專利名稱：吡咯并n雜環(huán)類衍生物的制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鑒別蛋白激酶催化活性的化合物，使表達該蛋白激酶的細胞與本發(fā)明化合物或鹽接觸，然后檢測對細胞的效果。
本發(fā)明還涉及鑒別蛋白激酶催化活性的化合物，使人工重組合成激酶蛋白與本發(fā)明化合物或鹽接觸，然后用Elisa方法檢測對激酶活性的影響。
發(fā)明的詳細說明 除非有相反陳述，下列用在說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語具有下述含義。
“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。優(yōu)選含有1至10個碳原子的中等大小烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基等。更優(yōu)選的是含有1至4個碳原子的低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基或叔丁基等。烷基可以取代的或未取代的，當被取代時，優(yōu)選的基團為鹵素、羥基、低級烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜環(huán)烷基、-OR9、-NR9R10、-COR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9COR10、-SO2R9或-NHCO2R10。
“環(huán)烷基”指3至8元全碳單環(huán)、全碳5元/6元或6元/6元稠合環(huán)或多環(huán)稠合環(huán)(“稠合”環(huán)系意味著系統(tǒng)中的每個環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對碳原子)基團，其中一個或多個環(huán)可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。環(huán)烷基的實例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯、環(huán)己烷、環(huán)己二烯、金剛烷、環(huán)庚烷、環(huán)庚三烯等。環(huán)烷基可以是取代或未取代的。當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個取代基，獨立地選自由低級烷基、三鹵烷基、鹵素、羥基、低級烷氧基、芳基(可選自被一個或多個基團取代，取代基是彼此獨立地是鹵素、羥基、低級烷基或低級烷氧基)、芳氧基(可選自被一個或多個基團取代，取代基彼此獨立地是鹵素、羥基、低級烷基或低級烷氧基)、6元雜芳基(環(huán)中具有1至3個氮原子，環(huán)中的碳可選地被一個或多個基團取代，取代基彼此獨立地是鹵素、羥基、低級烷基或低級烷氧基)、5元雜芳基(具有1至3個選自氮、氧和硫的雜原子，該基團的碳和氮原子可選地被一個或多個基團取代，取代基彼此獨立地是鹵素、羥基、低級烷基或低級烷氧基)、或5或6元雜環(huán)烷基(具有1至3個選自氮、氧和硫的雜原子，該基團的碳和氮原子(如果有的話)，可選地被一個或多個基團取代，取代基彼此獨立地是鹵素、羥基、低級烷基或低級烷氧基)、巰基、(低級烷基)硫基、氰基、硝基、羧酸、羧酸酯、-OR9、-NR9R10、-COR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9COR10、-SO2R9或-NHCO2R10。
“鏈烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述定義的烷基。代表性實例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。所述的鏈烯基可以由一個或多個選自以下的取代基任選取代鹵素、三鹵甲基、羥基、硝基、氰基、烷氧基、烷基、羧酸、羧酸酯、-OR9、-NR9R10、-COR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9COR10、-SO2R9或-NHCO2R10。
“炔基”指至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基。代表性實例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。所述的炔基可以由一個或多個選自以下的取代基任選取代鹵素、三鹵甲基、羥基、硝基、氰基、烷氧基、烷基、羧酸、羧酸酯、-OR9、-NR9R10、-COR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9COR10、-SO2R9或-NHCO2R10。
“芳基”指具有至少一個芳環(huán)結(jié)構(gòu)的基團，即具有共軛的π電子體系的芳環(huán)，包括碳環(huán)芳基、雜芳即和聯(lián)芳基。所述的芳基可以由一個或多個選自以下的取代基任選取代鹵素、三鹵甲基、羥基、硝基、氰基、烷氧基、烷基、羧酸、羧酸酯、-OR9、-NR9R10、-COR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9COR10、-SO2R9或-NHCO2R10。
“雜芳基”指具有1至3個雜原子作為環(huán)原子，其余的環(huán)原子為碳的芳基，雜原子包括氧、硫和氮。所述環(huán)可以是5元或6元環(huán)。雜環(huán)芳基基團的實例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等。所述的雜芳基可以由一個或多個選自以下的取代基任選取代鹵素、三鹵甲基、羥基、硝基、氰基、烷氧基、烷基、羧酸、羧酸酯、-OR9、-NR9R10、-COR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9COR10、-SO2R9或-NHCO2R10。
“雜環(huán)烷基”指單環(huán)或稠環(huán)基團，在環(huán)中，具有5至9個環(huán)原子，其中一個或兩個環(huán)原子選自氮、氧或S(O)n(其中n是整數(shù)0至2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。這些環(huán)還可以具有一個或多個雙鍵、不過，這些環(huán)不具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。未取代的雜環(huán)烷基包括但不限于吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪其等、雜環(huán)烷基可以是取代的或未取代的。當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個選自以下的取代基任選取代鹵素、三鹵甲基、羥基、硝基、氰基、烷氧基、烷基、羧酸、羧酸酯、-OR9、-NR9R10、-COR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9COR10、-SO2R9或-NHCO2R10。
“羥基”指-OH基團。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的環(huán)烷基)。代表性實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。所述的烷氧基可以由一個或多個選自以下的取代基任選取代鹵素、三鹵甲基、羥基、硝基、氰基、烷氧基、烷基、羧酸、羧酸酯、-OR9、-NR9R10、-COR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9COR10、-SO2R9或-NHCO2R10。
“鹵代烷氧基”指-O-(鹵代烷基)。代表性實例包括但不限于三氟甲氧基、三溴甲氧基等。
“芳氧基”指-O-芳基和-O-雜芳基，芳基和雜芳基定義同上。代表性實例包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物。所述的芳氧基可以由一個或多個選自以下的取代基任選取代鹵素、三鹵甲基、羥基、硝基、氰基、烷氧基、烷基、羧酸、羧酸酯、-OR9、-NR9R10、-COR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9COR10、-SO2R9或-NHCO2R10。
“羥烷基”指-(CH2)nOH。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯。
“三鹵甲基”指-CX3，其中X是如上所定義的鹵素。
“可選”或“可選的”意味著隨后所描述地事件或環(huán)境可以但不必發(fā)生，該說明包括該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生的場合。例如，“可選被烷基取代的雜環(huán)基團”意味著烷基可以但不必存在，該說明包括雜環(huán)基團被烷基取代的情形和雜環(huán)基團不被烷基取代的情形。
“藥物組合物”表示一種或多種本文所述化合物或其生理學上/藥學上可接受的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，其他組分例如生理學/藥學上可接受的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進化合物對生物體的給藥。
本發(fā)明化合物的合成方法 為了完成本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案 本發(fā)明化合物可通過本領(lǐng)域已知的方法合成。在實施例中提供了這些化合物的合適的合成方法。通常，這些化合物可根據(jù)下列合成流程制備
原料吡咯甲基羧酸二酯IC-1室溫條件下，四氫呋喃溶液中，醋酸存在下與硝酸鈰胺反應(yīng)得到吡咯甲醛羧酸二酯IC-2；得到的化合物吡咯甲醛羧酸二酯IC-2在無水四氫呋喃中，與(乙酯基亞甲基)三苯基正膦發(fā)生魏悌希反應(yīng)得到化合物吡咯乙氧羰基乙烯基二羧酸酯IC-3；鈀/碳催化下，吡咯乙氧羰基乙烯基二羧酸酯IC-3在無水乙醇中，經(jīng)氫氣室溫還原得到吡咯乙氧羰基乙基二羧酸酯IC-4；吡咯乙氧羰基乙基二羧酸酯IC-4在氫氧化鋰水溶液水解得到吡咯羧基乙基二羧酸酯IC-5；吡咯羧基乙基二羧酸酯IC-5在無水四氫呋喃中，-20～-5℃下，經(jīng)硼烷的四氫呋喃溶液還原成的吡咯羥丙基二羧酸酯IC-6；進一步，吡咯羥丙基二羧酸酯IC-6在無水二氯甲烷中，-20～-5℃，三乙胺存在下，甲磺?；玫竭量┘谆酋Ｑ醣人狨C-7；接下來，吡咯甲磺酰氧丙基二羧酸酯IC-7與不同的胺反應(yīng)得到吡咯酰胺二羧酸酯IC-8；吡咯酰胺二羧酸酯IC-8在無水甲苯中，與三甲基鋁加熱回流得到吡咯并七元N雜環(huán)酯IC-9；吡咯并七元N雜環(huán)酯IC-9在氬氣氛下，與三氟乙酸加熱30～50℃得到吡咯并七元N雜環(huán)甲醛IC；吡咯并七元N雜環(huán)甲醛IC在堿(如三乙胺，哌啶)存在下和吲哚酮加熱2～12小時得到吡咯并七元N雜環(huán)衍生物(IA)。

氬氣氛下，吡咯甲醛羧酸二酯IC-2室溫條件下，在無水四氫呋喃中與格氏試劑溴化環(huán)丙基鎂反應(yīng)得到吡咯環(huán)丙基羥基羧酸二酯ID-1；吡咯環(huán)丙基羥基羧酸二酯ID-1室溫下，在甲醇溶劑中與氫溴酸反應(yīng)得到溴化丁烯基吡咯二酯ID-2；鈀/碳催化下，溴化丁烯基吡咯二酯ID-2在無水乙醇中，經(jīng)氫氣室溫還原得到溴化丁基吡咯二酯ID-3；溴化丁基吡咯二酯ID-3在二氯甲烷中，加熱回流與不同的胺反應(yīng)得到吡咯酰胺二羧酸二酯ID-4；吡咯酰胺二羧酸二酯ID-4在無水甲苯中，與三甲基鋁加熱回流得到吡咯并八元N雜環(huán)醛ID；吡咯并八元N雜環(huán)甲醛IC在堿(如三乙胺，哌啶)存在下和吲哚酮加熱2～12小時得到吡咯并七元N雜環(huán)衍生物(IB)。
其中，通式(I)分子中雙鍵的構(gòu)型為Z構(gòu)型(順式)，這一點通過核磁數(shù)據(jù)可以推斷。通常在吡咯環(huán)上NH的化學位移為9ppm左右，而得到的化合物中吡咯環(huán)上的NH在14ppm左右，主要原因是吡咯環(huán)上的NH與臨近的吲哚酮羰基的氧有分子內(nèi)氫鍵作用，導致NH的化學位移移向低場。這一點在專利WO0160814(Su-11248)中也進行了描述。
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其含有治療有效劑量的本發(fā)明化合物或其鹽和藥學載體。
進一步，本發(fā)明涉及通式(I)化合物或其鹽在制備酪氨酸激酶抑制劑藥物中的用途。換言之，本發(fā)明還提供含有藥物有效劑量的上述化合物組合物，以及所述的化合物和/或含有該化合物的藥物組合物在制備酪氨酸激酶抑制劑中的用途。
以下結(jié)合實施例用于進一步描述本發(fā)明，但這些實施例并不限制著本發(fā)明的范圍。
實施例 化合物的結(jié)構(gòu)是通過核磁共振(NMR)或質(zhì)譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代氯仿(CDCl3)、氘代二甲基亞砜(DMSO-D6)，內(nèi)標為四甲基硅烷(TMS)，化學位移是以10-6(ppm)作為單位給出。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質(zhì)譜儀。
激酶VEGFR平均抑制率的測定使用HTScan酶標儀(Cell Signaling公司)。
激酶EGFR/HER-2平均抑制率的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
薄層硅膠使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254硅膠板。
柱層析一般使用煙臺黃海硅膠200～300目硅膠為載體。
DMSO-D6氘代二甲基亞砜； CDCl3氘代氯仿； 制備實施例 實施例1 5-(2-二乙氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-3a，5，6，7，8，8a-六氫-1H-吡咯[3，2-c]吖庚因-4-酮

第一步 5-甲?；?3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯 室溫下，將3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯1a(30g，0.113mol)攪拌下溶解于300ml四氫呋喃中，再加入360ml醋酸和300ml水。加畢攪拌均勻，一次性加入硝酸鈰胺(246g，0.449mol)?；旌衔镉谑覝叵吕^續(xù)攪拌約0.5小時，反應(yīng)液由桔紅色變成橙黃色，點板監(jiān)測表明反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。將反應(yīng)液傾入800ml冰水中，有淺黃色固體析出，混合物繼續(xù)攪拌0.5小時后抽濾，固體真空干燥，得到標題標題產(chǎn)物5-甲酰基-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯1b(31.13g，淺黃色固體)，產(chǎn)率98％。
MS m/z(ESI)282.0(M+1)。
第二步 5-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯 氬氣氛下，將5-甲?；?3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯1b(23g，81.7mmol)，(乙酯基亞甲基)三苯基正膦(34.66g，99.4mmol)攪拌下溶解于450ml四氫呋喃中，室溫過夜攪拌。點板監(jiān)測反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，反應(yīng)混合物減壓濃縮得到黃色油狀液體。將混合物溶解于正己烷和乙酸乙酯的混合溶劑(V∶V＝20∶1)中，于砂芯漏斗減壓柱層分離得到標題產(chǎn)物5-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯1c(24g，淺黃色固體)，產(chǎn)率84％。
MS m/z(ESI)352.1(M+1)。
第三步 5-(2-乙氧羰基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯 氫氣氛下，將5-(2-乙氧羰基-乙烯基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯1c(24g，68.3mmol)攪拌下溶解于180ml無水乙醇中，再加入鈀/碳(10％，2.44g)，繼續(xù)于室溫下攪拌過夜。點板表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。過濾除去鈀/碳，少量乙醇洗滌濾渣，濾液于減壓下蒸除溶劑，得到標題產(chǎn)物5-(2-乙氧羰基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯1d(23g，白色固體)，產(chǎn)率95％。
MS m/z(ESI)354.40(M+1)。
第四步 5-(2-羧基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯 室溫下，將5-(2-乙氧羰基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯1d(23.6g，66.8mmol)攪拌下溶解于190ml四氫呋喃和90ml甲醇中。向反應(yīng)液中滴加氫氧化鋰水溶液(80ml，10mol/L，0.8mol)，反應(yīng)液逐漸由淺黃色變成青色。繼續(xù)攪拌1小時，點板監(jiān)測反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液減壓蒸除四氫呋喃和甲醇，于冰浴下邊攪拌邊滴加鹽酸溶液(2mol/L)調(diào)節(jié)pH值至2左右，有大量白色固體析出?；旌衔锍闉V，干燥后得到標題產(chǎn)物5-(2-羧基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯1e(24g，白色固體)，產(chǎn)率98％。
MS m/z(ESI)326.1(M+1)。
第五步 5-(3-羥基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯 氬氣氛下，將干燥的5-(2-羧基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯1e(9.75g，30mmol)攪拌下溶解于90ml無水四氫呋喃中，用冰鹽浴控制反應(yīng)體系溫度在-10～-5℃，向反應(yīng)體系中緩慢滴加硼烷的四氫呋喃溶液(90ml，1mol/L，90mmol)。加畢，撤去冰鹽浴，反應(yīng)液自然升溫至室溫，繼續(xù)攪拌2～3小時，點板表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)混合物減壓下蒸除溶劑，加入100ml飽和碳酸氫鈉和100ml乙酸乙酯，攪拌至溶解?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?100ml×3)，合并有機相，用飽和氯化鈉洗滌(100ml×1)，無水硫酸鎂干燥，抽濾除去干燥劑，濾液濃縮得到標題產(chǎn)物5-(3-羥基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯1f(9.2g，淺黃色油狀物)，產(chǎn)率98％。
MS m/z(ESI)312.3(M+1)。
第六步 5-(3-甲磺酰氧-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯 氬氣氛下，將5-(3-羥基-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯1f(9.20g，30mmol)攪拌下溶解于150ml二氯甲烷中，用冰鹽浴控制溫度在-10℃左右。緩慢加入三乙胺(7.0ml，50mmol)，加畢緩慢加入甲磺酰氯(3.5ml，45mmol)，攪拌均勻后撤去冰鹽浴，反應(yīng)體系溫度自然升至室溫，繼續(xù)攪拌4小時。點板表明原料反應(yīng)完全，加入少量的冰淬滅反應(yīng)。反應(yīng)混合物用稀鹽酸(0.5mol/L，80ml×2)洗滌除去三乙胺，用飽和碳酸鈉洗滌(80ml×2)除去過量的鹽酸，再用飽和氯化鈉洗滌(80ml×1)，反應(yīng)液減壓蒸除溶劑，得到標題產(chǎn)物5-(3-甲磺酰氧-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯1g(11.4g，棕色油狀物)，產(chǎn)率99％。
MS m/z(ESI)390.5(M+1)。
