú)一種化合物或是兩種或多種化合物合用。所述的活性成份可以是抗生素、皮質(zhì)類固醇、維生素A類、抗炎咪唑、非甾類抗炎藥(NSAID)或組合物?？股匾话闶侵敢种朴泻ξ⑸锷L(zhǎng)的藥物。局部用抗生素的代表實(shí)例包括林可霉素，(例如克林霉素)，紅霉素，米諾環(huán)素和四環(huán)素，以及它們的藥學(xué)可接受鹽、酯或前藥。優(yōu)選磷酸克林霉素。"維生素A類"是與視黃酸有關(guān)的溶角質(zhì)藥物并且一般包括化學(xué)實(shí)體例如視黃醇及其酯，并且與天然衍生物及結(jié)構(gòu)相關(guān)合成類似物密切有關(guān)。這包括，例如視黃醇、視黃醛、維生素A酸(全反式維生素A酸)、異維生素A酸、阿達(dá)帕林(6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸)等。其中，優(yōu)選維生素A酸。通常，局部用皮質(zhì)類固醇是氫化可的松(也稱作皮質(zhì)醇)的結(jié)構(gòu)修飾物且具有局部抗炎活性的化合物。代表實(shí)例包括"Goodman&Gilman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics,"第8版(McGraw-Hill,Inc.)(1993)第1575頁(yè)表65-1中所述的那些。具體地，局部用皮質(zhì)類固醇包括本申請(qǐng)"技術(shù)背景"部分中提及的那些。優(yōu)選的皮質(zhì)類固醇，當(dāng)用在單一的活性成份時(shí)，包括雙醋酸二氟拉松、地萘德、丙酸氟替卡松、丙酸面倍他索或布地奈德。當(dāng)用在單一活性成分時(shí)首選丙酸囟倍他索。非甾類抗炎藥(NSAID)是當(dāng)局部涂敷時(shí)通過(guò)抑制前列腺素合成或通過(guò)其它作用機(jī)理阻止炎癥反應(yīng)的化合物。在上文所述的Goodman和Gilman中可以發(fā)現(xiàn)代表性實(shí)例。代表性實(shí)例包括布洛芬、消炎痛、雙氯芬酸和萘普生及其鹽。優(yōu)選雙氯芬酸。抗炎咪唑是阻止局部炎癥反應(yīng)的咪唑類化合物。甲硝唑是適合于本發(fā)明的代表性咪唑化合物。在組合物的詳述中，在此給出的數(shù)量范圍是那些組合物產(chǎn)生功能結(jié)果的量。所以，這些的范圍一般引入術(shù)語(yǔ)"約"來(lái)指出范圍中的某種靈活性，即所給出下限和上限數(shù)量范圍的±10%或更小。如上所述，所述的活性成份可以單獨(dú)存在或合用。例如，局部用抗生素，如磷酸克林霉素，可以與局部用皮質(zhì)類固醇合用。當(dāng)主要為在面部區(qū)域涂敷以治療痤瘡設(shè)計(jì)制劑時(shí)，優(yōu)選將抗生素(例如磷酸克林霉素)與一種低效皮質(zhì)類固醇合用，例如地奈德、戊酸氫化可的松、氟輕松、丁酸氫化可的松或曲安奈德。局部用抗生素也可以與維生素A類合用，例如磷酸克林霉素和維生素A酸或阿達(dá)帕林合用。本發(fā)明的組合物應(yīng)包括聚合材料，其應(yīng)當(dāng)以足夠使組合物的粘度達(dá)到不超過(guò)約15，000cP，優(yōu)選100-約12，000，和更優(yōu)選約300-約10,000的水平的量存在。粘度是在室溫(20-25匸)下用Brookfield粘度計(jì)模型DV-I+，#27錠子(spindle)以每分鐘12轉(zhuǎn)數(shù)(rpm)測(cè)定。如果測(cè)量的粘度小于4，000cP，應(yīng)當(dāng)用#21錠子代替#27。通過(guò)使粘度維持在約15，000cP以下，可以獲得更多的吸引人的化妝特性并且通過(guò)改進(jìn)的流動(dòng)和傾倒性更加容易精確涂敷?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)特別適用于本發(fā)明組合物中的聚合物是輕度交聯(lián)聚丙烯酸聚合物，其購(gòu)自B.F.Goodrich的商品名CARB0P0L。它們類屬于丙烯酸聚合物類。CARB0P0L聚合物類是基于聚丙烯酸結(jié)構(gòu)的親水性聚合物。適用于本發(fā)明中的輕度交聯(lián)聚合物包括CARB0P0L910，941，971和981和CARB0P0LETD2050。CARB0P0L941或981對(duì)于本發(fā)明來(lái)說(shuō)特別有價(jià)值，因?yàn)榛贑ARB0P0L941或981的凝膠的粘度比其濃度低。這個(gè)特征是該聚合物結(jié)構(gòu)在中和水體系中低水平的交聯(lián)的結(jié)果。與此對(duì)照的是，具有高水平的交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物，例如CARB0P0L980或97化，在同等的濃度下生成粘度較高的凝膠。在pH7.5下CARB0P0L941或981的0.5°/。溶液具有4,000-11,000cP的粘度測(cè)量(Brookfield粘度計(jì)在20rpm)，可與CARBOPOL940或980的同等0.5%溶液的40，000-60，000cP的粘度測(cè)量比較(參見(jiàn)B.F.GoodrichProductGuide,Bulletin2)。輕度交聯(lián)聚丙烯酸聚合物，例如CARBOPOL941和981的這種低水平粘度特征為本發(fā)明的組合物提供兩個(gè)優(yōu)越性。與由高度交聯(lián)聚合物制成的粘度相當(dāng)?shù)哪z相比，由這些由輕度交聯(lián)聚合物之一制成的凝膠可以提供更良好的膚感和光滑性。其次，低粘度凝膠可以通過(guò)滴管或滴注型分配器非常精確地給藥，與之相比，稠凝膠的市售產(chǎn)品無(wú)法精確給藥。CARBOPOL941NF樹(shù)脂和其共溶劑聚合替代品，CARBOPOL981NF樹(shù)脂，提供低粘度的永久乳劑和混懸劑。用這些樹(shù)脂制成的凝膠具有優(yōu)異的透明度。在離子體系中，它們可以比大多數(shù)其它CARBOPOL樹(shù)脂性能優(yōu)良并在溶劑體系中以低于1.5%的濃度下工作得更好。所述聚合物購(gòu)自B.F.GoodrichSpecialtyChemicals,9911BrecksvilleRoad，Cleveland,OH44414-3247。CARBOPOL樹(shù)脂是丙烯酸與聚鏈烯醚或二乙烯基二醇交聯(lián)的聚合物。所述聚合物直徑平均約0.2微米的初級(jí)微粒的絮凝粉末。該絮凝粉末附聚，通過(guò)Coulter計(jì)數(shù)器測(cè)定平均為2-7微米。一旦形成，這些附聚物無(wú)法再分解為初級(jí)微粒。各初級(jí)微?？梢员豢醋魇峭ㄟ^(guò)交聯(lián)相互連接的聚合物鏈的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。沒(méi)有交聯(lián)，初級(jí)m^將是盤繞的但化學(xué)上沒(méi)有鍵合的線性聚合物鏈的集合。它們?cè)谒凶疃嗫梢匀苊浿疗涑跏俭w積的iooo倍(并且是其初始直徑的10倍)形成凝膠，尤其是當(dāng)暴露在大于約4-6的pH環(huán)境下時(shí)。