專利名稱：：(e)-1-(4-((1r,2s,3r)-1,2,3,4-四羥基丁基)-1h-咪唑-2-基)乙酮肟的固體形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及(￡)-1-(4-((111,23，311)-1,2,3，4-四羥基丁基)-111-咪唑-2-基)乙酮后的固體形式，及其它們用于治療、預(yù)防和應(yīng)對(duì)各種疾病和病癥的方法。
背景技術(shù)：
：I-磷酸鞘氨醇(SIP)是對(duì)多種器官系統(tǒng)具有強(qiáng)力影響的生物活性分子。Saba，J.D.和Hla,T.Circ.Res.94:724-734(2004)。盡管一些人相信該化合物是胞內(nèi)第二信使，但是其作用方式仍是爭論的主題。出處同前。實(shí)際上，甚至對(duì)其代謝也缺乏了解。Hla，T.,Science309:1682-3(2005)。目前研究人員相信SIP通過鞘氨醇的磷酸化作用形成，通過脫磷酸作用或裂解被降解。據(jù)報(bào)道，其裂解成為磷酸乙醇胺和長鏈醛是通過SIP裂解酶催化進(jìn)行的。出處同前；Pyne&Pyne,BiochemJ.349:385-402(2000)。1-磷酸鞘氨醇是集中在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜內(nèi)的維生素B6依賴性酶。VanVeldhoven禾口Ma謹(jǐn)erts，J.Biol,Chem.266:12502-12507(1991);VanVeldhoven和Mannaerts，Adv.LipidRes.26:69(1993)。在PCT專利申請(qǐng)WO99/16888中描述了人SP1裂解酶及其基因產(chǎn)物的多核苷酸和氨基酸序列。最近，Schwab和coworkers作出結(jié)論，焦糖色I(xiàn)II組分，即2-乙酰基-4-四羥基丁基咪唑(THI)，當(dāng)對(duì)小鼠施用時(shí)抑制SIP裂解酶活性。Schwab,S.等人，Science309:1735-1739(2005)。而另外一些人假設(shè)THI通過不同的機(jī)制發(fā)揮其作用(例如參見，Pyne,S.G.,ACGCChem,Res.Comm.11:108-112(2000))，顯然對(duì)大鼠和小鼠給予該化合物誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞減少并引起胸腺內(nèi)成熟T細(xì)胞積聚。例如參見，Schwab,出處同前；Pyne,S.G.,ACGCChem.Res.Comm.11:108-112(2000);Gugsyan,R.，等人，Immunology93(3):398-404(1998);Halweg，K.M.和Btichi,G.,J,Org.Chem.50:1134-1136(1985):授權(quán)給Kroeplien和Rosdorfer的美國專利4,567,194。但是仍然沒有在除了小鼠和大鼠的其它動(dòng)物中具有免疫學(xué)作用的THI的已知報(bào)導(dǎo)。盡管美國專利4,567,194宣稱THI和一些相關(guān)化合物可用作免疫抑制藥，但是在人中對(duì)該化合物的研究沒有發(fā)現(xiàn)免疫學(xué)作用。參見Thuvander，A.禾口Oskarsson，A"Fd.Chem.Toxic.32(1):7-13(1994);Houben,G.F.，等人，F(xiàn)d.Chem.Toxic.30(9):749-757(1992)。新近，報(bào)導(dǎo)了化合物^)-1-(4-((1!1,23，311)-1，2,3，4-四羥基丁基)-1^咪唑-2-基)乙酮肟影響1-磷酸鞘氨醇途徑。參見Augeri等人于2007年1月25日提交的美國專利申請(qǐng)11/698,253。據(jù)信該化合物可用于治療諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和I型糖尿病的疾病。在開發(fā)藥用化合物中，研究人員認(rèn)識(shí)到，同一化合物的不同固體形式可具有本質(zhì)上不同的性質(zhì)。例如，無定形藥物與其結(jié)晶形式相比可表現(xiàn)出不同的溶出特性和不同的生物利用度，這些性質(zhì)可影響藥物必須怎樣給用才能實(shí)現(xiàn)最佳效果。無定形和結(jié)晶形式的藥物還可具有不同的操作性質(zhì)(例如流動(dòng)性、壓縮性)、溶出速率、溶解性和穩(wěn)定性，所有這些可影響劑型的生產(chǎn)。因此，由于種種原因需要獲得藥物的多種形式。另夕卜，管理當(dāng)局(例如美國食品與藥物管理局(theU.S.FoodandDrugAdministration))在批準(zhǔn)含有該藥物的產(chǎn)品之前可能要求確認(rèn)新藥的所有固體(例如多晶型)形式。A.Goho,ScienceNews166(8):122-123(2004)?；衔锟梢砸环N或多種結(jié)晶形式存在，但是這些形式的存在和表征不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。另外，不存在制備化合物的所有可能的多晶型形式的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。并且甚至在已經(jīng)確認(rèn)一種多晶型物之后，只能通過另外的試驗(yàn)確定其它形式的存在和表征。出處同前。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明部分地涉及新型的(E)-1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3,4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)乙酮肟及其水合物的固體形式固體形式包括無定形和結(jié)晶形式。本發(fā)明還涉及包括該固體形式的劑型，和它們用于應(yīng)對(duì)、治療和預(yù)防各種疾病和病癥的方法?？蓞⒖家韵赂綀D理解本發(fā)明的某些方面。圖1提供了無水(E)-l-(4-((lR,2S,3R)-l,2,3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)乙酮肟的結(jié)晶形式的X射線粉末衍射光譜。該光譜使用VANTEC-1檢波器，在使用銅Ka射線的BrukerD8Advancesystem系統(tǒng)上獲得，范圍在2-50°20，步長0.017。2e，每步時(shí)間103s。圖2提供了無水(E)-l-(4-((lR,2S,3R)-l,2,3,4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)乙酮后的結(jié)晶形式的拉曼光譜。該光譜在使用用于激發(fā)的1064nmNd:YAG激光器(lOmW)和鍺檢測(cè)器的BmkerRFS100分光光度計(jì)上獲得。該光譜的測(cè)量范圍為3500-25cm"，分辨率為2cnT1。圖3提供了(￡)-1-(4-((111，23，311)-1,2,3,4-四羥基丁基)-111-咪唑-2-基)乙酮肟二水合物的結(jié)晶形式的X射線粉末衍射光譜。該光譜使用VANTEC-1檢測(cè)器，在使用銅Ka射線的BrukerD8Advancesystem系統(tǒng)上獲得，測(cè)量范圍2-50°28，步長為0.017°26，每步時(shí)間為103s。