第七步 5-[3-(2-二乙氨基-乙氨基)-丙基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯 室溫下將5-(3-甲磺酰氧-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯1g(8.24g，21mmol)攪拌下溶解于N，N-二乙基乙二胺(15ml，100mmol)，并攪拌過夜。點板表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液中加入100ml乙酸乙酯和100ml飽和氯化鈉，攪拌5min后分層萃取。有機相用飽和氯化鈉洗滌(100ml×4)除去N，N-二乙基乙二胺，無水硫酸鎂干燥，抽濾除去干燥劑，濾液濃縮得到黃褐色油狀物。油狀物柱層析得到標題產(chǎn)物5-[3-(2-二乙氨基-乙氨基)-丙基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯1h(8.2g，無色油狀物)，產(chǎn)率95％。
MS m/z(ESI)410.2(M+1)。
第八步 5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯 氬氣氛下，將5-[3-(2-二乙氨基-乙氨基)-丙基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯1h(3.547g，8.67mmol)攪拌下溶解于70ml甲苯中，于室溫下攪拌10分鐘，再加入三甲基鋁的甲苯溶液(5.6ml，2mol/L，11.27mmol)，繼續(xù)于室溫下攪拌30分鐘至瓶內(nèi)不再有白煙。反應(yīng)液于油浴中加熱回流4小時，點板表明原料基本消失，停止反應(yīng)。待反應(yīng)體系溫度自然降至室溫后，加入10ml乙醇(95％)淬滅反應(yīng)，再加入60ml乙醇(無水)，所得混和液用硅藻土過濾，并用乙醇(無水，200ml×4)洗滌，減壓蒸除溶劑，柱層析得到標題產(chǎn)物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯1i(0.413g，白色固體)，產(chǎn)率75.7％。
MS m/z(ESI)364.1(M+1)。
第九步 5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛 氬氣氛下，將5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯1i(0.413g，1.14mmol)攪拌下溶解于三氟醋酸(1.5ml，20mmol)中，并于40℃油浴中反應(yīng)5分鐘，再于冰鹽浴中攪拌至溫度降至-5℃，加入原甲酸三乙酯(0.34ml，1.7mmol)，繼續(xù)攪拌2分鐘。撤去冰鹽浴，反應(yīng)液溫度自然升至室溫，繼續(xù)攪拌約2小時。點板表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。向反應(yīng)體系中加入3ml冰水和10ml二氯甲烷，再用氫氧化鈉溶液(2mol/L)調(diào)節(jié)pH至11左右，用二氯甲烷萃取(10ml×3)混合液。合并有機相，有機相用無水硫酸鎂干燥，抽濾除去干燥劑，濾液減壓濃縮得到黃色油狀物。油狀物經(jīng)柱層析得到標題產(chǎn)物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j(0.271g，淺棕色油狀物)，產(chǎn)率55％。
MS m/z(ESI)292.3(M+1)。
第十步 5-(2-二乙氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-3a，5，6，7，8，8a-六氫-1H-吡咯[3，2-c]吖庚因-4-酮 室溫下，將5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j(0.271g，0.93mmol)和5-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮(0.127g，0.84mmol)攪拌下溶解于1.4ml無水乙醇中，避光攪拌10分鐘。再加入六氫吡啶(0.15ml，1.49mmol)，氬氣保護，于70℃油浴中回流約1.5小時，反應(yīng)體系中有大量桔黃色固體析出，點板表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。撤去油浴，反應(yīng)體系溫度自然冷卻至室溫，抽濾并干燥得到標題產(chǎn)物5-(2-二乙氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-3a，5，6，7，8，8a-六氫-1H-吡咯[3，2-c]吖庚因-4-酮1(0.288g，桔黃色固體)，產(chǎn)率80.76％。
MS m/z(ESI)425.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.710(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.903(s，1H，吲哚-NH)，7.753～7.782(dd，1H，-ArH)，7.744(s，1H，-CH＝C)，6.914～6.965(m，1H，-ArH)，6.834～6.867(m，1H，-ArH)，3.483～3.518(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.336～3.364(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.907～2.944(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.529～2.581(m，6H，3×-CH2N)，2.455(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.040～2.079(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，0.956～0.992(t，6H，2×-CH3)。
實施例2 2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例1第十步反應(yīng)，不同的是使用實施例1第九步中所得到的化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j和5-氯-1，3-二氫-吲哚-2-酮作原料，得到標題產(chǎn)物2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮2(27mg，桔紅色固體)，產(chǎn)率60.0％。
MS m/z(ESI)441.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.663(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.002(s，1H，吲哚-NH)，7.987～7.991(d，1H，-ArH)，7.798(s，1H，-CH＝C)，7.132～7.158(dd，1H，-ArH)，6.867～6.888(d，1H，-ArH)，3.483～3.518(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.336～3.364(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.907～2.944(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.529～2.581(m，6H，3×-CH2N)，2.455(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.040～2.079(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，0.956～0.992(t，6H，2×-CH3)。
實施例3 5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[5-氟-6-(4-氟-芐氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
第一步 2，4-二硝基-5-氟-苯乙酸 室溫下，將3-氟-苯乙酸3a(31.5g，0.204mol)加入到64ml硫酸(98％)中，控制溫度在35℃滴加硝酸(65％-68％)及硫酸(98％)的混合溶液100ml(V∶V＝1∶1)。加畢，控制反應(yīng)體系溫度在35℃左右攪拌，點板跟蹤至原料消失。將冰加入反應(yīng)液中，待冰融化后過濾，得到標題產(chǎn)物2，4-二硝基-5-氟-苯乙酸3b(49g，淺黃色油狀液體)。
MS m/z(ESI)243.5(M-1)。
第二步 2，4-二胺基-5-氟-苯乙酸 室溫下，將2，4-二硝基-5-氟-苯乙酸3b(10g，38.7mmol)攪拌下溶解于150ml甲醇中，加入鈀/碳(5％，1.5g)，氫氣氛下，在壓強為0.3MPa下氫化。點板跟蹤至原料消失，停止反應(yīng)。反應(yīng)液過濾兩次，濾液減壓濃縮得到標題產(chǎn)物2，4-二胺基-5-氟-苯乙酸3c(7.12g，棕色固體)，直接做下一步。
第三步 5-氟-6-胺基-2-吲哚酮 室溫下，將2，4-二胺基-5-氟-苯乙酸3c(7.12g，38.7mmol)攪拌下溶解于100ml鹽酸(1mol/L)，加熱回流1小時，點板跟蹤至原料消失，停止反應(yīng)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，繼續(xù)用冰水浴冷卻，滴加100ml氫氧化鈉(1mol/L)中和反應(yīng)液。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液(125mL×4)，合并有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液(100mL×1)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，濾液減壓濃縮，得到標題產(chǎn)物5-氟-6-胺基-1，3-二氫-2-吲哚酮3d(5.3g，黃色固體)，產(chǎn)率82.8％。
MS m/z(ESI)165.3(M-1)。
第四步 5-氟-6-(4-氟-芐氨基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮 室溫下，將5-氟-6-胺基-1，3-二氫-2-吲哚酮3d(2.26g，13.6mmol)攪拌下溶解于40ml乙醇中，用冰浴將上述溶液冷卻至0℃，加入4-氟-苯甲醛(1.5ml，13.6mmol)，加畢室溫攪拌1小時。加入四氫硼酸鈉(1.08g，28.5mmol)，加熱回流18小時，點板表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液自然冷卻至室溫。加入冰水，有大量固體析出，抽濾，濾餅用水洗滌(50ml×3)后經(jīng)柱層析得到標題產(chǎn)物5-氟-6-(4-氟-芐氨基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮3e(1.67g，白色固體)，產(chǎn)率45％。
MS m/z(ESI)275(M+1)。
第五步 5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[5-氟-6-(4-氟-芐氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮 重復本發(fā)明實施例1第十步反應(yīng)，不同的是使用實施例1第九步中所得到的化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j和5-氟-6-(4-氟-芐氨基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮3e作原料，得到標題產(chǎn)物5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[5-氟-6-(4-氟-芐氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮3(61mg，紅褐色固體)，產(chǎn)率62.2％。
MS m/z(ESI)548.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.416(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.520(s，1H，吲哚-NH)，7.573～7.602(d，1H，-ArH)，7.366～7.401(m，2H，-ArH)，7.350(s，1H，-CH＝C)，7.141～7.185(m，2H，-ArH)，6.410～6.415(m，1H，-ArH)，6.038～6.057(d，1H，-ArH)，4.346～4.361(d，2H，苯胺-CH2)，3.466～3.501(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.336～3.364(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.907～2.944(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.529～2.581(m，6H，3×-CH2N)，2.388(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.011～2.039(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，0.967～1.063(t，6H，2×-CH3)。
實施例4 2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
第一步 7-溴-5-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮 室溫下，將5-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮4a(1.5g，0.01mol)攪拌下溶解于15ml乙腈中，逐滴加入一溴代丁二酰亞胺(1.8g，0.01mol)，加畢過夜攪拌，有大量固體析出。點板表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液抽濾得到標題產(chǎn)物7-溴-5-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮4b(2g，灰白色固體)，產(chǎn)率87％。
MS m/z(ESI)228.3(M-1)。
第二步 2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮 重復本發(fā)明實施例1第十步反應(yīng)，不同的是使用實施例1第九步中所得到的化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j和7-溴-5-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮4b作原料，得到標題產(chǎn)物2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮4(55mg，土黃色固體)，產(chǎn)率61.1％。
MS m/z(ESI)503.6(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.653(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.181(s，1H，吲哚-NH)，7.848～7.876(dd，1H，-ArH)，7.794(s，1H，-CH＝C)，7.242～7.270(dd，1H，-ArH)，3.485～3.520(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.338～3.366(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.932～2.969(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.527～2.582(m，6H，3×-CH2N)，2.470(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.031～2.093(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，0.954～0.990(t，6H，2×-CH3)。
實施例5 2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例1第十步反應(yīng)，不同的是使用實施例1第九步中所得到的化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j和5-溴-1，3-二氫-吲哚-2-酮作原料，得到標題產(chǎn)物2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮5(59mg，黃色固體)，產(chǎn)率67.8％。
MS m/z(ESI)485.5(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.660(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.008(s，1H，吲哚-NH)，8.113～8.117(d，1H，-ArH)，7.803(s，1H，-CH＝C)，7.260～7.286(dd，1H，-ArH)，6.825～6.845(d，1H，-ArH)，3.482～3.516(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.336～3.364(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.907～2.944(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.490～2.578(m，6H，3×-CH2N)，2.464(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.039～2.067(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，0.954～0.990(t，6H，2×-CH3)。
實施例6 5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
第一步 4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼烷-2-基)-1H-吲哚 氬氣氛下，將4-溴-1H-吲哚6a(29.4g，150mmol)攪拌下溶解于600ml二甲基亞砜中，依次加入頻哪醇乙硼烷(41.9g，165mmol)，醋酸鉀(44.1g，450mmol)和1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(3.6g，4.8mmol)，加畢，反應(yīng)液于80℃油浴中攪拌22小時，點板表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液中加入2L水，用乙酸乙酯萃取(2L×3)，合并有機相，有機相用飽和氯化鈉洗滌(2L×5)，無水硫酸鈉干燥，抽濾除去干燥劑，濾液減壓濃縮。所得固體柱層析后重結(jié)晶得到標題產(chǎn)物4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼烷-2-基)-1H-吲哚6b(20g，白色固體)，產(chǎn)率60％。
MS m/z(ESI)243.9(M+1)。
第二步 4-(2，3-二氟-苯基)-1H-吲哚 氬氣氛下，將4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼烷-2-基)-1H-吲哚6b(1.22g，5mmol)攪拌下溶解于20ml四氫呋喃中，加入1-溴-2，3-二氟-苯(0.97g，5mmol)，四(三苯基膦)鈀(0.17g，0.15mmol)和7ml氫氧化鈉溶液(2mol/L)。加畢，反應(yīng)體系在75℃油浴中攪拌過夜，點板表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液自然冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有機相，有機相用飽和氯化鈉洗滌(10ml×1)，無水硫酸鈉干燥，抽濾除去干燥劑，濾液減壓濃縮。所得固體柱層析得到標題產(chǎn)物4-(2，3-二氟-苯基)-1H-吲哚6c(800mg，白色固體)，產(chǎn)率70％。
MS m/z(ESI)228.4(M-1)。