由于這些聚合物的pKa是6.0±0.5，聚合物主鏈上的羧基電離，造成負(fù)電性微粒之間的排斥，其增加了所述聚合物的溶脹。此類的高度交聯(lián)聚合物不能溶解在水中，而是通過(guò)形成均質(zhì)M體來(lái)形成凝膠。粉末形式時(shí)CARBOPOL樹(shù)脂的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度是105X:(221。F)。然而，當(dāng)該樹(shù)脂與水接觸時(shí)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度急劇下降。所述聚合物鏈開(kāi)始呈旋渦狀且回旋的半徑變得越來(lái)越大。肉眼觀察，這種現(xiàn)象本身表現(xiàn)為溶脹。本發(fā)明的含水組合物將任選地包含水可溶混的溶劑和防腐劑。如果需要應(yīng)存在水可溶混的溶劑(即共溶劑)以協(xié)助溶解活性成份。所述共溶劑可以是單一組分或混合物。實(shí)例包括那些與水可混溶的溶劑，例如乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇400等。某些水可混溶的溶劑，例如甘油或丙二醇也可為所述組合物增加有益的保濕性。藥物進(jìn)入皮膚的釋放和滲透作用可以通過(guò)水可混溶共溶劑組合物來(lái)改進(jìn)。適用于所述組合物的防腐劑是協(xié)助保證組合物穩(wěn)定和/或防止細(xì)菌生長(zhǎng)的物質(zhì)。因此，防腐劑可以是一種或多種抗氧劑、螯合劑、抗菌劑等。適當(dāng)?shù)姆栏瘎┌▽?duì)羥基苯甲酸曱酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、在羥基苯甲酸丙酯、節(jié)醇、山梨酸、imidurea、疏汞撒、沒(méi)食子酸丙酯、BHA、BHT、檸檬酸、乙二胺四乙酸二鈉等。另一種任選添加劑是香料。通常，它僅僅以痕量存在且對(duì)組合物的功能沒(méi)有影響。特別適合于痤瘡治療的一種優(yōu)選的組合物應(yīng)具有約3-9、優(yōu)選約4-7、和首選約5-6的pH。因此，該組合物也根據(jù)需要含有pH調(diào)節(jié)劑，其水平是使pH調(diào)節(jié)至預(yù)期范圍。此類試劑包括多種藥學(xué)可接受的有才幾或無(wú)機(jī)堿，例如，氬氧化鈉和tromethamine。pH選擇應(yīng)部分依賴于組合物所選活性成份的PH耐受限。實(shí)施例給出了某些化合物和適合組合物的pH值的指導(dǎo)。本發(fā)明的另一方面是一種潤(rùn)膚劑實(shí)施方式，即，一種流體乳劑或洗劑。本發(fā)明的這個(gè)方面是一種組合物，該組合物具有借助于至少一種表面活性劑例如乳化劑分散在水中的內(nèi)部油相。適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┦撬鶎兕I(lǐng)域熟知的且包括陰離子和非離子試劑。這些描述在Remington:TheScience和PracticeofPharmacy,第19版，l巻251頁(yè)。代表性表面活性劑包括多乙氧酯醚20、多乙氧基醚40、多乙氧基醚60、多乙氧基醚80、脫水山梨醇月桂酸酯、脫水山梨醇油酸酯、脫水山梨醇硬脂酸酯、聚氧化乙烯硬脂酸酯、十二烷基醚硫酸鈉和月桂基醚(laureth)-10。油相組分包括那些所屬領(lǐng)域常用的組分例如礦物油、礦脂、硬脂醇、鯨蠟醇、肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯、硬脂酸、白蠟等。下表給出具有活性成分的凝膠組合物的多種組分的可使用的和優(yōu)選范圍，其可以是一種化合物或者是兩種或多種化合物的組合物。術(shù)語(yǔ)表面活性劑是指一種或多種表面活性劑，其包括濕潤(rùn)劑和乳化劑。表A<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>*對(duì)于洗劑存在下表B給出適宜在實(shí)施本發(fā)明中使用的代表性活性成份的可使用的、優(yōu)選和更優(yōu)選濃度，無(wú)論是單用或合用。通過(guò)參考標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)，所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易測(cè)定出準(zhǔn)確用量，參見(jiàn)例如《PhysiciansDeskReference》或上面所述的Goodman和Gilmann的描述。表B<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>為了制備如表A中寬泛定義的本發(fā)明的乳劑(即，洗劑)形式，所述組合物中含有表面活性劑和油相組分。下表舉例說(shuō)明將組合物改進(jìn)形成洗劑的方式。表C<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>組合物的優(yōu)選配方應(yīng)不含有防腐劑或與市售的原料相比含有更低水平的防腐劑。這很重要，因?yàn)榻M合物中防腐劑的存在可以造成皮膚的刺激或變應(yīng)性反應(yīng)。減少組合物中的皮膚刺激性或變應(yīng)性反應(yīng)的可能性可以提供更良好的產(chǎn)品。對(duì)于含有磷酸克林霉素的組合物，主要的產(chǎn)品是CleocinT凝膠。它是一種澄清的粘性凝膠，試驗(yàn)證明它不如本發(fā)明的由更加輕度交聯(lián)聚合物制成的低粘物質(zhì)那樣更容易接受。通過(guò)將凝膠的粘度控制在低水平，可以使它精確地從透明塑料擠壓瓶而不是軟骨管中分配出來(lái)。優(yōu)點(diǎn)有二個(gè)。一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是通過(guò)使用減小的孔嘴可以達(dá)到精確的劑量控制并改進(jìn)上市產(chǎn)品。此外，試驗(yàn)證明低粘物質(zhì)在化妝上更加優(yōu)雅，因此可以帶來(lái)更經(jīng)常的使用。在制備本發(fā)明的組合物時(shí)，釆用制藥學(xué)領(lǐng)域中的通用制劑技術(shù)。參見(jiàn)，例如，Remington:TheScience和PracticeofPharmacy,第19版，MackPublishingCompany(1995)。具體制劑的制備可以參見(jiàn)實(shí)施例。為了制備具有兩種活性成份的凝膠，其中一種活性成份懸浮而另一種活性成份溶解，首先將不溶性活性成份加入到水可溶混的組分，或者一部分的含有表面活性劑的水中使其分散。單獨(dú)地，將另一種活性成份和任何其它防腐劑組分溶解在純水中。將膠凝劑分散在水溶液中同時(shí)適當(dāng)攪拌。隨后將第一活性成份的分散體加入到凝膠中并充分混合成摻混物。