圖4提供了(￡)-1-(4-((111,23,311)-1,2，3,4-四羥基丁基)-111-咪唑-2-基)乙酮肟二水合物的結(jié)晶形式的拉曼光譜。該光譜在使用用于激發(fā)的1064nmNd:YAG激光器(IOmW)和鍺檢測(cè)器的BrukerRFS100分光光度計(jì)上獲得。該光譜的測(cè)量范圍為3500-25cm'1，分辨率為2cnT1。圖5提供了從(￡)-1-(4-((111,28,311)-1,2，3,4-四羥基丁基)-111-咪唑-2-基)乙酮肟二水合物的單晶獲得的晶體結(jié)構(gòu)的分子視圖。非氫原子的各向異性原子位移橢圓面以50Q/。概率度顯示，氫原子在任意的小半徑上顯現(xiàn)。圖6提供了典型的流式細(xì)胞術(shù)(FACS)點(diǎn)狀圖，其表示媒介物對(duì)照(VC)、(E)-l-(4-((lR,2S，3R)-l,2，3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)乙酮肟(化合物l)、和THI對(duì)胸腺T細(xì)胞組成(CD4+和CD8+)的影響，和所有小鼠的平均值/Sd(n-3)。圖7提供了典型的FACS點(diǎn)狀圖，其表示媒介物對(duì)照(VC)、(E)-l-(4-((lR,2S，3R)-l，2，3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)乙酮肟(化合物1)、和THI對(duì)小鼠CD4+細(xì)胞的子集(新近胸腺遷出細(xì)胞)的影響。圖8提供了典型的FACS點(diǎn)狀圖，其表示媒介物對(duì)照(VC)、(E)-l-(4-((lR,2S,3R)-l，2,3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)乙酮肟(化合物1)、和THI對(duì)小鼠CD8+細(xì)胞的子集(新近胸腺遷出細(xì)胞)的影響。圖9表示媒介物對(duì)照、THI、(E)-l-(4-((lR,2S,3R)-l,2,3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)乙酮肟(化合物1)、和1-(4-甲基-5-((18，211，311)-1，2,3,4-四羥基丁基)噻哇-2-基)乙酮(化合物2)對(duì)小鼠全血計(jì)數(shù)的影響。圖10表示單一口服劑量給藥的(E)-l-(4-((lR,2S,3R)-l,2，3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)乙酮肟對(duì)小鼠中膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的影響。圖11表示單一口服劑量給藥的(E)-l-(4-((lR,2S，3R)-l，2,3,4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)乙酮后對(duì)恒河猴的白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的影響。具體實(shí)施方式本發(fā)明部分地涉及新型的(E)-1-(4-((1R，2S,3R》1,2，3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)乙酮肟的固體形式，其是循環(huán)淋巴細(xì)胞的強(qiáng)力抑制劑。1.定義除非另有說明，術(shù)語"應(yīng)對(duì)"包括預(yù)防已經(jīng)患有疾病或病癥的患者中的特定疾病或病癥的再發(fā)生，和/或延長已經(jīng)患有疾病或病癥的患者的緩解時(shí)間。該術(shù)語包括調(diào)節(jié)疾病或病癥的閾值、發(fā)展和/或持續(xù)時(shí)間，或改變患者對(duì)疾病或病癥應(yīng)答的方式。除非另有說明，術(shù)語"預(yù)防"包括在患者開始患有特定疾病或病癥之前發(fā)生的行為，該行為抑制或減輕疾病或病癥的嚴(yán)重性。換句話說，該術(shù)語包括防病。除非另有說明，化合物的"預(yù)防有效量"是足以預(yù)防疾病或病況、或與該疾病或病況有關(guān)的一種或多種癥狀、或防止其再發(fā)生的量。預(yù)防有效量的化合物是指一定量的治療劑(其單獨(dú)或與其它藥物組合)，在疾病的預(yù)防中提供預(yù)防性益處。術(shù)語"預(yù)防有效量"可包括改善總體防病或增強(qiáng)其它預(yù)防性藥物的預(yù)防性效力的量。除非另有說明，"基本上無定形"的固體基本上不含結(jié)晶化合物?；旧蠠o定形的固體化合物的例子含有低于約20、15、10、5、3、或1重量％的結(jié)晶化合物。除非另有說明，"基本上結(jié)晶"的固體基本上不含無定形化合物?；旧辖Y(jié)晶的固體化合物的例子含有低于約20、15、10、5、3、或1重量％的無定形化合物。除非另有說明，化合物的"治療有效量"是在疾病或病況的治療或應(yīng)對(duì)中足以提供治療益處，或足以延遲與該疾病或病況有關(guān)的一種或多種癥狀或使其最小化的量。治療有效量的化合物是指一定量的治療劑(其單獨(dú)或與其它藥物組合)，在疾病或病況的治療或應(yīng)對(duì)中提供治療益處。術(shù)語"治療有效量"可包括改善全面治療、減少或避免疾病或病況的癥狀或病因、或增強(qiáng)其它治療劑的治療效力的量。除非另有說明，術(shù)語"包括"與"包括但不限于"具有相同含義，同樣地，術(shù)語"諸如"與"諸如但不限于"具有相同含義。除非另有說明，緊挨著一系列名詞之前的一個(gè)或多個(gè)形容詞被認(rèn)為適用于每一個(gè)名詞。例如，術(shù)語"任選被取代的烷基、芳基或雜芳基"與"任選被取代的烷基、任選被取代的芳基、或任選被取代的雜芳基"具有相同含義。應(yīng)當(dāng)注意到，構(gòu)成較大化合物的一部分的化學(xué)部分在本文中可使用當(dāng)其作為單個(gè)分子存在時(shí)通常采用的名稱或當(dāng)其作為取代基時(shí)通常采用的名稱進(jìn)行描述。例如，術(shù)語"吡啶"和"吡啶基"當(dāng)用于描述與其它化學(xué)部分結(jié)合的部分時(shí)具有相同含義。因此，兩個(gè)詞語"XOH，其中X是吡啶基"和"XOH，其中X是吡啶"具有相同含義，并且包括吡啶-2-醇、吡啶-3-醇和吡啶-4-醇。也應(yīng)注意，如果某一結(jié)構(gòu)或某一結(jié)構(gòu)的一部分的立體化學(xué)沒有用例如粗體線或虛線表示時(shí)，則該結(jié)構(gòu)或該結(jié)構(gòu)的一部分可被解釋為包括該結(jié)構(gòu)的所有立體異構(gòu)體。另外，圖中顯示的具有不飽和原子價(jià)的任何原子被假設(shè)為與足夠的氫原子結(jié)合從而滿足原子價(jià)。另外，用與一條虛線平行的一條實(shí)線描述的化學(xué)鍵，如果原子價(jià)允許的話，包括單鍵和雙鍵(例如芳族)。固體形式本發(fā)明包括@)-1-(4-((111,23,310-1，2,3,4-四羥基丁基)-111-咪唑-2-基)乙酮肟的固體形式。