第三步 4-(2，3-二氟-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮 室溫下，將4-(2，3-二氟-苯基)-1H-吲哚6c(744mg，3.25mmol)攪拌下溶解于12ml乙醇中，依次加入21ml叔丁醇，6.4ml冰醋酸和三溴化吡啶鎓(3.12g，9.7mmol)，加畢攪拌3小時。再加入16ml冰醋酸和鋅粉(1.1g，16.25mmol)，繼續(xù)攪拌1小時。反應(yīng)液抽濾除去殘渣，濾液減壓濃縮后加入30ml乙酸乙酯，依次用10ml水，10ml飽和碳酸氫鈉和10ml飽和氯化鈉洗滌，用無水硫酸鈉干燥，抽濾除去干燥劑，濾液減壓濃縮。所得固體為標題產(chǎn)物4-(2，3-二氟-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮6d(780mg，白色固體)，產(chǎn)率97％。
MS m/z(ESI)246.6(M+1)。
第四步 5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮 重復本發(fā)明實施例1第十步反應(yīng)，不同的是使用實施例1第九步中所得到的化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j和4-(2，3-二氟-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮6d作原料，得到標題產(chǎn)物5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮6(43mg，黃色固體)，產(chǎn)率61.4％。
MS m/z(ESI)519.6(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.531(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.133(s，1H，吲哚-NH)，7.617～7.640(m，1H，-ArH)，7.429～7.442(m，1H，-ArH)，7.305～7.340(m，1H，-ArH)，7.232～7.270(m，1H，-ArH)，6.997～7.017(d，1H，-ArH)，6.874～6.893(d，1H，-ArH)，6.710(s，1H，-CH＝C)，3.445～3.478(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.313(m，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.868～3.904(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.465～2.542(m，6H，3×-CH2N)，2.002～2.032(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，1.794(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，0.930～0.965(t，6H，2×-CH3)。
實施例7 N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺
第一步 5-氟-6-甲氧乙酰胺基-2-吲哚酮 室溫下，將5-氟-6-胺基-2-吲哚酮3d(2.028g，12.2mmol)攪拌下溶解于30ml四氫呋喃中，加入1.3ml吡啶，用干冰-乙醇浴使反應(yīng)體系冷卻至-50℃左右。將甲氧乙酰氯(1.35g，12.5mmol)攪拌下溶解于20ml四氫呋喃中，滴加到上述反應(yīng)體系中。加畢，撤去干冰-乙醇浴，使反應(yīng)體系溫度自然升至室溫，攪拌過夜。點板跟蹤至原料消失，停止反應(yīng)。反應(yīng)液過濾，所得固體用水洗滌(10ml×3)，用甲醇重結(jié)晶，即得到標題產(chǎn)物5-氟-6-甲氧乙酰胺基-2-吲哚酮7a(1.18g，灰色固體)，產(chǎn)率40.6％。
MS m/z(ESI)239.3(M+1)。
第二步 N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺 重復本發(fā)明實施例1第十步反應(yīng)，不同的是使用實施例1第九步中所得到的化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j和N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-甲氧基-乙酰胺7a作原料，得到標題產(chǎn)物N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺7(37mg，褐色固體)，產(chǎn)率53.6％。
MS m/z(ESI)512.5(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.605(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.893(s，1H，吲哚-NH)，9.320(s，1H，酰胺-NH)，7.838～7.866(d，1H，-ArH)，7.350(s，1H，-CH＝C)，7.540～7.556(d，1H，-ArH)，4.064(s，2H，-CH2O)，3.483～3.517(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.336～3.362(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，3.314(s，3H，-CH3O)，2.902～2.939(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.530～2.562(m，6H，3×-CH2N)，2。444(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.037～2.066(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，0.958～0.993(t，6H，2×-CH3)。
實施例8 N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基}-2-羥基-丙酰胺
第一步 乙酸1-(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-氨基甲酰基)-乙酯 室溫下，將5-氟-6-胺基-2-吲哚酮3d(450mg，2.71mmol)攪拌下溶解于10ml四氫呋喃中，用干冰-丙酮浴冷卻至-45℃，加入364μl吡啶。將2-乙酰氧基丙酰氯(423mg，2.71mmol)攪拌下溶解于10ml四氫呋喃中，滴加到上述反應(yīng)液中，加畢撤去干冰-丙酮浴，讓反應(yīng)體系溫度自然升至室溫，攪拌過夜。點板監(jiān)測反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液過濾，濾餅用水洗滌，所得固體干燥后得到標題產(chǎn)物乙酸1-(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-氨基甲?；?-乙酯8a(840mg，白色固體)，直接進行下步反應(yīng)。
MS m/z(ESI)281.5(M+1)。
第二步 N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-羥基-丙酰胺 室溫下，將乙酸1-(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-氨基甲?；?-乙酯8a(1.86g，6.4mmol)攪拌下溶解于20ml甲醇中，加入10ml水和10ml氫氧化鈉溶液(0.7mol/L)，攪拌4小時，點板監(jiān)測反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液用1mol/L的鹽酸中和后，減壓蒸除溶劑，柱層析后干燥得到標題產(chǎn)物N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-羥基-丙酰胺8b(1.0g，白色色固體)，產(chǎn)率70％。
MS m/z(ESI)239.6(M+1)。
第三步 N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基}-2-羥基-丙酰胺 重復本發(fā)明實施例1第十步反應(yīng)，不同的是使用實施例1第九步中所得到的化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j和N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-羥基-丙酰胺8b作原料，得到標題產(chǎn)物N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基}-2-羥基-丙酰胺8(28mg，黃色固體)，產(chǎn)率40.8％。
MS m/z(ESI)512.4(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.594(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.902(s，1H，吲哚-NH)，9.245(s，1H，酰胺-NH)，7.856～7.884(d，1H，-ArH)，7.725～7.741(d，1H，-ArH)，7.663(s，1H，-CH＝C)，6.057～6.070(d，1H，-ArH)，4.206～4.236(q，1H，-CHO)，3.480～3.514(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.336～3.362(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.902～2.939(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.530～2.562(m，6H，3×-CH2N)，2.443(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.037～2.066(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，1.328～1.345(d，3H，-CH3)，0.958～0.993(t，6H，2×-CH3)。
實施例9 N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基}-2-羥基-2-甲基-丙酰胺
第一步 乙酸1-(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-氨基甲酰基)-1-甲基-乙酯 室溫下，將5-氟-6-胺基-2-吲哚酮3d(410mg，2.47mmol)攪拌下溶解于10ml四氫呋喃中，用干冰-丙酮浴冷卻至-45℃，加入332μl吡啶。將2-乙酰氧基異丁酰氯(423mg，2.71mmol)攪拌下溶解于10ml四氫呋喃中，滴加到上述反應(yīng)液中，加畢撤去干冰-丙酮浴，讓反應(yīng)體系溫度自然升至室溫，攪拌過夜。點板監(jiān)測反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，將反應(yīng)液過濾，濾餅用水洗滌，所得固體干燥后得到標題產(chǎn)物乙酸1-(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-氨基甲?；?-1-甲基-乙酯9a(792mg，白色固體)，直接進行下步反應(yīng)。
MS m/z(ESI)293.7(M-1)。
第二步 N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-羥基-2-甲基-丙酰胺 室溫下，將乙酸1-(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-氨基甲?；?-1-甲基-乙酯9a(2.035g，6.9mmol)攪拌下溶解于20ml甲醇中，加入20ml氫氧化鈉溶液(0.7mol/L)，攪拌4小時，點板監(jiān)測反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液用1mol/L的鹽酸中和后，減壓蒸除溶劑，柱層析后干燥得到標題產(chǎn)物N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-羥基-2-甲基-丙酰胺9b(900mg，白色固體)，產(chǎn)率59.2％。
MS m/z(ESI)253.6(M+1)。
第三步 N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基}-2-羥基-2-甲基-丙酰胺 重復本發(fā)明實施例1第十步反應(yīng)，不同的是使用實施例1第九步中所得到的化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j和N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-羥基-2-甲基-丙酰胺9b作原料，得到標題產(chǎn)物N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基}-2-羥基-2-甲基-丙酰胺9(39mg，土黃色固體)，產(chǎn)率62.4％。
MS m/z(ESI)526.4(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.591(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.900(s，1H，吲哚-NH)，9.284(s，1H，酰胺-NH)，7.862～7.890(d，1H，-ArH)，7.774～7.791(d，1H，-ArH)，7.661(s，1H，-CH＝C)，6.052(s，1H，-OH)，3.480～3.514(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.334～3.361(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.902～2.939(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.530～2.562(m，6H，3×-CH2N)，2.443(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.037～2.066(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，1.377(s，6H，2×-CH3)，0.958～0.993(t，6H，2×-CH3)。
實施例10 2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮

第一步 3-甲基-5-[3-(2-嗎啡啉-4-基-乙氨基)-丙基]-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯 室溫下，將本發(fā)明實施例1第六步所得化合物5-(3-甲磺酰氧-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯1g(5.812g，15mmol)和2-嗎啡啉-4-基-乙胺(10.725g，82.5mmol)于30℃水浴中攪拌至溶解，繼續(xù)于室溫下攪拌5.5小時，點板表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。向反應(yīng)液中加入100ml乙酸乙酯和100ml飽和氯化鈉，攪拌5分鐘后分層萃取。合并有機相，有機相用飽和氯化鈉洗滌(100ml×4)，無水硫酸鎂干燥，抽濾除去干燥劑，濾液濃縮后柱層析得到標題產(chǎn)物3-甲基-5-[3-(2-嗎啡啉-4-基-乙氨基)-丙基]-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯10a(2.238g，淺黃色油狀物)，產(chǎn)率87％。
MS m/z(ESI)424.9(M+1)。
第二步 3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯 氬氣氛下，將3-甲基-5-[3-(2-嗎啡啉-4-基-乙氨基)-丙基]-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯10a(2.238g，5.29mmol)攪拌下溶解于50ml甲苯中，緩慢加入三甲基鋁的甲苯溶液(3.9ml，2mol/L，7.9mmol)。反應(yīng)體系于室溫下攪拌30分鐘至瓶內(nèi)不再有白煙，繼續(xù)于油浴中回流3小時。點板表明原料反應(yīng)完全，撤去油浴，向反應(yīng)液中加入少量水淬滅反應(yīng)。反應(yīng)液用稀氫氧化鈉(2mol/L)調(diào)節(jié)pH至8～10左右，加入50ml飽和氯化鈉，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。合并有機相，用硅藻土抽濾，濾液減壓濃縮得到標題產(chǎn)物3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯10b(1.218g，淺黃色固體)，產(chǎn)率61％。
MS m/z(ESI)378.2(M+1)。
第三步 3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛 冰浴下，將3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯10b(725mg，1.92mmol)攪拌下溶解于三氟醋酸(2.6ml，34.2mmol)中。反應(yīng)體系于40℃水浴中攪拌5分鐘后再于冰浴中攪拌至溫度降至-5℃，一次性加入甲酸三乙酯(0.42ml，2.5mmol)，攪拌2分鐘。撤去冰鹽浴，反應(yīng)液溫度自然升至室溫，反應(yīng)液呈褐色，繼續(xù)攪拌約2小時。點板表明原料反應(yīng)完全，向反應(yīng)體系中加入少量水淬滅反應(yīng)。反應(yīng)液用稀氫氧化鈉(2mol/L)調(diào)節(jié)pH至8左右，用二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有機相，減壓濃縮得到紅褐色固體。固體柱層析得到標題產(chǎn)物3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛10c(240mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率40％。
MS m/z(ESI)306.3(M+1)。
第四步 2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮 室溫下，將3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛10c(53mg，0.174mmol)和5-氯-1，3-二氫-吲哚-2-酮(29mg，0.174mmol)攪拌下溶解于0.9ml乙醇中。加入六氫吡啶(0.1ml，1.0mmol)，于油浴中加熱回流2小時。反應(yīng)體系中有大量固體析出，撤去油浴，反應(yīng)體系溫度自然冷卻至室溫，抽濾，得到標題產(chǎn)物2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮10(30mg，紅色固體)，產(chǎn)率38％。
MS m/z(ESI)455.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.682(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.009(s，1H，吲哚-NH)，7.992～7.997(d，1H，-ArH)，7.804(s，1H，-CH＝C)，7.138～7.164(dd，1H，-ArH)，6.873～6.894(d，1H，-ArH)，3.572～3.583(m，6H，七環(huán)接氮-CH2，2×-CH2O)，3.346～3.360(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.938～2.974(t，2H，-CH2C＝C)，2.463(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.438～2.510(m，6H，2×-CH2N)，2.054～2.083(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)。
實施例11 2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例10第四步反應(yīng)，不同的是使用實施例10第三步中所得到的化合物3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛10c和5-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮作原料，得到標題產(chǎn)物2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮11(29mg，土黃色固體)，產(chǎn)率51.5％。