最后，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至預(yù)定范圍。當(dāng)兩種活性成份均溶解時(shí)凝膠的制備相似，但僅僅改變第一步。首先將具有較低水溶性的活性成份加入到溶劑、溶劑混合物或水中?；旌现寥芙狻为?dú)地，溶解其它活性成份和任意的防腐成份于純水中，使膠凝劑分散在水溶液中同時(shí)適當(dāng)攪拌。隨后將第一活性成份的溶液加入到凝膠中并充分混合成摻混物。最后，加入中和劑調(diào)節(jié)pH至預(yù)定范圍。對(duì)于抗生素(例如磷酸克林霉素)與維生素A類(例如維生素A酸)的組合，有三種制劑途徑可以適用于本發(fā)明的組合物l)水凝膠，由輕度交聯(lián)丙烯酸聚合物膠凝劑生成，并且磷酸克林霉素被溶解而維生素A酸懸??；2)水包油乳劑，其中磷酸克林霉素溶解在用輕度交聯(lián)丙烯酸聚合物膠凝劑增稠的水中并且維生素A酸溶解在內(nèi)部液體油相中;和3)由水和水可溶混的有機(jī)溶劑組成的溶液，其中磷酸克林霉素和維生素A酸均已溶解。下列組合物是本發(fā)明所用組合物類型的代表。當(dāng)所述的組合物含有一種抗生素時(shí)，例如磷酸克林霉素，該組合物具有約4-7的pH并且含有(a)約0.5%—2.0%w/w磷酸克林霉素，(b)約0.1%一0.4%w/w的所述聚合物，(c)調(diào)節(jié)pH的堿，(d)約15.0%-25.0Ww的水可溶混的溶劑，(e)小于約0.2%w/w的防腐劑，和(g)適量加入(QSAD)至純水至100%w/w。優(yōu)選該組合物具有約5-6的pH并含有(a)1，0-1.5%w/w磷酸克林霉素，(b)0.2％w/w的所述聚合物，(c)調(diào)節(jié)pH的堿，(d)15.0%w/w丙二醇和5.0%w/w聚乙二醇400，(e)0.1-0.15%w/w對(duì)羥基苯甲酸曱酯，和(g)適量加入至純水至100%w/w。一種其中抗生素是磷酸克林霉素且維生素A類是維生素A酸的凝膠組合物可以含有(a)(i)約0.5%-約2.0%w/w磷酸克林霉素，和(ii)約0.01%-約0,05%w/w維生素A酸;(b)約0.1%-約0.5Ww的所述聚合物;(c)調(diào)節(jié)pH的堿;(d)約10%-約30%w/w的水可溶混溶劑；(e)小于約0.2%of防腐劑；和(g)適量加入至純水100°/。w/w。一種有效的磷酸克林霉素和維生素A酸的洗劑組合物將含有(a)(i)約0.5%-約2.0%w/w磷酸克林霉素和(ii)約0.01%-約0.05%w/w維生素A酸；(b)約0,1%-約0.5%w/w的所述聚合物；(c)調(diào)節(jié)pH的堿；(d)約5%-約30%w/w的水可溶混溶劑；(e)小于約0.2%的防腐劑；(f)油相與至少一種表面活性劑結(jié)合形成乳劑；和(g)適量加入至純水至100%w/w。治療本發(fā)明的另一方面是一種治療人體中的皮膚病的方法，該方法包括將一種組合物以足以改善該疾病的量和時(shí)間施用到患有所述疾病的對(duì)象皮膚的感染區(qū)域，其中該組合物是本發(fā)明申請(qǐng)所述的組合物。優(yōu)選地，所述的組合物在治療期間每天給藥1次。根據(jù)患者的改善情況，治療可以在少于1周至2個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)。改善的進(jìn)程可以由患者或主治醫(yī)生來(lái)監(jiān)測(cè)?？梢杂帽景l(fā)明的組合物治療的皮膚病包括尋常痤瘡、酒渣鼻和多種炎性病癥，包括特應(yīng)性皮炎。這些病癥的討論可以參見(jiàn)MerckManual.例如，尋常痤瘡是一種感染毛嚢和皮脂腺的炎性疾病。病灶常常位于面部，但頸部、胸部、背上部和肩也可以被感染。對(duì)象皮膚的被感染區(qū)域可以是機(jī)體中存在皮膚的任何部位。組合物的足以改善皮膚病的用量和給藥時(shí)間將取決于對(duì)象和皮膚病癥，通常，從擠壓瓶的滴管嘴或眼藥滴管擠出足夠量到被感染區(qū)域并且輕輕涂抹到皮膚內(nèi)。經(jīng)常地，需要不超過(guò)數(shù)滴來(lái)涂敷在被感染區(qū)域。制造的制品本發(fā)明的另一方面是制造的制品，其包括存在于適當(dāng)容器、優(yōu)選滴管瓶?jī)?nèi)的上述治療皮膚病的組合物，以及標(biāo)簽說(shuō)明書。滴管瓶可以由任何材料制成，例如玻璃、剛性塑料或變形塑料。其它給藥裝置是眼藥滴管，或具有適當(dāng)小孔尺寸的管，例如外展尖管。本發(fā)明的組合物可以被，例如，填充和包裝到塑料擠壓瓶(即，42g)。適當(dāng)組合物包裝的密封容器體系如表D所述。表D<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>標(biāo)簽說(shuō)明書可以是小冊(cè)子、貼在或與制造的制品的包裝有關(guān)的標(biāo)簽的形式。標(biāo)簽說(shuō)明書指出將足以改善皮膚病的量和時(shí)間的本發(fā)明組合物給藥至患有皮膚病的對(duì)象皮膚的被感染區(qū)域。印刷的標(biāo)簽說(shuō)明書在功能上涉及本發(fā)明范圍內(nèi)的組合物，因此標(biāo)簽說(shuō)明書描迷治療皮膚病的治療方法。標(biāo)簽說(shuō)明書是本發(fā)明的一個(gè)重要方面，其中在組合物被批準(zhǔn)用于任何特定用途之前，必須由美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)上市(FDA)。該過(guò)程的一部分包括提供最終與藥物組合物一起銷售的標(biāo)簽。而標(biāo)簽應(yīng)包括對(duì)組合物的定義和此類其它的條款，例如臨床藥理學(xué)、作用的劑量、耐藥性、藥代動(dòng)力學(xué)、吸收作用、生物利用度、禁忌癥和用途。因此，組合物與帶有適當(dāng)治療說(shuō)明書的滴管瓶的結(jié)合對(duì)于藥物一旦上市的適當(dāng)使用來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。這樣的治療說(shuō)明書應(yīng)按照上文所述的治療方法描述其使用。經(jīng)過(guò)一般性地描述本發(fā)明，通過(guò)參考某些具體實(shí)施例可以更好地理解本發(fā)明，在此涉及的實(shí)施例的目的僅僅是舉例說(shuō)明而不是限定本發(fā)明或其任何實(shí)施方式，除非這樣指出。在下列實(shí)施例中，粘度是在室溫(20-25t:)下、用Brookfield粘度計(jì)型號(hào)DV-I+，#27錠子在每分鐘12轉(zhuǎn)數(shù)(rpm)下測(cè)定的。如果測(cè)定的粘度小于4，000cP，應(yīng)當(dāng)用#21錠子代替#27。實(shí)施例實(shí)施例I本實(shí)施例提供本發(fā)明的一種可傾倒凝膠組合物。步驟a-f所述的方法可以制備表1的組合物。組合物稱作"Clindagel"。已經(jīng)提交了一個(gè)指定Clindagel作為商標(biāo)的申請(qǐng)。