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括無水(E)-l-(4-((lR，2S,3R)-l,2，3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)乙酮肟。在特定實(shí)施方案中，化合物是無定形形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物是結(jié)晶形式。特定的結(jié)晶形式提供了在約4.7、8.2、12.5、17.1、19.9、20.8、29.3、32.0、和/或33.1。26具有峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖形。本領(lǐng)域的技術(shù)人員充分了解XRPD圖形的相對(duì)強(qiáng)度可根據(jù)樣品制備方式和數(shù)據(jù)收集方式的不同而改變。懷著這個(gè)目的，在圖1中提供了該結(jié)晶形式的XRPD圖形的例子。在圖2中提供了該結(jié)晶形式的拉曼光譜的例子。本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括(E)-l-(4-((lR，2S,3R)-l,2,3,4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)乙酮月虧一水合物。在特定的實(shí)施方案中，化合物是無定形形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物是結(jié)晶形式。通過差示掃描量熱法(DSC)測(cè)量的特定結(jié)晶形式的熔點(diǎn)為約153'C(寬峰)。本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括(E)-l-(4-((lR，2S,3R)-l，2,3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)乙酮肟二水合物。在特定的實(shí)施方案中，化合物是無定形形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物是結(jié)晶形式。特定形式提供了在約12.5、14.1、16.9、20.4、25.2、和/或27.0°20具有峰的XRPD圖形。在圖3中提供了該結(jié)晶形式的XRPD圖形的例子。在圖4中提供了該結(jié)晶形式的拉曼光譜的例子。本發(fā)明包括本文公開的化合物的結(jié)晶和無定形形式的混合物(例如，混合物含有低于約50、40、30、20、10、5或1重量％的無定形物質(zhì))。本發(fā)明還包括無水(￡)-1-(4-((111,23，311)-1,2，3，4-四羥基丁基)-111-咪唑-2-基)乙酮肟、其一水合物和二水合物的混合物(例如，混合物含有低于約50、40、30、20、10、5或1重量％的無水、一水合物或二水合物)。使用方法本發(fā)明包括調(diào)節(jié)(例如增加)有需要的患者(例如小鼠、大鼠、狗、貓或人)中S1P的量的方法，該方法包括對(duì)患者給用有效量的本發(fā)明的化合物(即本文公開的化合物)。另一個(gè)實(shí)施方案包括減少患者血液中T細(xì)胞數(shù)目的方法，該方法包括對(duì)患者給用有效量的本發(fā)明的化合物。另一個(gè)實(shí)施方案包括治療、應(yīng)對(duì)或預(yù)防受S1P水平影響(或具有受S1P水平影響的癥狀)的疾病的方法，該方法包括對(duì)有需要的患者給用治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明的化合物。另一個(gè)實(shí)施方案包括抑制患者的免疫應(yīng)答的方法，該方法包括對(duì)患者給用有效量的本發(fā)明的化合物。另一個(gè)實(shí)施方案包括治療、應(yīng)對(duì)或預(yù)防自身免疫性或炎性疾病或病癥的方法，該方法包括對(duì)有需要的患者給用治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明的化合物。疾病和病癥的例子包括強(qiáng)直性脊椎炎、哮喘(例如支氣管哮喘)、特應(yīng)性皮炎、貝赫切特病、移植抗宿主病、川崎綜合征、紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、花粉癥、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、移植排斥(例如器官、細(xì)胞或骨髓的移植排斥)、l型糖尿病、和葡萄膜炎。其它的疾病和病癥包括阿狄森氏病、抗磷脂綜合征、自身免疫性萎縮性胃炎、自身免疫性胃酸缺乏(achlorhydriaautoimmune)、乳糜瀉、克隆病、庫欣綜合征、皮肌炎、古德帕斯丘綜合征、格雷夫斯病、橋本甲狀腺炎、特發(fā)性腎上腺萎縮、特發(fā)性血小板減少、蘭-伊綜合征、類天皰瘡、尋常天皰瘡、惡性貧血、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變、原發(fā)性硬化性膽管炎、雷諾病、萊特爾綜合征、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、施密特綜合征、舍格倫綜合征、交感性眼炎、高安動(dòng)脈炎、顳動(dòng)脈炎、甲狀腺毒癥、潰瘍性結(jié)腸炎、和韋格納肉芽腫病。化合物的量、給藥途徑和按劑量給藥方案將根據(jù)各種因素而定，如待治療、預(yù)防或應(yīng)對(duì)的特定適應(yīng)癥、患者的年齡、性別和狀況。這些因素所起的作用是本領(lǐng)域公知的，并且可通過常規(guī)試驗(yàn)進(jìn)行調(diào)整。在特定的實(shí)施方案，對(duì)人患者給用的化合物的量為約0.5、1、2.5或5mpk。藥物制劑本發(fā)明包括含本發(fā)明的一種或多種化合物的藥物組合物。某些藥物組合物是適于對(duì)患者經(jīng)口、粘膜(例如經(jīng)鼻、舌下、陰道、面頰、或直腸)、非腸道(例如皮下、靜脈內(nèi)、快速濃注、肌內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi))或透皮給藥的單一單位劑型。劑型的例子包括但是不限于片劑；薄膜衣片(caplet);膠囊，如軟彈性明膠膠囊；扁囊劑；錠劑(troche);菱形劑；分散劑；栓劑；膏劑；泥罨劑(泥劑)；糊劑；粉劑；敷料；霜?jiǎng)?；膏藥；溶液劑；貼片；氣霧劑(例如鼻噴入劑或吸入劑)；凝膠劑；適于對(duì)患者經(jīng)口或粘膜給藥的液體劑型，包括懸浮劑(例如水性或非水性液體懸浮劑，水包油乳劑，或油包水液體乳劑)，溶液劑，和酏劑；適于對(duì)患者非腸道給藥的液體劑型；和可重新構(gòu)建以提供適于對(duì)患者非腸道給藥的液體劑型的無菌固體(例如結(jié)晶或無定形固體)。制劑應(yīng)該適合給藥方式。例如，口服給藥要求腸溶衣以避免本發(fā)明化合物在胃腸道內(nèi)降解。類似地，制劑可含有促進(jìn)活性成分向起效部位遞送的成分。例如，化合物可以脂質(zhì)體制劑形式給予，目的是避免它們被降解酶降解，促進(jìn)在循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，和實(shí)現(xiàn)穿過細(xì)胞膜到達(dá)胞內(nèi)部位的遞送。劑型的組成、形狀和類型將根據(jù)起用途而定。