MS m/z(ESI)439.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.727(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.908(s，1H，吲哚-NH)，7.756～7.785(dd，1H，-ArH)，7.746(s，1H，-CH＝C)，6.917～6.968(m，1H，-ArH)，6.838～6.871(m，1H，-ArH)，3.571～3.600(m，6H，七環(huán)接氮-CH2，2×-CH2O)，3.344～3.371(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.934～2.971(t，2H，-CH2C＝C)，2.454(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.438～2.510(m，6H，2×-CH2N)，2.053～2.082(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)。
實施例12 2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例10第四步反應(yīng)，不同的是使用實施例10第三步中所得到的化合物3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛10c和本發(fā)明實施例6第三步中所得到的化合物4-(2，3-二氟-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮6d作原料，得到標題產(chǎn)物2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮12(20mg，土黃色固體)，產(chǎn)率29％。
MS m/z(ESI)533.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.546(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.135(s，1H，吲哚-NH)，7.598～7.662(m，1H，-ArH)，7.409～7.461(m，1H，-ArH)，7.306～7.343(m，1H，-ArH)，7.234～7.273(m，1H，-ArH)，6.700～7.019(d，1H，-ArH)，6.875～6.894(d，1H，-ArH)，6.712(s，1H，-CH＝C)，3.547～3.560(m，6H，七環(huán)接氮-CH2，2×-CH2O)，3.295～3.310(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.897～2.933(t，2H，-CH2C＝C)，2.410～2.510(m，6H，2×-CH2N)，1.999～2.061(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，1.794(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)。
實施例13 2-(4-溴-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例1第十步反應(yīng)，不同的是使用實施例1第九步中所得到的化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j和4-溴-1，3-二氫-吲哚-2-酮作原料，得到標題產(chǎn)物2-(4-溴-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮13(30mg，桔黃色固體)，產(chǎn)率45.5％。
MS m/z(ESI)585.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.634(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.184(s，1H，吲哚-NH)，8.589(s，1H，-CH＝C)，7.220～7.240(d，1H，-ArH)，7.056～7.096(m，1H，-ArH)，6.938～6.957(d，1H，-ArH)，3.491～3.524(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.346～3.373(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.930～2.966(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.508～2.569(m，6H，3×-CH2N)，2.412(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.030～2.095(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，0.959～0.994(t，6H，2×-CH3)。
實施例14 2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氫-吡咯并[2，3-b]嘧啶-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例1第十步反應(yīng)，不同的是使用實施例1第九步中所得到的化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j和5-溴-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]嘧啶-2-酮作原料，得到標題產(chǎn)物2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氫-吡咯并[2，3-b]嘧啶-3-次甲基)-5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮14(23mg，桔黃色固體)，產(chǎn)率33.8％。
MS m/z(ESI)486.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.472(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.636(s，1H，吲哚-NH)，8.487(s，1H，吡啶環(huán)-CH)，8.116(s，1H，吡啶環(huán)-CH)，7.889(s，1H，-CH＝C)，3.505(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.354(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.930～2.966(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.508～2.569(m，6H，3×-CH2N)，2.472(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.030～2.095(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，0.959～0.994(t，6H，2×-CH3)。
實施例15 5-(2-二乙氨基-乙基)-2-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例1第十步反應(yīng)，不同的是使用實施例1第九步中所得到的化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j和6-甲氧基-1，3-二氫-吲哚-2-酮作原料，得到標題產(chǎn)物5-(2-二乙氨基-乙基)-2-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮15(31mg，紅色固體)，產(chǎn)率52.7％。
MS m/z(ESI)437.4(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.466(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.852(s，1H，吲哚-NH)，7.670～7.691(d，1H，-ArH)，7.496(s，1H，-CH＝C)，6.575～6.596(d，1H，-ArH)，6.463(s，1H，-ArH)，3.769((s，3H，-CH3)，3.477～3.510(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.316～3.347(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.888～2.924(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.489～2.573(m，6H，3×-CH2N)，2.416(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.030～2.095(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，0.954～0.982(t，6H，2×-CH3)。
實施例16 5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例1第十步反應(yīng)，不同的是使用實施例1第九步中所得到的化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j和4-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮作原料，得到標題產(chǎn)物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮16(25mg，黃色固體)，產(chǎn)率44.1％。
MS m/z(ESI)421.5(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.710(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.927(s，1H，吲哚-NH)，7.566(s，1H，-CH＝C)，7.034～7.072(m，1H，-ArH)，6.768～6.835(dd，2H，-ArH)，3.483～3.517(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.339～3.366(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.909～2.946(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.489～2.573(m，6H，3×-CH2N)，2.590(s，3H，苯環(huán)-CH3)，2.386(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.041～2.069(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，0.956～0.991(t，6H，2×-CH3)。
實施例17 5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[4-(2-羥基-乙基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例1第十步反應(yīng)，不同的是使用實施例1第九步中所得到的化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j和4-(2-羥基-乙基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮作原料，得到標題產(chǎn)物5-(2-二乙氨基-乙基)-2-[4-(2-羥基-乙基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮17(18mg，黃色固體)，產(chǎn)率29.5％。
MS m/z(ESI)451.5(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.722(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.924(s，1H，吲哚-NH)，7.652(s，1H，-CH＝C)，7.045～7.065(m，1H，-ArH)，6.772～6.847(dd，2H，-ArH)，4.871(s，1H，-OH)，3.726～3.739(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2O)，3.486～3.502(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.342～3.556(t，2H，-CH2)，3.095(t，2H，苯環(huán)-CH2)，2.910～2.946(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.504～2.566(m，6H，3×-CH2N)，2.398(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.092(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，0.957～0.993(t，6H，2×-CH3)。
實施例18 N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基}-2-甲氧-乙酰胺
重復本發(fā)明實施例10第四步反應(yīng)，不同的是使用實施例10第三步中所得到的化合物3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛10c和本發(fā)明實施例7第一步所得化合物N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-甲氧-乙酰胺7a作原料，得到標題產(chǎn)物N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基}-2-甲氧-乙酰胺18(47mg，棕黃色固體)，產(chǎn)率60％。
MS m/z(ESI)526.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.608(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.884(s，1H，吲哚-NH)，9.308(s，1H，-NHCO)，7.827～7.854(d，1H，-ArH)，7.659(s，1H，-CH＝C)，7.534～7.550(d，1H，-ArH)，4.056(s，2H，-CH2O)，3.561～3.571(m，6H，七環(huán)接氮-CH2，2×-CH2O)，3.397(s，3H，-CH3O)，3.331～3.345(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.918～2.954(t，2H，-CH2C＝C)，2.432(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.431～2.500(m，6H，2×-CH2N)，2.040～2.067(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)。
實施例19 2-[5-氟-6-(4-氟-芐氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例10第四步反應(yīng)，不同的是使用實施例10第三步中所得到的化合物3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛10c和本發(fā)明實施例3第四步所得化合物5-氟-6-(4-氟-芐氨基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮3e作原料，得到標題產(chǎn)物2-[5-氟-6-(4-氟-芐氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮19(57mg，深紅色固體)，產(chǎn)率69％。
MS m/z(ESI)562.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.423(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.515(s，1H，吲哚-NH)，7.565～7.595(d，1H，-ArH)，7.359～7.394(m，2H，-ArH)，7.343(s，1H，-CH＝C)，7.134～7.177(m，1H，-ArH)，6.404(m，1H，-NH)，6.032～3.051(d，1H，-ArH)，4.399～4.353(d，2H，苯胺-CH2)，3.544～3.555(m，6H，七環(huán)接氮-CH2，2×-CH2O)，3.310～3.326(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.870～2.906(t，2H，-CH2C＝C)，2.378(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.416～2.500(m，6H，2×-CH2N)，2.014～2.041(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)。
實施例20 N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-7-基}-甲酰胺

第一步 5-氟-7-硝基-2-吲哚酮 -5℃下，將5-氟-2-吲哚酮4a(5.0g，33mmol)加入到17.6ml硫酸(98％)中，控制溫度不超過0℃，攪拌下加入2.1ml硝酸(65％-68％)，加畢，室溫攪拌1小時，點板跟蹤至原料消失。將反應(yīng)液加入冰中，待冰融化后過濾，濾餅用水洗3次，所得固體重結(jié)晶。此固體即為標題產(chǎn)物5-氟-7-硝基-2-吲哚酮20a(4.0g，橙色晶體)，產(chǎn)率62.5％。
MS m/z(ESI)196.3(M+1)。
第二步 5-氟-7-胺基-2-吲哚酮 室溫下，將5-氟-7-硝基-2-吲哚酮20a(4.0g，20mmol)溶解于200ml乙酸中，加入鈀/碳(5％，1.0g)抽去空氣后邊攪拌邊向反應(yīng)體系中充入氫氣，點板跟蹤至原料消失，停止反應(yīng)。反應(yīng)液過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產(chǎn)物5-氟-7-胺基-2-吲哚酮20b(3.2g，白色固體)，產(chǎn)率97.5％。
MS m/z(ESI)167.4(M+1)。
第三步 5-氟-7-甲酰胺基-2-吲哚酮 室溫下，將0.8ml乙酸酐及0.6ml甲酸混合攪拌1小時。將5-氟-7-胺基-2-吲哚酮20b(2.0g，12mmol)攪拌下溶解于30ml四氫呋喃中，加入到上述混和液中，再加入0.02ml六氫吡啶，反應(yīng)3小時有固體析出，過濾得產(chǎn)品1.95g，此固體用甲醇重結(jié)晶，得到標題產(chǎn)物5-氟-7-甲酰胺基-2-吲哚酮20c(700mg，白色固體)，產(chǎn)率30.4％。
MS m/z(ESI)195.1(M+1)。
第四步 N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-7-基}-甲酰胺 重復本發(fā)明實施例10第四步反應(yīng)，不同的是使用實施例10第三步中所得到的化合物3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛10c和N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-7-基)-甲酰胺20c作原料，得到標題產(chǎn)物N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-7-基}-甲酰胺20(37mg，桔黃色固體)，產(chǎn)率52％。