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>這種組合物的粘度是約1，000cP。a.稱量約90%的純水到不銹鋼鍋中。加入丙二醇和聚乙二醇400。用槳式混合器攪拌。b.室溫下將羥基苯甲酸曱酯加入到步驟a)中同時(shí)連續(xù)攪拌?；旌现敝寥芙狻.在連續(xù)混合的同時(shí)，將砩酸克林霉素加入到步驟b)?；旌现敝寥芙狻.在連續(xù)混合的同時(shí)，將CARBOPOL981或941緩慢加入到步驟c),防止聚集。室溫下劇烈混合直至得到均勻并且無(wú)結(jié)塊的分散體。e.在混合的同時(shí)，加入足夠的10%氫氧化鈉溶液，使pH達(dá)到5.3-5.7。混合直至均勻。f.加入余量的水達(dá)到100%并且混合直至均勻。實(shí)施例II本實(shí)施例給出含有磷酸克林霉素的市售產(chǎn)品的組合物。該產(chǎn)品由Pharmacia以CleocinT凝膠銷售。組分和含量分析如下表II<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>這種組合物的粘度是約20，000cP。實(shí)施例IIIClindagel和Cleocin-T⑧凝膠的比較本實(shí)施例提供臨床數(shù)據(jù)證明，本發(fā)明的組合物與已知市售組合物相比具有優(yōu)越性。在尋常痤瘡中進(jìn)行多中心調(diào)查-盲法臨床試驗(yàn)來(lái)比較本發(fā)明的組合物(參見(jiàn)實(shí)施例I)每天一次Clindagel和每天2次(按照制造商說(shuō)明)Cleocin-T⑧凝膠(參見(jiàn)實(shí)施例11)。三百二十四名患者，半數(shù)一組，治療長(zhǎng)達(dá)12周。調(diào)查者是"盲目的"，在評(píng)估患者痤瘡的狀況前她/他不知道患者使用的是何種治療。評(píng)估包括炎性病灶計(jì)數(shù)，總病灶數(shù)，醫(yī)生的綜合評(píng)價(jià)和有關(guān)的皮膚副作用。丘瘆和膿皰是考慮的炎性病灶?？偟酿畀彄p害除炎性病灶以外包括開(kāi)放和閉合的黑頭粉刺。醫(yī)生的綜合嚴(yán)重性評(píng)價(jià)基于9個(gè)等級(jí)。在研究結(jié)束時(shí)(12周或最后評(píng)估)，得出結(jié)論每天使用一次的Clindagel凝膠等同于每天使用2次Cleocin-T的有效性，而且Clindagel具有明顯減小的副作用。有關(guān)病灶計(jì)數(shù)的數(shù)據(jù)概括在表III中。表III:終點(diǎn)時(shí)痤疳病灶的改善每天一次Clindagel對(duì)每天2次Cleocin-T凝膠<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>醫(yī)生的綜合評(píng)價(jià)概括在表IV中。表IV:在9點(diǎn)醫(yī)生綜合嚴(yán)重性評(píng)價(jià)中終點(diǎn)時(shí)自基線具有兩類改善的患者數(shù)量的概況<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>實(shí)施例IV本實(shí)施例提供使用者優(yōu)選試驗(yàn)的結(jié)果(用賦形劑，無(wú)活性成份)，該試驗(yàn)包括實(shí)施例1(含CARB0P0L⑧981)的本發(fā)明組合物和市售的實(shí)施例II的組合物(含carbomer934P)。表VI提供制劑組合物。在10名正常對(duì)象患者群中利用半個(gè)面部、成對(duì)的并且對(duì)稱設(shè)計(jì)進(jìn)行本研究以評(píng)估功能和化妝性質(zhì)。表VI<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>試驗(yàn)制品(凝膠賦形劑)通過(guò)盲法識(shí)別碼來(lái)鑒定，由此防止試驗(yàn)對(duì)象了解所涂敷試驗(yàn)制品的特性。各試驗(yàn)對(duì)包括試驗(yàn)制品L對(duì)R，其是指分別在面部的左側(cè)和右側(cè)使用。指定L和R的試驗(yàn)制品可以改變從而使各試驗(yàn)制品在R和L試驗(yàn)位置并通過(guò)涂敷順序被隨機(jī)評(píng)估。所述的對(duì)象在性別上平衡。該群體的平均年齡是34歲，年齡范圍在25-44歲之間。在涂敷期間和之后評(píng)價(jià)下列性質(zhì)鋪展性，涂敷時(shí)的感覺(jué)/紋理，涂敷的容易性，將凝膠摩擦進(jìn)入到皮膚內(nèi)的性能，皮膚的千燥時(shí)間，涂敷后的膚感，總的化妝優(yōu)選性和產(chǎn)品的可用性。在1-6的等級(jí)上對(duì)各種凝膠進(jìn)行功能和化妝性質(zhì)的評(píng)估，結(jié)果1人不可接受并且6人是優(yōu)秀。在優(yōu)選已知試驗(yàn)制品之一的9名對(duì)象中，67%優(yōu)選Clindagel賦形劑而不是Cleocin-T賦形劑。優(yōu)選Clindagel而不是Cleocin-T的程度在100%的被試驗(yàn)者中評(píng)判為"中等"至"很好"。數(shù)據(jù)列于表VII中。表vn:對(duì)象的賦形劑優(yōu)選<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>P-優(yōu)選NP=不優(yōu)選F=女性M-男性在4種具體性質(zhì)中對(duì)于Clindagel賦形劑的評(píng)分明顯高于對(duì)Cleocin-T凝膠賦形劑的評(píng)分，而在兩種性質(zhì)上沒(méi)有明顯差異(表VIII)。在6個(gè)性質(zhì)種類的3個(gè)中Clindagel賦形劑被評(píng)為"非常好"而在其余3個(gè)中被評(píng)為"良好"。Cleocin-T凝膠賦形劑在1個(gè)性質(zhì)種類中被評(píng)為"非常好"，在4種中評(píng)為"良好"并且在1種中評(píng)為"一般表VII:Clindagel賦形劑和Cleocin-T凝膠賦形劑的高分的頻率<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>40%的試驗(yàn)對(duì)象獨(dú)立地評(píng)論道Clindagel賦形劑在涂敷時(shí)"松軟"或"水分過(guò)多"。這也反映在"涂敷的容易性"性質(zhì)中，其中Cleocin-T具有較高的評(píng)分。50%的試驗(yàn)對(duì)象獨(dú)立地評(píng)論道，當(dāng)涂敷Cleocin-T賦形劑后其面部感覺(jué)"粘膩"。80%的試驗(yàn)對(duì)象指出他們將用Clindagel賦形劑作為面部醫(yī)藥產(chǎn)品。只有30%的試驗(yàn)對(duì)象指出他們將使用Cleocin-T賦形劑作為面部醫(yī)藥產(chǎn)品。