例如，在緊急治療疾病中使用的劑型，與該疾病長期治療中使用的劑型相比，可含有更大量的一種或多種活性成分。同樣地，非腸道劑型，與治療該疾病所使用的口服劑型相比，可包含更少量的一種或多種活性成分。本發(fā)明所包括的特定劑型彼此有差異的這些和其它方式對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。例如參見，Remington'sPharmaceuticalSciences,18thed.MackPublishing,EasternPA(1990)。口服劑型適于口服給藥的本發(fā)明的藥物組合物的存在形式可以是離散劑型，諸如但不限于片劑(例如咀嚼片)、薄膜衣片、膠囊、和液體劑(例如調(diào)味糖漿劑)。這些劑型含有預(yù)定量的活性成分，并且可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的藥學(xué)方法制備。例如參見，Remington'sPharmaceuticalSciences,l她ed.,MackPublishing,EasternPA(1990)。典型的口服劑型通過將活性成分與至少一種賦形劑根據(jù)常規(guī)的制藥技術(shù)密切混合制備。賦形劑根據(jù)用于給藥所需的制劑形式的不同可采取不同形式。因?yàn)槠瑒┖湍z囊的易于給用，它們代表了最有利的口服劑量單位形式。如果需要，可通過標(biāo)準(zhǔn)的水性或非水性技術(shù)對(duì)片劑包衣。這些劑型可通過常規(guī)的制藥方法制備。通常，藥物組合物和劑型可通過使活性成分均一地和密切地與液體載體、細(xì)粉形式的固體載體、或兩者結(jié)合，然后如有必要使產(chǎn)品成形為所需形式而制備?？蓪⒈澜鈩┙Y(jié)合進(jìn)固體劑型內(nèi)以促進(jìn)迅速的溶出。還可結(jié)合潤滑劑以促進(jìn)劑型(例如片劑)的生產(chǎn)。非腸道劑型非腸道劑型可通過各種途徑對(duì)患者給藥，所述途徑包括但不限于皮下、靜脈內(nèi)(包括快速濃注)、肌內(nèi)和動(dòng)脈內(nèi)途徑。因?yàn)榉悄c道劑型的給藥通常繞過患者對(duì)抗外來物質(zhì)的天然屏障，因此非腸道劑型特別是無菌的或能夠在對(duì)患者給用之前進(jìn)行滅菌處理。非腸道劑型的例子包括但是不限于準(zhǔn)備好用于注射劑的溶液劑、準(zhǔn)備溶解在或懸浮在注射用的可藥用媒介物中的干燥產(chǎn)品、準(zhǔn)備好用于注射的懸浮劑、和乳劑?？捎糜讷@得本發(fā)明的非腸道劑型的適當(dāng)?shù)拿浇槲锸潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的。例子包括但是不限于USP注射用水；水性媒介物，諸如但不限于氯化鈉注射液、林格注射液(Ringer，sInjection)、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液、以及乳酸化林格注射液；可與水混溶的媒介物，諸如但不限于乙醇、聚乙二醇、和聚丙二醇；以及非水性媒介物，諸如但不限于玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、和苯甲酸芐酯。透皮、局部和經(jīng)粘膜劑型透皮、局部和經(jīng)粘膜劑型包括但不限于眼用溶液劑、噴霧劑、氣霧劑、霜?jiǎng)?、洗液、膏劑、凝膠劑、溶液劑、乳劑、懸浮劑，或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它形式。例如參見，Remington'sPharmaceuticalSciences,16thandl她eds"MackPublishing,EastonPA(1980&1990);禾口IntroductiontoPharmaceuticalDosageForms,4thed.，Lea&Febiger，Philadelphia(1985)。透皮劑型包括"儲(chǔ)庫型"或"基質(zhì)型"貼片，起可施用于皮膚并佩戴特定時(shí)間，從而可滲透釋放希望量的活性成分。可用于獲得透皮、局部和經(jīng)粘膜劑型的適當(dāng)?shù)馁x形劑(例如載體和稀釋劑)和其它材料是制藥領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，并且根據(jù)所給出的藥物組合物或劑型要施用的特定組織的不同而不同。根據(jù)待治療的特定組織的不同，可在使用本發(fā)明的活性成分治療之前、同時(shí)、或之后使用其它組分。例如，可使用滲透增強(qiáng)劑來幫助遞送活性成分到組織。還可調(diào)節(jié)藥物組合物或劑型的pH，或藥物組合物或劑型所施用組織的pH以改善一種或多種活性成分的遞送。同樣地，可調(diào)節(jié)溶劑載體的極性、其離子強(qiáng)度、或張力以改善遞送。還可向藥物組合物或劑型中添加化合物如硬脂酸鹽，從而有利地改變一種或多種活性成分的親水性或親油性以便改善遞送。在這點(diǎn)上，硬脂酸鹽可作用制劑的脂質(zhì)媒介物，作為乳化劑或表面活性劑，并且作為遞送增強(qiáng)劑或滲透增強(qiáng)劑?？墒褂没钚猿煞值牟煌柠}、水合物或溶劑化物以進(jìn)一步調(diào)節(jié)得到的組合物的性質(zhì)。實(shí)施例可從以下實(shí)施例了解本發(fā)明的各方面，其對(duì)本發(fā)明的范圍不構(gòu)成限制。實(shí)施例1:結(jié)晶(E)-l-(4-((lR,2S，3R)-l,2，3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮躬二水合物的制備向配備有機(jī)械攪拌器、溫度控制器和冷凝器的3L三口圓底燒瓶中加入l-(4-((lR，2S，3R)-l，2，3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)乙酮(100.0g,434.4mmol)、羥胺鹽酸鹽(45.2g,1.5當(dāng)量)、乙酸鈉(53.4g，1.5當(dāng)量)和甲醇(HPLC級(jí)，l.OL,IOX)。上述溶液在65。C攪拌加熱2小時(shí)。然后在15分鐘內(nèi)向混合物中添加在異丙醇中的HC1溶液(通過在(TC將92.7mlAcCl慢慢加入到200ml異丙醇中新制備的)，得到的混合物在65'C攪拌3小時(shí)。將混合物用MeOH(l.OL，IOX)稀釋，并冷卻到室溫，過濾除去沉淀的氯化鈉，固體用甲醇洗滌(IOOml,1X)，溶液在40。C真空濃縮直到開始形成固體(200ml)。然后添加水(l.OL，IOX)，在40'C真空除去殘余的有機(jī)溶劑。進(jìn)行簡單(polish)過濾得到透明的黃色溶液。在室溫下向該溶液中慢慢地添加50。/。的NaOH水溶液，使得混合物的溫度不超過4(TC，直到pH達(dá)到7.2(7.0-7.5)。然后將得到的溶液加熱到65'C形成均一溶液，在65'C(60-70'C)真空濃縮直到溶液達(dá)到500ml(5X)的總體積。然后將混合物慢慢地冷卻到室溫，在(TC攪拌1小時(shí)，過濾收集固體，用水洗滌(0。C,100ml,IXx2)，得到白色結(jié)晶固體。向上述的濕固體中添加水(400ml)，得到的混合物在70-80。C加熱直到溶解。將溶液冷卻到室溫然后在0'C攪拌1小時(shí)，過濾收集固體，并用水洗滌((TC,100ml,IXx2)，然后在30。