MS m/z(ESI)480.2(M-1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.655(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.424(s，1H，吲哚-NH)，9.801(s，1H，-NHCO)，8.330(s，1H，-CHO)，7.757(s，1H，-CH＝C)，7.610～7.633(d，1H，-ArH)，7.428～7.461(dd，1H，-ArH)，3.562～3.592(m，6H，七環(huán)接氮-CH2，2×-CH2O)，3.331～3.345(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.935～2.971(t，2H，-CH2C＝C)，2.451(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.431～2.500(m，6H，2×-CH2N)，2.046～2.074(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)。
實施例21 N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基}-2-羥基-丙酰胺
重復本發(fā)明實施例10第四步反應(yīng)，不同的是使用實施例10第三步中所得到的化合物3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛10c和本發(fā)明實施例8第二步所得化合物N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-羥基-丙酰胺8b作原料，得到標題產(chǎn)物N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基}-2-羥基-丙酰胺21(44mg，桔黃色固體)，產(chǎn)率58％。
MS m/z(ESI)526.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.599(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.895(s，1H，吲哚-NH)，9.236(s，1H，-NHCO)，7.846～7.874(d，1H，-ArH)，7.718～7.734(d，1H，-ArH)，7.663(s，1H，-CH＝C)，6.051～6.064(d，1H，-OH)，4.199～4.229(t，1H，-CHO)，3.560～3.586(m，6H，七環(huán)接氮-CH2，2×-CH2O)，3.331～3.345(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.918～2.954(t，2H，-CH2C＝C)，2.456(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.431～2.500(m，6H，2×-CH2N)，2.048～2.077(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，1.321～1.338(d，2H，-CH3)。
實施例22 2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氫-吡咯并[2，3-b]嘧啶-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例10第四步反應(yīng)，不同的是使用實施例10第三步中所得到的化合物3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛10c和5-溴-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]嘧啶-2-酮作原料，得到標題產(chǎn)物2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氫-吡咯并[2，3-b]嘧啶-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮22(59mg，桔黃色固體)，產(chǎn)率60％。
MS m/z(ESI)500.0(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.474(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.004(s，1H，吲哚-NH)，8.475(d，1H，吡啶-CH)，8.102～8.107(d，1H，吡啶-CH)，7.873(s，1H，-CH＝C)，3.560～3.591(m，6H，七環(huán)接氮-CH2，2×-CH2O)，3.336～3.364(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.946～2.983(t，2H，-CH2C＝C)，2.456(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.425～2.500(m，6H，2×-CH2N)，2.048～2.077(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)。
實施例23 2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
第一步 5-[3-(2-二甲基氨基-乙氨基)-丙基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯 室溫下將本發(fā)明實施例1第六步所得化合物5-(3-甲磺酰氧-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯1g(11.964g，25.7mmol)攪拌下溶解于N，N-二甲基乙二胺(12ml，97mmol)中并繼續(xù)攪拌5小時。點板表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液中加入80ml乙酸乙酯和80ml飽和氯化鈉，攪拌5min后分層萃取。合并有機相，用飽和氯化鈉洗滌(80ml×4)除去N，N-二甲基乙二胺，無水硫酸鎂干燥，抽濾除去干燥劑，濾液濃縮得到黃褐色油狀物。油狀物柱層析得到標題產(chǎn)物5-[3-(2-二甲基氨基-乙氨基)-丙基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯23a(5.85g，黃色油狀物)，產(chǎn)率45.9％。
MS m/z(ESI)382.2(M+1)。
第二步 5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯 氬氣氛下，將5-[3-(2-二甲基氨基-乙氨基)-丙基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯23a(5.85g，13.8mmol)攪拌下溶解于130ml甲苯中，緩慢加入三甲基鋁的甲苯溶液(12ml，2mol/L，24mmol)，加畢，于室溫下攪拌10分鐘至瓶內(nèi)不再有白煙。反應(yīng)液于油浴中加熱回流3小時，點板表明原料基本消失，加冰淬滅反應(yīng)。待反應(yīng)體系溫度自然降至室溫后，加入50ml鹽酸(2mol/L)攪拌10分鐘?；旌弦河脷溲趸c溶液(2mol/L)調(diào)節(jié)pH至9左右，用二氯甲烷萃取(50ml×4)，合并有機相，有機相用無水硫酸鎂干燥，抽濾除去干燥劑，濾液減壓濃縮得到標題產(chǎn)物5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯23b(3.3g，黃色固體)，產(chǎn)率71.4％。
MS m/z(ESI)336.2(M+1)。
第三步 5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛 氬氣氛下，將5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯23b(774mg，2.3mmol)攪拌下溶解于三氟醋酸(3.1ml，20mmol)中，并于40℃油浴中反應(yīng)5分鐘，再于冰鹽浴中攪拌至溫度降至-5℃，加入原甲酸三乙酯(0.5ml，3.0mmol)，繼續(xù)攪拌2分鐘。撤去冰鹽浴，反應(yīng)液溫度自然升至室溫，繼續(xù)攪拌約1小時。點板表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。向反應(yīng)體系中加入3ml冰水和10ml二氯甲烷，再用氫氧化鈉溶液(2mol/L)調(diào)節(jié)pH至11左右，用二氯甲烷萃取(10ml×3)混合液。合并有機相，有機相用無水硫酸鎂干燥，抽濾除去干燥劑，濾液減壓濃縮得到紅褐色油狀物。油狀物經(jīng)柱層析得到標題產(chǎn)物5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛23c(223mg，黃色油狀物)，產(chǎn)率37％。
MS m/z(ESI)264.2(M+1)。
第四步 2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮 室溫下，將5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛23c(53mg，0.2mmol)攪拌下溶解于1ml甲醇中，加入5-氯-1，3-二氫-吲哚-2-酮(34mg，0.2mmol)和0.1ml哌啶，加畢，避光攪拌均勻。反應(yīng)液加熱回流2小時，有大量固體析出，點板表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液自然冷卻至室溫，抽濾，濾餅用乙醇洗滌后干燥，得到標題產(chǎn)物2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮23(62mg，橙黃色粉末)，產(chǎn)率75％。
MS m/z(ESI)413.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.667(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.004(s，1H，吲哚-NH)，7.990(s，1H，-ArH)，7.799(s，1H，-CH＝C)，7.134～7.159(m，1H，-ArH)，6.869～6.890(m，1H，-ArH)，3.533～3.567(t，2H，七環(huán)接氮-CH2)，，3.336～3.364(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.909～2.945(t，2H，-CH2C＝C)，2.463(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.401～2.434(t，2H，-CH2N)，2.204(s，6H，2×-CH3N)，2.035～2.079(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)。
實施例24 2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例23第四步反應(yīng)，不同的是使用實施例23第三步中所得到的化合物5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛23c和5-溴-1，3-二氫-吲哚-2-酮作原料，得到標題產(chǎn)物2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮24(71mg，紅色固體)，產(chǎn)率77％。
MS m/z(ESI)457.0(M+l)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.663(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.011(s，1H，吲哚-NH)，8.118(s，1H，-ArH)，7.804(s，1H，-CH＝C)，7.262～7.287(m，1H，-ArH)，6.826～6.847(m，1H，-ArH)，3.533～3.567(t，2H，七環(huán)接氮-CH2)，3.336～3.364(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.909～2.945(t，2H，-CH2C＝C)，2.465(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.401～2.434(t，2H，-CH2N)，2.204(s，6H，2×-CH3N)，2.035～2.079(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)。
實施例25 2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例23第四步反應(yīng)，不同的是使用實施例23第三步中所得到的化合物5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛23c和5-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮作原料，得到標題產(chǎn)物2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮25(205mg，紅色固體)，產(chǎn)率68％。
MS m/z(ESI)397.0(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.714(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.904(s，1H，吲哚-NH)，7.760～7.783(m，1H，-ArH)，7.744(s，1H，-CH＝C)，6.915～6.943(m，1H，-ArH)，6.836～6.868(m，1H，-ArH)，3.533～3.567(t，2H，七環(huán)接氮-CH2)，3.336～3.364(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.909～2.945(t，2H，-CH2C＝C)，2.457(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.401～2.434(t，2H，-CH2N)，2.204(s，6H，2×-CH3N)，2.035～2.079(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)。
實施例26 N-{3-[5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-7-基}-甲酰胺
重復本發(fā)明實施例23第四步反應(yīng)，不同的是使用實施例23第三步中所得到的化合物5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛23c和本發(fā)明實施例20第三步反應(yīng)中所得N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-7-基)-甲酰胺20c作原料，得到標題產(chǎn)物N-{3-[5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-7-基}-甲酰胺26(71mg，橙紅色固體)，產(chǎn)率79％。
MS m/z(ESI)440.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.653(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.437(s，1H，吲哚-NH)，9.814(s，1H，-NHCO)，8.339(s，1H，-CH＝O)，7.768(s，1H，-CH＝C)，7.621～7.649(m，1H，-ArH)，7.440～7.473(m，1H，-ArH)，3.533～3.567(t，2H，七環(huán)接氮-CH2)，3.336～3.364(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.919～2.955(t，2H，-CH2C＝C)，2.463(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.403～2.436(t，2H，-CH2N)，2.204(s，6H，2×-CH3N)，2.035～2.079(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)。
實施例27 N-{3-[5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基}-2-羥基-乙酰胺
第一步 乙酸(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-氨基甲?；?-甲酯 室溫下，將5-氟-6-胺基-2-吲哚酮3d(500mg，3.0mmol)攪拌下溶解于10ml四氫呋喃中，加入0.4ml吡啶，攪拌均勻后用干冰-丙酮浴使反應(yīng)體系冷卻至-40℃左右。將乙酰氧基乙酰氯(420mg，3.0mmol)加入到10ml四氫呋喃中，溶解后滴加到已冷卻好的反應(yīng)體系中，加畢撤去干冰-丙酮浴，使反應(yīng)體系自然升溫至室溫，攪拌過液。點板跟蹤至原料消失，過濾，所得固體用水洗3次后干燥即得到標題產(chǎn)物乙酸(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-氨基甲?；?-甲酯27a(562mg，灰色固體)，產(chǎn)率70.4％。
MS265.3(M-1)。
第二步 N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-羥基-乙酰胺 室溫下，將乙酸(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-氨基甲?；?-甲酯27a(58mg，0.22mmol)攪拌下溶解于1ml甲醇中，加入1ml水和氫氧化鈉(15mg，0.375mmol)，加畢，繼續(xù)攪拌1小時。點板跟蹤至原料消失，停止反應(yīng)。反應(yīng)液過濾，所得固體用水洗3次，干燥即得到標題產(chǎn)物N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-羥基-乙酰胺27b(46mg，灰白色固體)，產(chǎn)率93.8％。
MS223.7(M-1)。
第三步 N-{3-[5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基}-2-羥基-乙酰胺 重復本發(fā)明實施例23第四步反應(yīng)，不同的是使用實施例23第三步中所得到的化合物5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛23c和N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-羥基-乙酰胺27b作原料，得到標題產(chǎn)物N-{3-[5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基}-2-羥基-乙酰胺27(80mg，橙黃色固體)，產(chǎn)率83.4％。
MS m/z(ESI)470.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.599(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.893(s，1H，吲哚-NH)，9.233(s，1H，-NHCO)，7.854～7.879(m，1H，-ArH)，7.725(s，1H，-CH＝C)，7.663～7.688(m，1H，-ArH)，5.950(s，1H，-OH)，4.053(s，2H，-CH2O)，3.544(t，2H，七環(huán)接氮-CH2)，3.315～3.340(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.924(t，2H，-CH2C＝C)，2.464(t，2H，-CH2N)，2.442(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.199(s，6H，2×-CH3N)，2.044(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)。
實施例28 2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
第一步 3-甲基-5-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-丙基]-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯 室溫下，將5-(3-甲磺酰氧-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯1g(8.462g，21.75mmol)攪拌下溶解于2-吡咯烷-1-基-乙胺(6.3ml，49.79mmol)，攪拌過夜，點板表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。向反應(yīng)液中加入200ml乙酸乙酯，再加入少量甲醇至反應(yīng)液變澄清。反應(yīng)液用水洗滌(30ml×3)，有機層用飽和氯化鈉洗滌(40ml×2)，減壓濃縮得到淺褐色油狀物，油狀物經(jīng)柱層析得到標題產(chǎn)物3-甲基-5-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-丙基]-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯28a(4.488g，黃色油狀物)，產(chǎn)率63.5％。