實(shí)施例V含磷酸克林霉素作為活性成份的Clindagel的穩(wěn)定性研究本實(shí)施例提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明在251C下Clindagel(實(shí)施例I)至少18個(gè)月的穩(wěn)定性。在受控室溫(即25t:和60%相對(duì)濕度)下測(cè)試該Clindagel的活性成份磷酸克林霉素隨時(shí)間的穩(wěn)定性。作為一種穩(wěn)定性指標(biāo)，用高效液體色鐠用來(lái)評(píng)價(jià)試驗(yàn)過(guò)程中剩余磷酸克林霉素的效價(jià)，表示為克林霉素?；诒鞩X中的數(shù)據(jù)，Clindagel被設(shè)計(jì)為具有約24個(gè)月的商業(yè)貨架期。評(píng)估的貨架期是由擬合可獲得數(shù)據(jù)的最小二乘方附近的95%置信區(qū)間計(jì)算出來(lái)。設(shè)計(jì)的貨架期是藥物效價(jià)達(dá)到標(biāo)簽所稱的90%時(shí)的時(shí)間(USP允許)。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所用的軟件稱作"SLIMStat+"并由MetricsInc.(P.O.Box4035，Greenville,N.C.27836，電話為252-752-3800)出售。表IX:Clindagel，1%中克林霉素效價(jià)的室溫穩(wěn)定性評(píng)價(jià)克林霉素的重量百分比初始1個(gè)月2個(gè)月6個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月磷酸克林霉素分析1.0281.0171.0091.0040.9830.959實(shí)施例VI磷酸克林霉素-維生素A酸聯(lián)合組合物部分l本實(shí)施例的這個(gè)部分描述了本發(fā)明的兩種凝膠組合物，其中活性成份是磷酸克林霉素和維生素A酸。按照本發(fā)明制備兩種含有磷酸克林霉素和維生素A酸的組合的可傾倒凝膠組合物。在制劑A中，該凝膠具有約5.5的pH和約6100cP的粘度。在制劑B中，該凝膠具有約4.7的pH和約6，000cP的粘度。參見(jiàn)表X中的定量配方。本實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明在制備物理和化學(xué)上穩(wěn)定的凝膠制劑中的實(shí)用性。表X:兩種組合的磷酸克林霉素/維生素A酸凝膠制劑的定量組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>制備方法制劑Aa.混合丙二醇、聚乙二醇400和多乙氧基醚80。加入維生素A酸并攪拌溶解。b.在獨(dú)立容器中將乙二胺四乙酸二鈉、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和丁基化羥基苯甲醚溶解在純水中。c.將磷酸克林霉素加入到步驟b的水溶液中并攪拌溶解。d.使CARBOPOL981分散到水溶液并且高速攪拌。e.將維生素A酸藥物相加入到含水CARBOPOL分散體中并且攪拌，隨后加入tromethamine且混合形成均勻凝膠。制刑B的制備方法a.混合甘油和多乙氧基醚80。加入維生素A酸并攪拌至濕潤(rùn)和分散。b.在一個(gè)獨(dú)立容器中將沒(méi)食子酸丙酯、檸檬酸、乙二胺四乙酸二鈉、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和丁基化羥基苯曱醚溶解在純水中。c.將磷酸克林霉素加入到步驟b的水溶液中并攪拌溶解。d.使CARBOPOL981分散到水溶液并且高速攪拌。e.將維生素A酸藥物相加入到含水CARBOPOL分散體中并且攪拌，隨后加入tromethamine并混合形成均勻凝膠。部分2本實(shí)施例的這個(gè)部分描述了兩種對(duì)制劑A和B的少許改進(jìn)的附加組合物，其中改變或調(diào)整了防腐劑。配方如下所述。C類似于A，并且D類似于B。<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>在制備制劑C中，制劑A中的0.1%對(duì)羥基苯甲酸曱酯防腐劑被1.0%芐醇代替。在制劑D中，加入0.03%對(duì)幾基苯甲酸丙酯作為附加的防腐劑(因?yàn)閷?duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)幾基苯甲酸丙酯的組合有時(shí)是更好的防腐劑體系)。制備的方法制劑C的制備類似于制劑A，但除在步驟"b"省略掉對(duì)羥基苯甲酸曱酯，并且節(jié)醇是在步驟"a"中加入。制劑D的制備類似于制劑B;對(duì)羥基苯甲酸丙酯應(yīng)當(dāng)在步驟"b"中加入。制劑C凝膠具有約5.5的pH和約9000cP的粘度。制劑D凝膠具有約4.6的pH和約4100cP的粘度。實(shí)施例VII實(shí)施例VI的制劑A和B中的維生素A酸的化學(xué)穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)本實(shí)施例提供試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明本發(fā)明的兩種組合物中的維生素A酸在加速試驗(yàn)條件下的穩(wěn)定性。已知維生素A酸相對(duì)不穩(wěn)定，所以，在12周加速穩(wěn)定性研究中評(píng)價(jià)這些組合制劑的化學(xué)穩(wěn)定性。將凝膠包裝在安瓿玻璃瓶?jī)?nèi)，各瓶8克，并且儲(chǔ)藏在40"C下。使用用于維生素A酸霜?jiǎng)?USP24，1684頁(yè))的方法在初始和第2、4和12周進(jìn)行高效液體色譜測(cè)定。發(fā)現(xiàn)兩種組合物在這種加速試驗(yàn)中保持其效價(jià)。表XII概括了化學(xué)穩(wěn)定性結(jié)果。表XII:實(shí)施例VI的制劑A和B中的維生素A酸效價(jià)的加速溫度(4(TC)穩(wěn)定性評(píng)價(jià)<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>實(shí)施例VIII聯(lián)合凝膠制劑的組合物本實(shí)施例教導(dǎo)如何改進(jìn)實(shí)施例II的已知市售組合物使之含有維生素A酸。通過(guò)用刮鏟將維生素A酸粉末和沒(méi)食子酸丙酯(抗氧劑以延緩維生素A酸的氧化損失)刮到CleocinT凝膠(實(shí)施例II)中來(lái)制得維生素A酸0.025%和克林霉素1%的聯(lián)合凝膠制劑。定量配方如表XIII所示。表XIII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>將維生素A酸和沒(méi)食子酸丙酯精確稱重，置于玻片上，并且用刮伊摻混在CleocinT凝膠中。在刮伊過(guò)程中，保護(hù)產(chǎn)品避光。所得產(chǎn)物是光滑的、透明的淺黃色凝膠，具有5.7的pH和約20,000的cP的粘度。