C真空干燥過夜，得到99.4g的標(biāo)題化合物。實(shí)施例2:無水結(jié)晶(￡)-1-(4-((111,23,311)-1,2,3,4-四羥基丁基)-111-咪唑-2-基)-乙酮肟的制備將實(shí)施例1的固體與EtOH成淤漿(800ml,8X)，并在75'C加熱1小時(shí)，將得到的混合物冷卻到0'C并在0'C攪拌1小時(shí)，過濾收集白色固體，用乙醇洗漆(0。C,100ml，IX,x2)，在50'C真空干燥至恒重，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例3:結(jié)晶(E)-l-(4-((lR,2S，3R)-l,2,3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟一水合物的制備通過將得自實(shí)施例1的結(jié)晶二水合物在50'C真空干燥約2天得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例4:(E)-l-(4-((lR，2S，3R)-l,2,3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟二水合物的單晶結(jié)構(gòu)使用具有細(xì)焦密封管MoKa作為輻射源的SMARTIKCCD區(qū)域檢測(cè)器獲得(E)小(4-((lR,2S，3R)-l，2,3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟二水合物的單晶結(jié)構(gòu)。使用SHELXS-97(Sheldrick，19卯)軟件，并使用SHELXL-97(Sheldrick，1997)作為修訂程序獲得結(jié)構(gòu)溶液。修正技術(shù)是對(duì)FZ的全矩陣最小二乘法(full-matrixleast-squares)。對(duì)？2的擬合優(yōu)度為1.037。單晶形式表現(xiàn)出的特征列于下表1中。表1.樣品和結(jié)晶數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表3.選擇鍵角(°)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實(shí)施例5:在小鼠中測(cè)量對(duì)淋巴細(xì)胞的影響通過經(jīng)口管飼法或在飲用水中的方式給用化合物。對(duì)于口服給藥實(shí)驗(yàn)，將結(jié)晶以10mg/ml懸浮在媒介物(例如水)中使化合物懸浮。用單一劑量100mg/kg的化合物(相當(dāng)于每種化合物的100mpk的游離堿)和僅僅含媒介物的對(duì)照對(duì)小鼠(129/B6株的雜交第一代)進(jìn)行管飼，然后送返回它們的籠子中。在劑量給藥之后18小時(shí)使用異氟烷將小鼠麻醉，收集組織用于如下所述的分析。關(guān)于飲用水研究試驗(yàn)，以50mg/L將化合物溶解在含10g/L葡萄糖的酸化水(pH=2.8)中。使小鼠自由攝取含化合物的水(或作為對(duì)照的葡萄糖溶液)達(dá)72小時(shí)。在72小時(shí)末，收集組織用于分析。如下獲得CBC測(cè)量數(shù)據(jù)。使用異氟烷將小鼠麻醉，從眼眶后叢收集血液進(jìn)入EDTA血液收集管(Capiject-MQK，TerumoMedicalCorp.,Elkton，MD)。使用Cell-Dyn3500(AbbottDiagnostics,AbbottPark,IL)或HemaVet850(DrewScientific,Inc.,Oxford,CT)儀器進(jìn)行自動(dòng)CBC分析。如下獲得流式細(xì)胞術(shù)(FACS)測(cè)量數(shù)據(jù)。通過低滲休克將25^1的全血進(jìn)行溶胞，在2ml的FACS洗滌緩沖液(FWB:PBS/0.1%BSA/0.1%NaN3/2mMEDTA)中洗滌一次，并在黑暗中使用在50|ilFWB中稀釋的與熒光染料結(jié)合的抗體的組合在4。C染色30分鐘。染色后，用2ml的FWB洗滌細(xì)胞一次，然后將細(xì)胞懸浮在300^1FWB中用于收獲。進(jìn)行脾和胸腺的非無菌摘除的標(biāo)準(zhǔn)程序。通過使組織強(qiáng)迫通過70|im細(xì)胞過濾器(Falcon，BectonDickinsonLabware，Bedford,MA)將器官分散為單細(xì)胞懸浮液中。對(duì)于FACS分析，通過低滲溶胞對(duì)RBC進(jìn)行溶胞，洗滌，使用抗-CD16/CD32(FcBlock,BD-PharMingen,SanDiego，CA)(在FWB中以1/10稀釋)在4。C培養(yǎng)lxl(^細(xì)胞達(dá)15分鐘。使用在50-100^FWB中稀釋的與熒光染料結(jié)合的抗體的組合直接加入到在FcBlock中的細(xì)胞上對(duì)細(xì)胞染色，在黑暗中在4'C染色30分鐘。染色后將細(xì)胞用1ml的FWB洗滌一次，并將細(xì)胞再懸浮在300)Lil的FWB中用于收獲。除非另作說明，否則所有的抗體購自BD-PharMingen,SanDiego,CA。使用FACSCalibur流式細(xì)胞儀禾卩CellQuestPro軟件軟4牛(BectonDickinsonImmunocytometrySystems,SanJose，CA)分析樣品。用于胸腺的抗體混合物是TCRbAPCCy7;CD4APC;CD8PerCP;CD69FITC;和CD62LPE1。用于脾和血液的抗體混合物是B220PerCP;TCRbAPC;CD4APCCy7;CD8PECy7;CD69FITC;和CD62LPE。實(shí)施例6:測(cè)量在小鼠中對(duì)S1P水平的影響使用由Murata，N.，等人在Anal.Biochem.282:115-120(2000)中描述的放射受體結(jié)合試驗(yàn)的改進(jìn)法測(cè)量小鼠(129/B6株的雜交第一代)脾中的S1P水平。該方法采用了過度表達(dá)Edg-l(—種S1P受體亞型)的HEK293F細(xì)胞，并基于在給定樣品中標(biāo)記S1P與未標(biāo)記S1P的競(jìng)爭。用pEFneoS1P受體(Edg-l)-表達(dá)載體轉(zhuǎn)染HEK293F細(xì)胞，并選擇G418抗性細(xì)胞克隆。在濕潤的空氣:C02(19:1)氣氛中在含5%(v/v)FBS的DMEM中在12個(gè)微孔板(multiplates)上培養(yǎng)表達(dá)Edg-l的HEK293F細(xì)胞。在實(shí)驗(yàn)前24小時(shí)，將培養(yǎng)基改成含有0.1%(w/v)BSA的新鮮DMEM(不含血清)。給予受試化合物之后十八小時(shí)，處死小鼠，取出它們的脾并冷凍。使用已知的方法從冷凍組織獲得S1P。例如參見，Yatomi,Y.,等人，F(xiàn)EBSLett.404:173-174(1997)。具體地，在冰上，以1分鐘為間隔，將在1ml的用冰冷卻的50mM磷酸鹽緩沖液(pH7.5)(含有1mMEGTA、lmMDTT和Roche完全蛋白酶抑制劑)中的IO個(gè)小鼠脾均化三次。將所得物質(zhì)以2500rpm在4。C離心IO分鐘以除去細(xì)胞碎片。然后將上清液以45000rpm在4'C在70Ti旋轉(zhuǎn)器中超離心1小時(shí)，以除去與膜結(jié)合的蛋白質(zhì)。