MS m/z(ESI)406.5(M-1)。
第二步 3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯 氬氣氛下，將3-甲基-5-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-丙基]-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯28a(6.754g，16.6mmol)攪拌下溶解于150ml甲苯中，緩慢加入三甲基鋁的甲苯溶液(16.6ml，2mol/L，33.2mmol)。反應(yīng)體系于室溫下攪拌20分鐘至瓶內(nèi)不再有白煙，繼續(xù)于油浴中回流3.5小時。點板表明原料反應(yīng)完全，撤去油浴，向反應(yīng)液中加入少量95％乙醇淬滅反應(yīng)。反應(yīng)液中加入100ml乙酸乙酯，硅藻土抽濾，濾液減壓濃縮后柱層析得到標題產(chǎn)物3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯28b(3.894g，黃色油狀物)，產(chǎn)率65％。
MS m/z(ESI)362.2(M+1)。
第三步 3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛 室溫下，將3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯28b(3.562g，9.87mmol)攪拌下溶解于50ml二氯甲烷中，加入三氟醋酸(19.7ml，260mmol)，加畢，反應(yīng)體系于油浴中加熱回流30分鐘。點板表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)體系于冰鹽浴中降溫至-5℃，一次性加入甲酸三乙酯(2.96ml，14.8mmol)，加畢，于-5℃下攪拌5分鐘，繼續(xù)于室溫下攪拌1小時，向反應(yīng)體系中加入25ml水。反應(yīng)液用稀氫氧化鈉溶液(2mol/L)調(diào)節(jié)pH至11左右，用二氯甲烷萃取(100ml×3)，合并有機相，減壓濃縮得到紅褐色油狀物。油狀物經(jīng)柱層析得到標題產(chǎn)物3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛28c(1.116g，黃色固體)，產(chǎn)率49％。
MS m/z(ESI)290.2(M+1)。
第四步 2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮 室溫下，將3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛28c(40mg，0.134mmol)和本發(fā)明實施例6第三步所得化合物4-(2，3-二氟-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮6d(31mg，0.127mmol)攪拌下溶解于0.3ml乙醇中。加入六氫吡啶(0.03ml，0.3mmol)，加畢，室溫攪拌過夜。點板監(jiān)測反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液減壓抽濾，得到標題產(chǎn)物2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮28(40mg，黃色固體)，產(chǎn)率57％。
MS m/z(ESI)517.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.532(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.132(s，1H，吲哚-NH)，7.598～7.620(m，1H，-ArH)，7.421～7.434(m，1H，-ArH)，7.307～7.323(m，1H，-ArH)，7.232～7.271(m，1H，-ArH)，7.001～7.021(d，1H，，-ArH)，6.865～6.884(d，1H，-ArH)，6.698(s，1H，-CH＝C)，3.499～3.533(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，3.273～3.302(t，2H，七環(huán)接氮-CH2)，2.854～2.891(t，2H，-CH2C＝C)，2.536～2.570(t，2H，-CH2N)，2.498～2.515(m，4H，五環(huán)-CH2N)，1.982～2.012(m，2H，七環(huán)-CH2)，1.777(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，1.657(m，4H，五環(huán)-CH2)。
實施例29 N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-7-基}-甲酰胺
重復本發(fā)明實施例28第四步反應(yīng)，不同的是使用實施例28第三步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛28c和本發(fā)明實施例20第三步中所得到的化合物N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-7-基)-甲酰胺20c作原料，得到標題產(chǎn)物N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-7-基}-甲酰胺29(59mg，黃色固體)，產(chǎn)率95％。
MS m/z(ESI)466.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.679(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.868(s，1H，吲哚-NH)，8.324(s，1H，-HCO)，7.796(s，1H，-ArH)，7.747(s，1H，-CH＝C)，7.601～7.629(dd，1H，-ArH)，7.424～7.454(dd，1H，-ArH)，3.543～3.577(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，3.330～3.357(t，2H，七環(huán)接氮-CH2)，2.907～2.944(t，2H，-CH2C＝C)，2.576～2.610(t，2H，-CH2N)，2.498～2.515(m，4H，五環(huán)-CH2N)，2.449(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.026～2.055(m，2H，七環(huán)-CH2)1.679(m，4H，五環(huán)-CH2)。
實施例30 N-{3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基}-乙酰胺
第一步 5-硝基-2-吲哚酮 冰浴下，將2-吲哚酮30a(20.0g，150mmol)攪拌下溶解于100ml硫酸(98％)中，滴加10ml硝酸(65％-68％)并控制溫度低于0℃，加畢繼續(xù)于0℃下攪拌1小時。點板跟蹤至原料消失，停止反應(yīng)。向反應(yīng)液中加入冰，待冰融化后過濾，濾餅用水洗滌(20ml×3)，所得固體重結(jié)晶得到標題產(chǎn)物5-硝基-2-吲哚酮30b(25.3g，橙色晶體)，產(chǎn)率92.4％。
MS m/z(ESI)177.3(M-1)。
第二步 5-氨基-2-吲哚酮 室溫下，將5-硝基-2-吲哚酮30b(3.56g，20mmol)攪拌下溶解于200ml乙酸中，加入鈀/碳(5％，1.0g)，抽去空氣后邊攪拌邊向反應(yīng)體系中充入氫氣，點板跟蹤至原料消失，停止反應(yīng)。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產(chǎn)物5-氨基-2-吲哚酮30c(2.04g，白色固體)，產(chǎn)率68.9％。
MS m/z(ESI)149.4(M+1)。
第三步 N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺 室溫下，將5-氨基-2-吲哚酮30c(3.5g，23.6mmol)攪拌下溶解于20ml四氫呋喃中，加入三乙基胺(3.6ml，26mmol)，加畢，反應(yīng)體系于干冰-丙酮浴中冷卻至-30℃。將乙酰氯(1.8ml，24.8mmol)緩慢加入反應(yīng)體系，并控制反應(yīng)體系溫度低于-20℃，加畢，撤去干冰-丙酮浴，反應(yīng)體系溫度自然升至室溫，攪拌20分鐘。點板監(jiān)測反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。向反應(yīng)體系中加入20ml乙酸乙酯，有灰色固體生成，過濾，濾餅用水洗滌(70ml×3)，得到2.5g固體。濾液用乙酸乙酯萃取(200ml×3)，合并有機相，有機相減壓濃縮所得固體與上述固體合并，干燥得到標題產(chǎn)物N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺30d(4.0g，灰色固體)，產(chǎn)率89％。
MS m/z(ESI)191.2(M+1)。
第四步 N-{3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基}-乙酰胺 重復本發(fā)明實施例28第四步反應(yīng)，不同的是使用實施例28第三步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛28c和N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺30d作原料，得到標題產(chǎn)物N-{3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基}-乙酰胺30(50mg，黃色固體)，產(chǎn)率80％。
MS m/z(ESI)462.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.679(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.868(s，1H，吲哚-NH)，9.806(s，1H，-NHCO)，7.796(s，1H，-ArH)，7.447(s，1H，-CH＝C)，7.231～7.256(dd，1H，-ArH)，6.789～6.710(s，1H，-ArH)，3.513～3.547(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，3.303～3.330(t，2H，七環(huán)接氮-CH2)，2.866～2.903(t，2H，-CH2C＝C)，2.540～2.574(t，2H，-CH2N)，2.461～2.513(m，4H，五環(huán)-CH2N)，2.388(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.002～2.024(m，2H，七環(huán)-CH2)，2.024(s，3H，-CH3)，1.648(m，4H，五環(huán)-CH2)。
實施例31 N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基}-2-羥基-乙酰胺
重復本發(fā)明實施例28第四步反應(yīng)，不同的是使用實施例28第三步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛28c和本發(fā)明實施例27第二步中所得到的化合物N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-羥基-乙酰胺27b作原料，得到標題產(chǎn)物N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基}-2-羥基-乙酰胺31(50mg，黃色固體)，產(chǎn)率76％。
MS m/z(ESI)496.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.658(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.857(s，1H，吲哚-NH)，9.426(s，1H，-NHCO)，7.826～7.854(d，1H，-ArH)，7.694～7.710(d，1H，-ArH)，7.640(s，1H，-CH＝C)，5.717(s，1H，-HO)，4.035(d，2H，-CH2O)，3.536～3.570(t，2H，七環(huán)接氮-CH2)，3.339(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.889～2.926(t，2H，-CH2C＝C)，2.562～2.596(t，2H，-CH2N)，2.483～2.513(m，4H，五環(huán)-CH2N)，2.427(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.034(m，2H，七環(huán)-CH2)，1.673(m，4H，五環(huán)-CH2)。
實施例32 2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮

第一步 3-甲基-5-[3-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-丙基]-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯 室溫下，將5-(3-甲磺酰氧-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯1g(10.64g，27.3mmol)攪拌下溶解于2-哌啶-1-基-乙胺(7ml，49.2mmol)中，攪拌過夜，點板表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。向反應(yīng)液中加入200ml乙酸乙酯，再加入少量甲醇至反應(yīng)液變澄清。反應(yīng)液用水洗滌(30ml×3)，有機層用飽和氯化鈉洗滌(40ml×2)，有機相減壓濃縮得到油狀物，油狀物經(jīng)柱層析得到標題產(chǎn)物3-甲基-5-[3-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-丙基]-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯32a(5.35g，黃色油狀物)，產(chǎn)率46.5％。
MS m/z(ESI)422.3(M+1)。
第二步 3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯 氬氣氛下，將3-甲基-5-[3-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-丙基]-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯32a(225mg，0.534mmol)攪拌下溶解于5ml甲苯(干燥)中，加畢，反應(yīng)體系于冰浴中冷卻，緩慢加入三甲基鋁的甲苯溶液(0.534ml，2mol/L，1.07mmol)。加畢，反應(yīng)體系于室溫下攪拌20分鐘至瓶內(nèi)不再有白煙，繼續(xù)于油浴中回流3小時。點板表明原料反應(yīng)完全，撤去油浴，向反應(yīng)液中加入10ml飽和氯化鈉溶液和20ml乙酸乙酯，加畢，混合液于室溫攪拌15分鐘?；旌衔镞^濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌(10ml×3)，濾液用乙酸乙酯萃取(10ml×2)，合并有機相，有機相用飽和氯化鈉洗滌(10ml×2)，無水硫酸鎂干燥，抽濾除去干燥劑，濾液減壓濃縮得到標題產(chǎn)物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯32b(105mg，無色油狀物)，直接進行下步反應(yīng)。
MS m/z(ESI)376.2(M+1)。
第三步 3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮 氬氣氛下，將3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-羧酸叔丁酯32b(953mg，2.54mmol)攪拌下溶解于3ml乙醇中，冰浴冷卻，滴加3.2ml鹽酸(12mol/L)，加畢，撤去冰浴，反應(yīng)體系于60℃油浴中反應(yīng)1小時。點板表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液用氫氧化鈉溶液(10mol/L)調(diào)節(jié)pH至7左右，混合物減壓下蒸除乙醇，再用氫氧化鈉溶液(10mol/L)調(diào)節(jié)混合物的pH至10，二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(20ml×1)，無水硫酸鎂干燥，抽濾除去干燥劑，濾液減壓濃縮后柱層析得到標題產(chǎn)物3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮32c(395mg，白色固體)，產(chǎn)率57％。
MS m/z(ESI)276.1(M+1)。
第四步 3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛 氬氣氛下，將二氯甲烷(36ml，559mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1.637ml，20.9mmol)于-15℃冰鹽中攪拌5分鐘，滴加三氯氧磷(1.07ml，11.5mmol)，控制反應(yīng)體系溫度在-10℃攪拌15分鐘。將3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮32c(1.26g，4.58mmol)攪拌下溶解于10ml二氯甲烷中，滴加到上述反應(yīng)體系中，加畢，撤去冰鹽浴，反應(yīng)體系于室溫下攪拌3小時。點板監(jiān)測反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，加冰淬滅反應(yīng)。反應(yīng)液用氫氧化鈉溶液(10mol/L)調(diào)節(jié)pH至10左右，繼續(xù)攪拌30分鐘，混合物用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30ml×1)，用無水硫酸鎂干燥，抽濾除去干燥劑，濾液減壓濃縮后柱層析得到標題產(chǎn)物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d(993mg，淺黃色固體)，產(chǎn)率71.4％。
MS m/z(ESI)304.1(M+1)。
第五步 2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮 室溫下，將3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d(50mg，0.165mmol)和5-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮(22.4mg，0.15mmol)攪拌下溶解于0.3ml乙醇中。加入六氫吡啶(0.05ml，0.5mmol)，加畢，于40～50℃油浴中反應(yīng)5小時。點板監(jiān)測反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液減壓抽濾得到黃色固體，此固體中加入2ml乙醇，加熱回流30分鐘，混合物冷卻至室溫后抽濾得到標題產(chǎn)物2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮32(38mg，黃色固體)，產(chǎn)率58％。