實(shí)施例IX實(shí)施例VI(制劑A)和實(shí)施例VIII的組合物的物理穩(wěn)定性研究本實(shí)施例在結(jié)晶生長(zhǎng)方面比較本發(fā)明的組合物(實(shí)施例VI，制劑A)和改進(jìn)的市售組合物(實(shí)施例VIII)。4周內(nèi)在5t:、40C和50C下評(píng)價(jià)。實(shí)施例VI，制劑A和實(shí)施例VIII的物理穩(wěn)定性。穩(wěn)定性評(píng)估基于在初始、2周和4周時(shí)描述的細(xì)致物理檢查。研究結(jié)束時(shí)，進(jìn)行顯微鏡檢查來(lái)檢測(cè)維生素A酸的沉淀和結(jié)晶生長(zhǎng)。下面所概括的數(shù)據(jù)(表XIV)表明，改進(jìn)的市售制劑CleocinT凝膠與本發(fā)明的組合物實(shí)施例VI(制劑A)相比在物理上不穩(wěn)定o表XIV<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>實(shí)施例X本實(shí)施例提供一種本發(fā)明的洗劑組合物，其中含有兩種活性成份:一種抗生素，即磷酸克林霉素，和一種維生素A類，即維生素A酸。這種洗劑的組分如表XIV所示。表XIV<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>制備方法a.混合丙二醇和純水。加入對(duì)羥基苯甲酸曱酯、對(duì)羥基苯曱酸丙酯、檸檬酸和乙二胺四乙酸二鈉并攪拌溶解。b.將磷酸克林霉素加入到步驟"a"并攪拌溶解。c.將Carpobo1981加入到步驟"b"并攪拌形成均勻分散體。d.使步驟"c"水相升溫至-70t:。e.混合硬脂醇、PEG40硬脂酸酯、脫水山梨糖醇硬脂酸酯，和丁基化羥基甲苯并且升溫至—701C融化。f.將維生素A酸加入到己二酸二異丙酯并攪拌溶解。g.在高速攪拌下，依次將步驟"e"油相和步驟"f"藥物相加入到步驟"d"水相并充分混合。h.冷卻該乳劑同時(shí)連續(xù)攪拌。i.加入tromethamine溶液并攪拌形成均勻乳劑。冷卻至室溫同時(shí)連續(xù)攪拌。實(shí)施例XI本實(shí)施例提供一種本發(fā)明的可傾倒性凝膠組合物，該凝膠含有皮質(zhì)類固醇。該制劑適用于治療炎性皮膚病例如特應(yīng)性皮炎，表XV<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>這種組合物的粘度是約6200cP。a.室溫下用槳式混合器將對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯溶解在丙二醇。b.稱量制劑重量的7(P/。的純水并緩慢加入到步驟"a"的溶液內(nèi)同時(shí)用槳式混合器混合。c.在連續(xù)混合的同時(shí)，將CARB0P0L981緩慢加入步驟"b"。在室溫下混合直到生成光滑和均勻的分散體。d.向制劑重量的10%的水中加入多庫(kù)脂鈉并混合直至完全溶解。為了促進(jìn)溶解，可以將該混合物升溫至40-50t:，并且隨后當(dāng)溶解完全時(shí)冷卻至室溫。e.用槳式混合器或者優(yōu)選用旋筒-定子型的均化器將微粉化的丙酸卣倍他索分散在步驟"d"中。f.用槳式混合物將步驟"e"加入到步驟"c"至藥物原料均勻分散。g.將tromethamine溶解在是其重量10倍的純水中。攪拌的同時(shí)，用tromethamine溶液調(diào)節(jié)pH并且增稠該:^。連續(xù)增量加入直至pHiiJ'J約6.5。h.加入水達(dá)到100%的批量大小并且用槳式混合器混合直至均勻。實(shí)施例XII本實(shí)施例提供另一種本發(fā)明的可傾倒凝膠組合物。該制劑含有甲硝唑用于局部涂敷在被感染的皮膚區(qū)域，例如酒渣鼻。表XVI<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>這種組合物的粘度是約4700cP。a.稱量制劑重量的90%的純水、曱硝唑、甘油、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯加入到合適的不銹鋼容器內(nèi)。室溫下劇烈混合直至全部組分溶解。槳式混合器特別適用。b.在連續(xù)混合的同時(shí)，緩慢加入CARBOPOL?；旌现敝恋玫綗o(wú)結(jié)塊分散體。c.將trolamine與等份的純水混合。使用這種溶液調(diào)節(jié)pH至約8同時(shí)增量加入并混合。d.加入余量的純水達(dá)到100%并且混合生成均勻凝膠。實(shí)施例XIII本實(shí)施例提供一種本發(fā)明的可傾倒凝膠組合物，該凝膠含有NSAID藥物。表XVII<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>這種組合物的粘度是約4200cP。a.室溫下用槳式混合器將芐醇、甘油和丙二醇混合在一起。b.稱量制劑重量的70%的純水并緩慢加入到步驟"a"的溶液內(nèi)同時(shí)用槳式混合器混合。c.在連續(xù)混合的同時(shí)，將CARBOPOL981緩慢加入到步驟"b."。室溫下混合直到生成光滑和均勻分散體。d.向該制劑重量的2-5。/。的水中加入辛苯昔醇9并混合直到完全溶解。e.用槳式混合器或均化器使萘普生分散在步驟"d"。f.用槳式混合器將步驟"e"加入到步驟"c"至使藥物原料均勻分散。g.混合的同時(shí)，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH。連續(xù)增量加入直到pH達(dá)到3.0-3.5。h.加入水至100%的批量大小并用槳式混合器混合直至均勻。實(shí)施例XIV本實(shí)施例提供本發(fā)明的一種可傾倒凝膠組合物。步驟a-f所述的方法可以制備表l的組合物。組合物設(shè)計(jì)用于敏感性皮膚并含有磷酸克林霉素作為活性成分。表XVIII<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>這種組合物的粘度是約1，000cP。a.稱量約90°/。的純水到不銹鋼鍋中。加入聚乙二醇400。用槳式混合器攪拌。b.室溫下將羥基苯甲酸甲酯加入到步驟a)中同時(shí)連續(xù)攪拌?；旌现敝寥芙?。c.在連續(xù)混合的同時(shí)，將磷酸克林霉素加入到步驟b)?；旌现敝寥躣.在連續(xù)混合的同時(shí)，將CARBOPOL981或9"緩慢加入到步驟C),防止聚集。室溫下劇烈混合直至得到均勻并且無(wú)結(jié)塊的分散體。e.在混合的同時(shí)，加入足夠的10%氫氧化鈉溶液，使pH達(dá)到5.3-5.7?；旌现敝辆鶆?。f.加入余量的水達(dá)到100%并且混合直至均勻。實(shí)施例XV本實(shí)施例提供一種本發(fā)明的可傾倒性凝膠組合物，該凝膠含有皮質(zhì)類固醇(地萘德)。該制劑適用于治療炎性皮膚病例如特應(yīng)性皮炎。表XIX<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>這種組合物的粘度是約6200cP。a.室溫下用槳式混合器將對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯溶解在丙二醇中。