棄去上清液，將沉淀再懸浮在最小體積(lml)的用冰冷卻的50mM磷酸鹽緩沖液(pH7.5)(含有1mMEGTA、1mMDTT和33%甘油，并存在Roche完全蛋白酶抑制劑)中。使用Bradford測(cè)定法測(cè)量總蛋白質(zhì)濃度。將SlP提取到氯仿/KCl/NH40H(pH12)中，保留上面的水相。然后在氯仿/甲醇/HCl(pH<l)中提取，保留下層的有機(jī)相并蒸發(fā)得到S1P，其在使用前冷凍保存。臨到試驗(yàn)之前，通過超聲處理將干燥樣品溶解在結(jié)合劑緩沖液中，該緩沖液由20mMTris-HCl(pH7.5)、100mMNaCl、15mMNaF和0.4°/。(w/v)BSA組成。通過放射受體-結(jié)合試驗(yàn)，在Edg-l表達(dá)細(xì)胞上，基于樣品中[33P]S1P與SIP的競(jìng)爭性結(jié)合，測(cè)量樣品的SIP含量。采用用冰冷卻的結(jié)合緩沖液將鋪滿的12個(gè)微孔板中的Edg-1表達(dá)HEK293F細(xì)胞洗滌兩次，然后使用含有1nM["P]S1P(每孔約18,00dpm)和增加劑量的可靠SIP或者試樣的最終體積為0.4ml的相同緩沖液培養(yǎng)。將板在冰上保留30分鐘，使用相同的用冰冷卻的結(jié)合緩沖液洗滌細(xì)胞兩次以除去未結(jié)合的配體。使用由0.1%SDS、0.4%NaOH和2%Na2C03組成的溶液使細(xì)胞增溶，通過液體閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)放射性。通過從標(biāo)準(zhǔn)位移曲線外推推定試驗(yàn)孔中的SIP含量。通過將標(biāo)準(zhǔn)曲線獲得的值乘以S1P提取回收率和稀釋因子來計(jì)算初始試驗(yàn)樣品中的S1P含量。實(shí)施例7:對(duì)小鼠中的淋巴細(xì)胞的影響使用上面描述的方法，確定各種化合物的體內(nèi)效果。如圖6-8所示，當(dāng)在飲用水中對(duì)小鼠(129/B6株的雜交第一代)給予時(shí)，THI和(E)-l-(4-((lR，2S,3R)-l，2,3,4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)乙酮肟(化合物l)都減少淋巴細(xì)胞從胸腺溢出。圖9表示媒介物對(duì)照(飲用水)、THI、(E)-l-(4-((lR，2S,3R)-l，2,3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)乙酮肟(化合物1)、和l-(4-甲基-5-((18,211，311)-1,2,3，4-四羥基丁基)噻唑-2-基)乙酮(化合物2)對(duì)全血計(jì)數(shù)的效果。有趣的是，沒有觀察到化合物2具有由Pyne(WO97/46543)報(bào)告的體內(nèi)效果。實(shí)施例8:膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)是廣泛使用的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的模型，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種由自身免疫性和炎性過程引起的關(guān)節(jié)疾病。總地參見，WooleyP.H.等人，J.Immunol.135(4):2443國2451:A.Persidis,NatureBiotechnology17:726-728;CurrentProtocolsinImmunologv(JohnWiley&Son,Inc.1996)。早期研究確立了與某些H-2單模標(biāo)本連接的CIA的反應(yīng)序位。新近，Campbell和同事在C57BL/129sv(H-2b)小鼠中再次評(píng)價(jià)了CIA并發(fā)現(xiàn)C57B6背景由來的小鼠可以發(fā)展成CI八。CampbellI.K，etal.Eur.J.Immunol.30:1568-1575(2000)。在本發(fā)明中，通過在4'C攪拌過夜，將注射用膠原蛋白，即，2mg/ml的小雞膠原蛋白II型(CII)(Sigma)溶于10mM乙酸中。完全弗氏佐劑(CFA)在購買時(shí)是制好的(Sigma)。使用玻璃注射器，臨在免疫注射前將CII在等體積CFA中乳化。為了對(duì)小鼠進(jìn)行免疫注射，使用玻璃注射器和26G針，在尾巴根部對(duì)小鼠皮內(nèi)注射CII/CFA乳液。每次注射使用CFA和在總體積50lU的CFA中的100ug的小雞CII。在初次免疫注射之后2周通過相同途徑強(qiáng)化免疫注射在CFA中乳化的lOOug的cn。注射膠原蛋白導(dǎo)致小鼠爪墊和關(guān)節(jié)腫脹，每2-3天檢査小鼠的關(guān)節(jié)炎發(fā)病，其通過用卡鉗測(cè)量后爪爪墊的厚度與視覺評(píng)價(jià)后腿受影響的關(guān)節(jié)相組合進(jìn)行評(píng)價(jià)。在所述疾病初次發(fā)作后的10周跟蹤C(jī)IA的進(jìn)展，之后通過關(guān)節(jié)的組織學(xué)評(píng)價(jià)疾病。如果小鼠在II型膠原蛋白免疫注射150天內(nèi)沒有發(fā)展成CIA則認(rèn)為它們是關(guān)節(jié)炎陰性的。通過己確立的視覺評(píng)分系統(tǒng)測(cè)定小鼠有無關(guān)節(jié)炎。在小鼠CIA中，可影響到任一個(gè)爪或影響到四個(gè)爪。炎癥在其最高峰時(shí)從踝延伸直至趾并且以極度腫脹和發(fā)紅為特征。一旦出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎，一周檢查各爪2到3次。為了評(píng)價(jià)炎癥的嚴(yán)重程度，使用了廣泛采用的0到4分的視覺評(píng)分系統(tǒng)，其中0=正常，沒有發(fā)紅和腫脹；1-發(fā)紅和輕微腫脹限于爪中部或踝關(guān)節(jié)或單個(gè)趾；2-發(fā)紅和輕微腫脹延伸到踝和爪中部或者在超過一個(gè)趾內(nèi)腫脹；3=發(fā)紅和中度腫脹從踝延伸至跖骨關(guān)節(jié)；和4=發(fā)紅和嚴(yán)重腫脹，包括踝、爪和趾。實(shí)施例9:在膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型中的效果在上述模型中使用30只小鼠(129/B6株的雜交第一代)測(cè)定(E)-l-(4-((lR,2S，3R)-l,2,3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)乙酮肟在CIA模型中的效果。將小鼠隨機(jī)分成兩個(gè)盲組，其接受0mpk(媒介物對(duì)照)或者100mpk的化合物。媒介物是無菌的蒸餾水。媒介物對(duì)照的劑量為10iU/g體重。劑量給藥為經(jīng)口管飼每天一次。在CIA實(shí)驗(yàn)開始前三天開始，并延續(xù)整個(gè)試驗(yàn)。圖IO表示化合物對(duì)CIA隨時(shí)間的效果，其中累積分?jǐn)?shù)是前肢和踝得分的總和。實(shí)施例10:在猴中的效果通過CovanceResearchProductsInc.