MS m/z(ESI)437.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.720(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.900(s，1H，吲哚-NH)，7.749～7.779(dd，1H，-ArH)，7.740(s，1H，-CH＝C)，6.912～6.963(m，1H，-ArH)，6834～6.867(d，1H，-ArH)，3.539～3.572(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.326～3.354(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.922～2.958(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.452(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.386～2.431(m，6H，3×-CH2N)，2.027～2.091(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，1.474～1.499(m，4H，六環(huán)2×-CH2)，1.379～1.391(m，2H，六環(huán)-CH2)。
實施例33 2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例32第五步反應(yīng)，不同的是使用實施例32第四步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d和本發(fā)明實施例6第三步中所得到的化合物4-(2，3-二氟-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮6d作原料，得到標題產(chǎn)物2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮33(51mg，黃色固體)，產(chǎn)率80.9％。
MS m/z(ESI)531.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.540(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.130(s，1H，吲哚-NH)，7.618～7.640(m，1H，-ArH)，7.429～7.461(m，1H，-ArH)，7.306～7.360(m，1H，-ArH)，7.232～7.2710(m，1H，-ArH)，6.998～7.017(d，1H，-ArH)，6.874～6.893(d，1H，-ArH)，6.709(s，1H，-CH＝C)，3.504～3.536(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.289～3.312(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.887～2.923(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.365～2.417(m，6H，3×-CH2N)，2.009～2.038(t，2H，-CH2)，1.792(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，1.456～1.468(m，4H，六環(huán)2×-CH2)，1.368～1.377(m，2H，六環(huán)-CH2)。
實施例34 2-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例32第五步反應(yīng)，不同的是使用實施例32第四步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d和5-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮作原料，得到標題產(chǎn)物2-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮34(68mg，黃色固體)，產(chǎn)率68.7％。
MS m/z(ESI)525.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.653(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.003(s，1H，吲哚-NH)，7.930～7.850(d，1H，-ArH)，7.668(s，1H，-CH＝C)，7.583～7.605(d，2H，-ArH)，7.251～7.274(d，1H，-ArH)，7.017～7.071(m，3H，-ArH)，3.804(s，3H，-CH3O)，3.541～3.574(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.343(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.926～2.962(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.386～2.449(m，9H，吡咯環(huán)-CH3，3×-CH2N)，2.062(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，1.475～1.487(m，4H，六環(huán)2×-CH2)，1.379～1.391(m，2H，六環(huán)-CH2)。
實施例35 2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例32第五步反應(yīng)，不同的是使用實施例32第四步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d和5-氯-1，3-二氫-吲哚-2-酮作原料，得到標題產(chǎn)物2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮35(44mg，黃色固體)，產(chǎn)率64.8％。
MS m/z(ESI)453.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.674(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.003(s，1H，吲哚-NH)，7.989(s，1H，-ArH)，7.799(s，1H，-CH＝C)，7.135～7.155(d，1H，-ArH)，6869～6.890(d，1H，-ArH)，3.545～3.576(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.313～3.342(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.925～2.962(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.399～2.459(m，9H，吡咯環(huán)-CH3，3×-CH2N)，2.047～2.074(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，1.490(m，4H，六環(huán)2×-CH2)，1.385(m，2H，六環(huán)-CH2)。
實施例36 2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例32第五步反應(yīng)，不同的是使用實施例32第四步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d和5-溴-1，3-二氫-吲哚-2-酮作原料，得到標題產(chǎn)物2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮36(43mg，黃色固體)，產(chǎn)率57.6％。
MS m/z(ESI)497.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.670(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.010(s，1H，吲哚-NH)，8.114(s，1H，-ArH)，7.802(s，1H，-CH＝C)，7.262～7.283(d，1H，-ArH)，6.826～6.846(d，1H，-ArH)，3.542～3.574(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.315～3.339(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.924～2.960(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.389～2.460(m，9H，吡咯環(huán)-CH3，3×-CH2N)，2.045～2.074(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，1.476～1.489(m，4H，六環(huán)2×-CH2)，1.381(m，2H，六環(huán)-CH2)。
實施例37 N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺
重復本發(fā)明實施例32第五步反應(yīng)，不同的是使用實施例32第四步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d和本發(fā)明實施例7第一步所得化合物N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-甲氧基-乙酰胺7a作原料，得到標題產(chǎn)物N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺37(59mg，黃色固體)，產(chǎn)率75％。
MS m/z(ESI)524.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.613(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.890(s，1H，吲哚-NH)，9.316(s，1H，-NHCO)，7.835～7.863(d，1H，-ArH)，7.668(s，1H，-CH＝C)，7.542～7.558(d，1H，-ArH)，4.064(s，2H，-CH2O)，3.540～3.572(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.406(s，3H，CH3O)，3.315～3.340(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.918～2.954(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.390～2.467(m，9H，吡咯環(huán)-CH3，3×-CH2N)，2.043～2.072(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，1.478～1.490(m，4H，六環(huán)2×-CH2)，1.382～1.393(m，2H，六環(huán)-CH2)。
實施例38 N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基}-2-羥基-丙酰胺
重復本發(fā)明實施例32第五步反應(yīng)，不同的是使用實施例32第四步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d和本發(fā)明實施例8第二步所得化合物N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-羥基-丙酰胺8b作原料，得到標題產(chǎn)物N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基}-2-羥基-丙酰胺38(49mg，黃色固體)，產(chǎn)率62.5％。
MS m/z(ESI)524.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.603(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.900(s，1H，吲哚-NH)，9.246(s，1H，-NH)，7.853～7.881(d，1H，-ArH)，7.726～7.743(d，1H，-ArH)，7.659(s，1H，-CH＝C)，6.058～6.070(d，1H，-OH)，4.207～4.237(m，1H，-CHO)，3.541～3.573(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.326～3.354(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.917～2.954(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.392～2.440(m，9H，吡咯環(huán)-CH3，3×-CH2N)，2.025～2.089(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，1.478～1.490(m，4H，六環(huán)2×-CH2)，1.383(m，2H，六環(huán)-CH2)，1.330～1.347(d，3H，CH3O)。
實施例39 N-{3-[5-(2-二甲氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺
重復本發(fā)明實施例23第四步反應(yīng)，不同的是使用實施例23第三步所得化合物5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛23c和本發(fā)明實施例7第一步中所得到的化合物N-(5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-甲氧基-乙酰胺7a作原料，得到標題產(chǎn)物N-{3-[5-(2-二甲氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺39(75mg，黃褐色固體)，產(chǎn)率76.5％。
MS m/z(ESI)484.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.607(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.894(s，1H，吲哚-NH)，9.320(s，1H，-NHCO)，7.840～7.868(d，1H，-ArH)，7.673(s，1H，-CH＝C)，7.540～7.557(d，1H，-ArH)，4.064(s，2H，-CH2O)，3.531～3.564(t，2H，七環(huán)接氮-CH2)，3.406(s，3H，-CH3O)，3.333～3.359(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.904～2.941(t，2H，-CH2C＝C)，2.445(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.404～2.420(t，2H，-CH2N)，2.206(s，6H，2×-CH3N)，2.029～2.057(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)。
實施例40 2-[4-(2，6-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基]-5-(2-二甲氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例23第四步反應(yīng)，不同的是使用實施例23第三步所得化合物5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛23c和4-(2，6-二氟-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮作原料，得到標題產(chǎn)物2-[4-(2，6-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基]-5-(2-二甲氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮40(36mg，橙黃色固體)，產(chǎn)率36.4％。
MS m/z(ESI)491.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.552(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.075(s，1H，吲哚-NH)，7.661(m，1H，-ArH)，7.338～7.378(m，2H，-ArH)，7.238～7.277(m，1H，-ArH)，7.008～7.027(m，1H，-ArH)，6.895～6.914(d，1H，-ArH)，6.652(s，1H，-CH＝C)，3.488～3.522(t，2H，七環(huán)接氮-CH2)，3.280～3.316(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.868～2.904(t，2H，-CH2C＝C)，2.355～2.388(t，2H，-CH2N)，2.171(s，6H，2×-CH3N)，1.992～2.021(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，1.764(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)。
實施例41 5-(2-二甲氨基-乙基)-2-[4-(3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例23第四步反應(yīng)，不同的是使用實施例23第三步所得化合物5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛23c和4-(3-氟-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮作原料，得到標題產(chǎn)物5-(2-二甲氨基-乙基)-2-[4-(3-氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮41(37mg，黃色固體)，產(chǎn)率38.9％。
MS m/z(ESI)473.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.533(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.075(s，1H，吲哚-NH)，7.595～7.610(m，1H，-ArH)，7.286～7.343(m，3H，-ArH)，7.191～7.229(m，1H，-ArH)，6.942～6.962(d，1H，-ArH)，6.830～6.844(d，1H，-ArH)，6.811(s，1H，-CH＝C)，3.488～3.521(t，2H，七環(huán)接氮-CH2)，3.277～3.315(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.859～2.896(t，2H，-CH2C＝C)，2.361～2.394(t，2H，-CH2N)，2.176(s，6H，2×-CH3N)，1.989～2.018(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，1.774(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)。
實施例42 2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基]-5-(2-二甲氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例23第四步反應(yīng)，不同的是使用實施例23第三步所得化合物5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛23c和本發(fā)明實施例6第三步中所得到的化合物4-(2，3-二氟-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮6d作原料，得到標題產(chǎn)物2-[4-(2，3-二氟-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基]-5-(2-二甲氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮42(25mg，黃色固體)，產(chǎn)率25.2％。