b.稱量制劑重量的70%的純水并緩慢加入到步驟"a"的溶液內(nèi)同時(shí)用槳式混合器混合。c.在連續(xù)混合的同時(shí)，將CARB0P0L981緩慢加入步驟，'b"。在室溫下混合直到生成光滑和均勻的分散體。d.向制劑重量的10%的水中加入多庫(kù)脂鈉并混合直至完全溶解。為了促進(jìn)溶解，可以將該混合物升溫至40-50X:，并且隨后當(dāng)溶解完全時(shí)冷卻至室溫。e.用槳式混合器或者優(yōu)選用旋筒-定子型的均化器將微粉化的地萘德分散在步驟"d"中。f.用槳式混合物將步驟"e"加入到步驟"c"至藥物原料均勻分散。g.將tromethamine溶解在是其重量10倍的純水中。攪拌的同時(shí)，用tromethamine溶液調(diào)節(jié)pH并且增稠該凝膠。連續(xù)增量加入直至pH達(dá)到約5.5。h.加入水達(dá)到100%的批量大小并且用槳式混合器混合直至均勻。所有在本說(shuō)明書中提及的文獻(xiàn)和專利申請(qǐng)?jiān)诖艘韵嗤某潭纫胱鳛閰⒖迹词垢鱾€(gè)文獻(xiàn)和專利申請(qǐng)具體和分別指出被引入作為參考。本發(fā)明現(xiàn)被進(jìn)行了全面地描述，對(duì)于所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)的是在不脫離下面權(quán)利要求書的實(shí)質(zhì)和范圍下可以進(jìn)行多種變化和改進(jìn)。權(quán)利要求1.用于治療人體對(duì)象中的皮膚病具有約3-約9的pH且粘度小于約15,000cP的組合物，該組合物基本上具有下列組成(a)治療有效量的至少一種治療所述疾病的化合物，(b)與所述混合物相容的藥學(xué)可接受的、輕度交聯(lián)聚丙烯酸聚合物，(c)調(diào)節(jié)pH的藥學(xué)可接受的堿，(d)任選地水可溶混的溶劑，(e)任選地防腐劑，(f)任選地至少一種表面活性劑，其單獨(dú)或與油相結(jié)合，以及(g)水。2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述化合物是抗生素、咪唑、維生素A類、皮質(zhì)類固醇，或非甾類抗炎藥(NSAID)。3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述化合物是單用或與皮質(zhì)類固醇或維生素A類合用的抗生素。4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述的化合物是抗生素單用。5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述的抗生素是磷酸克林霉素。6.權(quán)利要求5的具有約4.0-7.0的pH的組合物，該組合物基本上具有下列組成(a)約0.5%—2.0%w/w磷酸克林霉素，(b)約0.1%一0.4%w/w的所述聚合物，(c)調(diào)節(jié)pH的堿，(d)約15.0%一25.0%w/w的水可溶混的溶劑，(e)小于約0.24w/w的防腐劑，和(f)適量加入至純水至100%w/w。7.權(quán)利要求6的組合物，其中部分(d)的水可溶混的溶劑是以約3.0°/。-10.oy。w/w的量存在。8.權(quán)利要求6的具有約5.0-6.0的pH的組合物，該組合物基本上具有下列組成(a)約1.0-1.5%w/w磷酸克林霉素，(b)約0.2%w/w的所述聚合物，(c)調(diào)節(jié)pH的堿，(d)約5.0。/。w/w聚乙二醇400，(e)約0.1-0.15°/。w/w對(duì)羥基苯甲酸甲酯，和(g)適量加入至純水至100%w/w。9.權(quán)利要求6的具有約5.0-6.0的pH的組合物，該組合物基本上具有下列組成(a)約1.0-1.5%w/w磷酸克林霉素，(b)約0.2%w/w的所述聚合物，(c)調(diào)節(jié)pH的堿，(d)約5.0。/iw/w聚乙二醇400，(e)約0.1-0.15y。w/w對(duì)幾基苯曱酸曱酯，和(g)適量加入至純水至100°/。w/w。10.權(quán)利要求3的組合物，其中所述的抗生素與皮質(zhì)類固醇組合，該抗生素是磷酸克林霉素，并且所述的皮質(zhì)類固醇是地奈德、戊酸氫化可的松、氟輕松、丁酸氫化可的松或曲安奈德。11.權(quán)利要求3的組合物，其中抗生素與維生素A類組合，該抗生素是磷酸克林霉素，并且該維生素A類是維生素A酸。12.權(quán)利要求11的具有約4-7的pH的組合物，該組合物是一種基本上具有下列組成的凝膠(a)(i)約0,5%-約2.0Ww磷酸克林霉素，和(ii)約0.01%-約0.05%w/w維生素A酸；(b)約0.1%-約0.5°yiw/w的所述聚合物；(c)調(diào)節(jié)pH的堿;(d)約10%-約30°/。w/w的水可溶混溶劑；(e)小于約0.2%的防腐劑；和(g)適量加入至純水至100%w/w。13.權(quán)利要求11的具有約5-6的pH的組合物，該組合物是一種基本上具有下列組成的洗劑(a)(i)約0.5%-約2.0%w/w磷酸克林霉素，和(ii)約0.01%-約0.05%w/w維生素A酸；(b)約0.1%-約0.5Ww的所述聚合物；(c)調(diào)節(jié)pH的堿；(d)約5%-約30%w/w的水可溶混溶劑；(e)小于約0.2%的防腐劑；和(f)與至少一種表面活性劑組合的油相形成乳劑；和(g)適量加入至純水至100%w/w。14.權(quán)利要求1的組合物，其中所迷的化合物是非甾類抗炎藥。15.權(quán)利要求14的組合物，其中所述的化合物萘普生或雙氯芬酸或其藥學(xué)可接受鹽。16.權(quán)利要求2的組合物，具有皮質(zhì)類固醇作為唯一的活性成份。17.權(quán)利要求16的組合物，其中所述的皮質(zhì)類固醇是雙醋酸二氟拉松、地萘德、丙酸氟替卡松、丙酸囟倍他索或布地奈德。18.權(quán)利要求17的組合物，其中所述的皮質(zhì)類固醇是丙酸囟倍他索。19.權(quán)利要求17的組合物，其中所述的皮質(zhì)類固醇是地奈德。20.權(quán)利要求19的具有約4.0-7.0的pH的組合物，該組合物基本上具有下列組成(a)約0.01-0.1。/4w/w地奈德，(b)約0.1%-0.4%w/w的所述聚合物，(d)約3.0%-10%w/w的水可溶混溶劑，(e)小于約0.25。/aw/w的防腐劑，和(g)適量加入至純水至100%w/w。21.權(quán)利要求19的具有約5.0-6.0的pH的組合物，該組合物基本上具有下列組成(a)約0.025-0.05%w/w地奈德，(b)約0.3%v/w的所述聚合物，(c)調(diào)節(jié)pH的堿，(d)約5%w/w丙二醇，(e)約0.2-0.25^/w對(duì)羥基苯甲酸曱酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯，和(g)適量加入至純水至100%w/w。22.權(quán)利要求1的組合物與將部分的局部施用的組合物精確給藥至患者的容器的組合。23.