(Alice,TX)研究(E)-l-(4-((lR,2S，3R)-l,2，3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)乙酮肟在20只非本土(ncm-iiaiVe)雄性恒河猴中的作用。使用分別用數(shù)字標(biāo)記的紋身確定每只動(dòng)物。在劑量給藥之前使動(dòng)物適應(yīng)約ll天，在劑量給藥時(shí)，認(rèn)為動(dòng)物是年輕的成年/適齡成年。在適應(yīng)和試驗(yàn)期間，將動(dòng)物圈養(yǎng)在單獨(dú)的籠子中，在劑量給藥后的至少48小時(shí)不將動(dòng)物攙和，從而監(jiān)控任何與媒介物和受試物質(zhì)有關(guān)的效果。動(dòng)物可隨意獲取未認(rèn)證的靈長類動(dòng)物飲食，除了關(guān)于劑量給藥而特意指出之外。在非禁食期間還酌情提供了水果和其它治療。隨意獲取水。受試化合物在環(huán)境條件(近似于室溫)下避光保存在有干燥劑的密封容器中。在媒介物對(duì)照組中口服給用由Covance提供的蒸餾水。在給藥當(dāng)天制備試驗(yàn)所用的受試物質(zhì)劑量制劑。對(duì)于每個(gè)組，稱重適當(dāng)量的受試物和適當(dāng)體積的蒸餾水。在劑量給予之前使所有動(dòng)物禁食一夜并持續(xù)到劑量給予后大約4小時(shí)。根據(jù)劑量給予當(dāng)天取得的體重計(jì)算個(gè)體劑量。通過鼻胃插管給予口服劑量。在撤離管飼用管之前，用大約5ml的水沖刷管，對(duì)于血液學(xué)分析，收集每只動(dòng)物劑量給用前(-7天)，劑量給用前(-3天)，和劑量給用后8、16、24、32和48小時(shí)的血液(大約0.5ml)。使用采血當(dāng)天獲得的新鮮樣品進(jìn)行全血血液學(xué)試驗(yàn)。如圖11所示，單一口服劑量的(E)-l-(4-((lR，2S,3R)-l,2，3,4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)乙酮肟在劑量給予后的32小時(shí)測(cè)量時(shí)，對(duì)猴子的白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)具有顯著影響。上面引用的所有文獻(xiàn)(例如專利和專利申請(qǐng))作為參考以全文并入本文。權(quán)利要求1.(E)-1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羥基丁基)-1H-咪唑-2-基)-乙酮肟或其水合物的基本上無定形的固體形式。2.權(quán)利要求1所述的固體形式，其中(￡)-1-(4-((111,23，311)-1,2，3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟是無水形式。3.權(quán)利要求l所述的固體形式，其中水合物是一水合物。4.權(quán)利要求l所述的固體形式，其中水合物是二水合物。5.(E)-l-(4-((lR,2S,3R)-l,2，3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟或其水合物的基本上結(jié)晶的固體形式。6.權(quán)利要求5所述的固體形式，其中(E)-l-(4-((lR,2S，3R)-l，2，3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟是無水形式。7.權(quán)利要求5所述的固體形式，其中水合物是一水合物。8.權(quán)利要求5所述的固體形式，其中水合物是二水合物。9.結(jié)晶無水(￡)-1-(4-((111，23,311)-1，2，3，4-四羥基丁基)-111-咪唑-2-基)-乙酮肟。10.權(quán)利要求9所述的結(jié)晶無水(E)-l-(4-((lR，2S,3R)-l，2，3,4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟，其X射線粉末衍射光譜包括在約4.7、8.2和12.5°29的峰。11.權(quán)利要求9所述的結(jié)晶無水(E)-l-(4-((lR,2S，3R)-l，2，3,4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮月虧，其X射線粉末衍射光譜包括在約17.1、19.9禾Q20.8。20的峰。12.權(quán)利要求9所述的結(jié)晶無水(E)-l-(4-((lR，2S，3R)-l，2，3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟，其X射線粉末衍射光譜包括在約29.3、32.0禾卩33.1°20的峰。13.權(quán)利要求9所述的結(jié)晶無水(E)-l-(4-((lR,2S，3R)-l，2,3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟，其具有的X射線粉末衍射光譜與圖1所示的X射線粉末衍射光譜基本上相同。14.權(quán)利要求9所述的結(jié)晶無水(E)-l-(4-((lR，2S，3R)-l，2，3,4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟，其具有的拉曼光譜與圖2所示的拉曼光譜基本上相同。15.結(jié)晶(￡)-1-(4-((111,28,311)-1，2,3，4-四羥基丁基)-111-咪唑-2-基)-乙酮肟一水合物。16.結(jié)晶(￡)-1-(4-((111,28,311)-1,2，3,4-四羥基丁基)-111-咪唑-2-基)-乙酮肟二水合物。17.權(quán)利要求16所述的結(jié)晶(E)-l-(4-((lR，2S，3R)-l,2,3,4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟二水合物，其X射線粉末衍射光譜包括在約12.5、14.1和16.9。20的峰。18.權(quán)利要求16所述的結(jié)晶(E)-l-(4-((lR，2S，3R)-l,2，3,4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟二水合物，其X射線粉末衍射光譜包括在約20.4、25.2和27.01的峰。19.權(quán)利要求16所述的結(jié)晶(E)-l-(4-((lR,2S,3R)-l,2，3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟二水合物，其具有的X射線粉末衍射光譜與圖3所示的X射線粉末衍射光譜基本上相同。20.權(quán)利要求16所述的結(jié)晶(E)-l-(4-((lR,2S,3R)-l，2，3,4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟二水合物，其具有的拉曼光譜與圖4所示的拉曼光譜基本上相同。21.權(quán)利要求16所述的結(jié)晶(E)-l-(4-((lR,2S，3R)-l,2,3,4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟二水合物，其是三斜晶并占據(jù)P1空間群。22.包括權(quán)利要求1或5所述的固體形式和可藥用賦形劑的組合物。23.包括權(quán)利要求9所述的結(jié)晶無水(￡)-1-(4-((111,23,311)-1,2,3，4-四羥基丁基HH-咪唑-2-基)-乙酮肟和可藥用賦形劑的組合物。24.包括權(quán)利要求15所述的結(jié)晶(E)-l-(4-((lR,2S，3R)-l,2，3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟一水合物和可藥用賦形劑的組合物。25.包括權(quán)利要求16所述的結(jié)晶(E)-l-(4-((lR,2S，3R)-l，2,3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟二水合物和可藥用賦形劑的組合物。26.包括權(quán)利要求1或5所述的固體形式的單一單位劑型。27.包括權(quán)利要求9所述的結(jié)晶無水(￡)-1-(4-((111,23,311)-1,2,3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟的單一單位劑型。28.包括權(quán)利要求15所述的結(jié)晶(E)-l-(4-((lR，2S，3R)-l,2，3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟一水合物的單一單位劑型。29.包括權(quán)利要求16所述的結(jié)晶(E)-l-(4-((lR,2S,3R)-l,2,3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟二水合物的單一單位劑型。30.減少患者的循環(huán)淋巴細(xì)胞數(shù)目的方法，該方法包括對(duì)患者給用有效量的權(quán)利要求1或5所述的固體形式。31.減少患者的循環(huán)淋巴細(xì)胞數(shù)目的方法，該方法包括對(duì)患者給用有效量的權(quán)利要求9所述的結(jié)晶無水(E)-l-(4-((lR，2S,3R)-l，2，3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟。32.減少患者的循環(huán)淋巴細(xì)胞數(shù)目的方法，該方法包括對(duì)患者給用有效量的權(quán)利要求15所述的結(jié)晶(E)-l-(4-((lR,2S，3R)-l，2，3,4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟一水合物。33.減少患者的循環(huán)淋巴細(xì)胞數(shù)目的方法，該方法包括對(duì)患者給用有效量的權(quán)利要求16所述的結(jié)晶(E)-l-(4-((lR，2S,3R)-l，2,3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟二水合物。34.調(diào)節(jié)患者的S1P量的方法，該方法包括對(duì)患者給用有效量的權(quán)利要求1或5所述的固體形式。35.調(diào)節(jié)患者的S1P量的方法，該方法包括對(duì)患者給用有效量的權(quán)利要求9所述的結(jié)晶無水(E)-l-(4-((lR，2S,3R)-l,2，3,4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟。36.調(diào)節(jié)患者的S1P量的方法，該方法包括對(duì)患者給用有效量的權(quán)利要求15所述的結(jié)晶(￡)-1-(4-((111,28，311)-1，2，3,4-四羥基丁基)-111-咪唑-2-基)-乙酮肟一水合物。37.調(diào)節(jié)患者的S1P量的方法，該方法包括對(duì)患者給用有效量的權(quán)利要求16所述的結(jié)晶(￡)-1-(4-((111,23，3^-1,2，3，4-四羥基丁基)-111-咪唑-2-基)-乙酮肟二水合物。38.抑制患者免疫應(yīng)答的方法，該方法包括對(duì)患者給用有效量的權(quán)利要求1或5所述的固體形式。39.抑制患者免疫應(yīng)答的方法，該方法包括對(duì)患者給用有效量的權(quán)利要求9所述的結(jié)晶無水(E)-l-(4-((lR，2S,3R)-l,2,3,4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟。40.抑制患者免疫應(yīng)答的方法，該方法包括對(duì)患者給用有效量的權(quán)利要求15所述的結(jié)晶@)-1-(4-((111,23,311)-1，2,3，4-四羥基丁基)-111-咪唑_2_基)_乙酮肟一水合物。41.抑制患者免疫應(yīng)答的方法，該方法包括對(duì)患者給用有效量的權(quán)利要求16所述的結(jié)晶(￡)-1-(4-((111,23，311)-1，2,3，4-四羥基丁基)-111-咪唑-2-基)-乙酮肟二水合物。42.治療、應(yīng)對(duì)或預(yù)防自身免疫性或炎性疾病或病癥的方法，該方法包括對(duì)有需要的患者給用治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1或5所述的固體形式。43.治療、應(yīng)對(duì)或預(yù)防自身免疫性或炎性疾病或病癥的方法，該方法包括對(duì)有需要的患者給甩治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求9所述的結(jié)晶無水(E)-l-(4-((lR，2S，3R)-l,2,3,4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟。44.治療、應(yīng)對(duì)或預(yù)防自身免疫性或炎性疾病或病癥的方法，該方法包括對(duì)有需要的患者給用治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求15所述的結(jié)晶(E)-l-(4-((lR，2S,3R)-l,2,3,4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟一水合物。45.治療、應(yīng)對(duì)或預(yù)防自身免疫性或炎性疾病或病癥的方法，該方法包括對(duì)有需要的患者給用治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求16所述的結(jié)晶(E)-l-(4-((lR，2S，3R)-l，2，3，4-四羥基丁基)-lH-咪唑-2-基)-乙酮肟二水合物。46.權(quán)利要求42-45中任一項(xiàng)的方法，其中自身免疫性或炎性疾病或病癥是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、移植抗宿主病、I型糖尿病或葡萄膜炎。全文摘要本發(fā)明公開了(E)-1-(4-((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羥基丁基)-1H-咪唑-2-基)乙酮肟的固體形式，包含其的組合物，及其用法。文檔編號(hào)A61K31/4164GK101284818SQ20081008709公開日2008年10月15日申請(qǐng)日期2008年4月11日優(yōu)先權(quán)日2007年4月12日發(fā)明者吳文學(xué),張海明申請(qǐng)人:萊西肯醫(yī)藥有限公司