權(quán)利要求22的組合物與在治療皮膚病中使用的標(biāo)簽說(shuō)明書的組合。24.治療人體對(duì)象的皮膚病的方法，該方法包括將pH約3-約9且粘度小于約15，000cP的組合物以足以改善該皮膚病的量和時(shí)間局部給藥至患有所述疾病的對(duì)象皮膚的被感染區(qū)域，其中所述組合物基本上具有下列組成(a)治療有效量的至少一種治療所述疾病的化合物，(b)與所述藥物活性物質(zhì)相容的藥學(xué)可接受的、輕度交聯(lián)聚丙烯酸聚合物，(c)調(diào)節(jié)pH的藥學(xué)可接受的堿，(d)任選地水可溶混的溶劑，(e)任選地防腐劑，和(f)任選地與表面活性劑組合的油相，以及(g)水。25.制備pH約3-約9且粘度小于約15，OOOcP的用于治療人體對(duì)象中皮膚病的組合物的方法，該方法包括(a)將治療有效量的至少一種有效治療所迷皮膚病的化合物和與該化合物相容的藥學(xué)可接受的、輕度交聯(lián)聚丙烯酸聚合物混合，(b)調(diào)節(jié)pH至約3-9，和(c)任選地將水可溶混溶劑、防腐劑和至少一種單獨(dú)或與油相組分結(jié)合的表面活性劑混合形成組合物。26.權(quán)利要求25的方法，其中所述的化合物是抗生素、咪唑、維生素A類、皮質(zhì)類固醇或非甾類抗炎藥(NSAID)。27.權(quán)利要求26的方法，其中所述化合物是單用或與皮質(zhì)類固醇或維生素A類合用的抗生素。28.權(quán)利要求27的方法，其中所述的化合物是抗生素單用。29.權(quán)利要求28的方法，其中所述的抗生素是磷酸克林霉素。30.權(quán)利要求29的方法，其中該組合物具有約4.0-7.0的pH,該組合物基本上具有下列組成(a)約0.5%-2.0%w/w磷酸克林霉素，(b)約0.1%-0.4°/。w/w的所述聚合物，(c)調(diào)節(jié)pH的堿，(d)約15.0%-25.OWw/w的水可溶混的溶劑，(e)小于約0.2y。w/w的防腐劑，和(f)適量加入至純水至lQO%w/w。31.權(quán)利要求30的方法，其中部分(d)的水可溶混的溶劑是以約3.0%-10.OW/w的量存在。32.權(quán)利要求30的方法，其中的組合物具有約5-6的pH，該組合物基本上具有下列組成(a)約1.0-1.5%w/w磷酸克林霉素，(b)約0.2%w/w的所述聚合物，(c)調(diào)節(jié)pH的堿，(d)15.OWw丙二醇和5.0°/ow/w聚乙二醇400，(e)約0.1-0.154w/w對(duì)幾基苯甲酸甲酯，和(g)適量加入至純水至100%w/w。33.權(quán)利要求6的方法，其中的組合物具有約5.0-6.0的pH，該組合物基本上具有下列組成(a)約1.0-1.5%w/w砩酸克林霉素，(b)約0.2%w/w的所述聚合物，(c)調(diào)節(jié)pH的堿，(d)約5.(^w/w聚乙二醇400，(e)約0.1-0.15Ww/w對(duì)羥基苯甲酸甲酯，和(g)適量加入至純水至100%w/w。34.權(quán)利要求27的方法，其中所述的抗生素與皮質(zhì)類固醇組合，該抗生素是磷酸克林霉素，并且所述的皮質(zhì)類固醇是地奈德、戊酸氫化可的松、氟輕松、丁酸氫化可的松或曲安奈德。35.權(quán)利要求27的方法，其中抗生素與維生素A類組合，該抗生素是磷酸克林霉素，并且該維生素A類是維生素A酸。36.權(quán)利要求35的方法，其中該組合物具有約4-7的pH并且基本上具有下列組成的^_膠(a)(i)約0.5%-約2.0%w/w磷酸克林霉素，和(ii)約0.01%-約0.05%w/w維生素A酸；(b)約0.1%-約0.5%w/w的所述聚合物；(c)調(diào)節(jié)pH的堿；(d)約10%-約30%w/w的水可溶混溶劑；(e)小于約0.2'/。的防腐劑；和(g)適量加入至純水至10Q%w/w。37.權(quán)利要求35的方法，其中該組合物為具有約5-6的pH的洗液，并且基本上具有下列組成(a)(i)約0.5%-約2.OWw磷酸克林霉素，和(ii)約0.01%-約0.05%w/w維生素A酸；(b)約0.1%-約0,5Ww的所述聚合物；(c)調(diào)節(jié)pH的堿；(d)約5%-約30%w/w的水可溶混溶劑；(e)小于約0.2%的防腐劑；和(f)與至少一種表面活性劑組合的油相形成乳劑；和(g)適量加入至純水至100%w/w。38.權(quán)利要求26的方法，其中所述的化合物是NSAID。39.權(quán)利要求38的方法，其中所述的化合物萘普生或雙氯芬酸或其藥學(xué)可接受鹽。40.權(quán)利要求26的方法，其中的組合物具有皮質(zhì)類固醇作為唯一的活性劑。41.權(quán)利要求40的方法，其中所述的皮質(zhì)類固醇是雙醋酸二氟拉松、地萘德、丙酸氟替卡松、丙酸囟倍他索或布地奈德。42.權(quán)利要求41的方法，其中所述的皮質(zhì)類固醇是丙酸鹵倍他索。43.權(quán)利要求41的方法，其中所述的皮質(zhì)類固醇是地奈德。44.權(quán)利要求43的方法，其中的組合物具有約4.0-7.0的pH并且基本上具有下列組成(a)約0.01-0.1。/iw/w地奈德，(b)約0.1%一0.4%w/w的所述聚合物，(d)約3.0%-10%w/w的水可溶混溶劑，(e)小于約0.25。/。w/w的防腐劑，和(g)適量加入至純水至100%w/w。45.權(quán)利要求43的方法，其中該組合物具有約5.0-6.0的pH并且基本上具有下列組成(a)約0.025-0.05%w/w地奈德，(b)約0.3%w/w的所述聚合物，(c)調(diào)節(jié)pH的堿，(d)約5%v/w丙二醇，(e)約0.2-0.25%w/w對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)幾基苯甲酸丙酯，和(g)適量加入至純水至100%w/w。46.權(quán)利要求25的方法，該方法進(jìn)一步包括將組合物置于容器內(nèi)，液滴可以從該容器精確滴出給藥用于局部給藥至患者。47.權(quán)利要求46的方法，該方法進(jìn)一步包括將該容器與標(biāo)簽說(shuō)明書結(jié)合用于治療皮膚病。全文摘要本發(fā)明提供一種pH約3-約9且粘度小于約15,000cP的用于治療人體對(duì)象中皮膚病的組合物。該組合物基本上具有下列組成(a)治療有效量的至少一種治療所述疾病的化合物，(b)與所述混合物相容的藥學(xué)可接受的、輕度交聯(lián)聚丙烯酸聚合物，(c)任選地水可溶混的溶劑，(d)任選地防腐劑，(e)任選地油相成份和合適的表面活性劑和(f)水。該組合物可以有效治療炎性皮膚病、痤瘡和酒渣鼻。該低粘度組合物當(dāng)與將組合物以滴劑給藥的容器組合時(shí)具有更加精確給藥的優(yōu)點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K47/10GK101305982SQ20081008521公開(kāi)日2008年11月19日申請(qǐng)日期2001年7月24日優(yōu)先權(quán)日2000年8月3日發(fā)明者D·A·道,G·J·道,R·W·拉斯魯普申請(qǐng)人:陶氏藥物科學(xué)公司