MS m/z(ESI)491.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.532(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.132(s，1H，吲哚-NH)，7.618～7.640(m，1H，-ArH)，7.429～7.442(m，1H，-ArH)，7.306～7.340(m，1H，-ArH)，7.232～7.271(m，1H，-ArH)，6.998～7.017(d，1H，-ArH)，6.874～6.893(d，1H，-ArH)，6.712(s，1H，-CH＝C)，3.491～3.525(t，2H，七環(huán)接氮-CH2)，3.292～3.315(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.869～2.905(t，2H，-CH2C＝C)，2.362～2.395(t，2H，-CH2N)，2.176(s，6H，2×-CH3N)，1.993～2.018(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，1.795(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)。
實施例43 5-(2-二甲氨基-乙基)-2-[5-氟-6-(4-氟-芐氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例23第四步反應(yīng)，不同的是使用實施例23第三步所得化合物5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛23c和本發(fā)明實施例3第四步所得化合物5-氟-6-(4-氟-芐氨基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮3e作原料，得到標題產(chǎn)物5-(2-二甲氨基-乙基)-2-[5-氟-6-(4-氟-芐氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮43(50mg，紅色固體)，產(chǎn)率43.7％。
MS m/z(ESI)520.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.421(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.523(s，1H，吲哚-NH)，7.574～7.603(d，1H，-ArH)，7.367～7.402(m，2H，-ArH)，7.513(s，1H，-CH＝C)，7.142～7.186(m，2H，-ArH)，6.41(t，1H，-NH)，6.041～6.059(d，1H，-ArH)，4.348～4.362(d，2H，苯胺-CH2)，3.982～3.996(d，2H，-CH2O)，3.531～3.564(t，2H，七環(huán)接氮-CH2)，3.316～3.344(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.856～2.893(t，2H，-CH2C＝C)，2.398～2.415(t，2H，-CH2N)，2.390(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.192(s，6H，2×-CH3N)，2.002～2.030(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)。
實施例44 N-{3-[5-(2-二甲氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基}-2-羥基-乙酰胺
第一步 乙酸(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-氨基甲?；?-甲酯 室溫下，將5-氨基-2-吲哚酮30c(500mg，3.38mmol)攪拌下溶解于10ml二氯甲烷中，用干冰-丙酮浴將溶液冷卻至-40℃，加入吡啶(470μ1，5mmol)攪拌均勻。將乙酰氧基乙酰氯(473mg，3.48mmol)攪拌下溶解于10ml二氯甲烷中，緩慢滴加到上述反應(yīng)液中，加畢，撤去干冰-丙酮浴，反應(yīng)體系溫度自然升至室溫，攪拌過夜。點板監(jiān)測反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液過濾，濾餅用水洗滌(10ml×3)后重結(jié)晶，得到標題產(chǎn)物乙酸(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-氨基甲?；?-甲酯44a(510mg，黃色固體)，產(chǎn)率60.7％。
MS m/z(ESI)247.7(M-1)。
第二步 2-羥基-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺 室溫下，將乙酸(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-氨基甲?；?-甲酯44a(2.43g，10mmol)攪拌下溶解于60ml甲醇中，加入20ml氫氧化鈉溶液(2mol/L)，攪拌過夜。點板監(jiān)測反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液于冰浴下用鹽酸(6mol/L)中和，減壓蒸除溶劑，所得固體柱層析后得到標題產(chǎn)物2-羥基-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺44b(402mg，黃色固體)，產(chǎn)率19.5％。
MS m/z(ESI)205.3(M-1)。
第三步 N-{3-[5-(2-二甲氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基}-2-羥基-乙酰胺 重復本發(fā)明實施例23第四步反應(yīng)，不同的是使用實施例23第三步所得化合物5-(2-二甲基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛23c和2-羥基-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺44b作原料，得到標題產(chǎn)物N-{3-[5-(2-二甲氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基}-2-羥基-乙酰胺44(52mg，橙黃色固體)，產(chǎn)率50.5％。
MS m/z(ESI)452.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.658(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.857(s，1H，吲哚-NH)，9.426(s，1H，-NHCO)，7.939～7.942(d，1H，-ArH)，7.513(s，1H，-CH＝C)，7.485～7.489(d，1H，-ArH)，6.820～6.841(d，1H，-ArH)，5.717(s，1H，-HO)，3.982～3.996(d，2H，-CH2O)，3.531～3.564(t，2H，七環(huán)接氮-CH2)，3.337～3.365(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.908～2.944(t，2H，-CH2C＝C)，2.433(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.394～2.411(t，2H，-CH2N)，2.199(s，6H，2×-CH3N)，2.031～2.059(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)。
實施例45 2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例28第四步反應(yīng)，不同的是使用實施例28第三步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛28c和5-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮作原料，得到標題產(chǎn)物2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮45(61mg，橙黃色固體)，產(chǎn)率80.8％。
MS m/z(ESI)423.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.715(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.902(s，1H，吲哚-NH)，7.752～7.782(m，1H，-ArH)，7.743(s，1H，-CH＝C)，6.937～6.965(m，1H，-ArH)，6.835～6.867(d，1H，-ArH)，3.548～3.582(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.337～3.365(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，3.314(m，4H，五環(huán)2×-CH2N)，2.990～3.027(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.573～2.607(t，2H，-CH2N)，2.473(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.101～2.129(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，1.751(m，4H，五環(huán)-CH2)。
實施例46 2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例28第四步反應(yīng)，不同的是使用實施例28第三步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛28c和5-溴-1，3-二氫-吲哚-2-酮作原料，得到標題產(chǎn)物2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮46(61mg，黃色固體)，產(chǎn)率70.4％。
MS m/z(ESI)485.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.664(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.007(s，1H，吲哚-NH)，8.113～8.114(d，1H，-ArH)，7.803(s，1H，-CH＝C)，7.261～7.286(m，1H，-ArH)，6.825～6.846(d，1H，-ArH)，3.548～3.582(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.337～3.364(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，3.312(m，4H，五環(huán)2×-CH2N)，2.905～2.942(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.573～2.606(t，2H，-CH2N)，2.462(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.028～2.057(m，2H，七環(huán)-CH2)，1.751(m，4H，五環(huán)-CH2)。
實施例47 2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例28第四步反應(yīng)，不同的是使用實施例28第三步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛28c和5-氯-1，3-二氫-吲哚-2-酮作原料，得到標題產(chǎn)物2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮47(61mg，黃色固體)，產(chǎn)率77.7％。
MS m/z(ESI)439.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.714(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.046(s，1H，吲哚-NH)，8.038(s，1H，-CH＝C)，7.838～7.845(d，1H，-ArH)，7.179～7.205(dd，1H，-ArH)，6.915～6.935(d，1H，-ArH)，3.612～3.629(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.384～3.412(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，3.337～3.384(m，4H，五環(huán)2×-CH2N)，2.990～3.027(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.650～2.684(t，2H，-CH2N)，2.473(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.101～2.129(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，1.751(m，4H，五環(huán)-CH2)。
實施例48 3-甲基-2-(2-氧代-5-苯基-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例28第四步反應(yīng)，不同的是使用實施例28第三步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛28c和5-苯基-1，3-二氫-吲哚-2-酮作原料，得到標題產(chǎn)物3-甲基-2-(2-氧代-5-苯基-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮48(41mg，黃色固體)，產(chǎn)率62.3％。
MS m/z(ESI)481.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.706(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.070(s，1H，吲哚-NH)，8.174(s，1H，-CH＝C)，7.843(s，1H，-ArH)，7.722～7.741(d，2H，-ArH)，7.443～7.480(m，3H，-ArH)，7.314～7.351(t，1H，-ArH)，6.961～6.981(d，1H，-ArH)，3.554～3.588(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.362～3.376(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，3.289～3.347(m，4H，五環(huán)2×-CH2N)，2.990～3.027(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.650～2.684(t，2H，-CH2N)，2.473(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.101～2.129(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，1.751(m，4H，五環(huán)2×-CH2)。
實施例49 2-(4-溴-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例28第四步反應(yīng)，不同的是使用實施例28第三步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛28c和4-溴-1，3-二氫-吲哚-2-酮作原料，得到標題產(chǎn)物2-(4-溴-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮49(40mg，黃色固體)，產(chǎn)率60.5％。
MS m/z(ESI)483.2(M-1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.697(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.244(s，1H，吲哚-NH)，8.650(s，1H，-CH＝C)，7.281～7.301(d，1H，-ArH)，7.118～7.158(m，1H，-ArH)，7.000～7.190(d，1H，-ArH)，3.618～3.652(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.410～3.438(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，3.356～3.378(m，4H，五環(huán)2×-CH2N)，2.990～3.027(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.650～2.684(t，2H，-CH2N)，2.473(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.101～2.129(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，1.751(m，4H，五環(huán)-CH2)。
實施例50 2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例28第四步反應(yīng)，不同的是使用實施例28第三步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛28c和本發(fā)明實施例4第一步所得化合物7-溴-5-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮4b作原料，得到標題產(chǎn)物2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮50(51mg，橙黃色固體)，產(chǎn)率73.2％。
MS m/z(ESI)501.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.660(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.177(s，1H，吲哚-NH)，7.857～7.875(d，1H，-ArH)，7.798(s，1H，-CH＝C)，7.251～7.269(d，1H，-ArH)，3.556～3.590(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.317～3.359(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，3.294～3.359(m，4H，五環(huán)2×-CH2N)，2.935～2.971(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.587～2.620(t，2H，-CH2N)，2.473(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.059(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，1.751(m，4H，五環(huán)-CH2)。
實施例51 N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基}-乙酰胺
重復本發(fā)明實施例1第十步反應(yīng)，不同的是使用實施例1第九步中所得到的化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j和本發(fā)明實施例30第三步反應(yīng)所得化合物N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-乙酰胺30d作原料，得到標題產(chǎn)物N-{3-[5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基}-乙酰胺51(12mg，桔黃色固體)，產(chǎn)率18.9％。
MS m/z(ESI)464.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.679(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.868(s，1H，吲哚-NH)，9.806(s，1H，酰胺-NH)，7.841(s，1H，-ArH)，7.472(s，1H，-CH＝C)，7.251～7.256(d，1H，-ArH)，6.806～6.827(s，1H，-ArH)，3.499(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.322～3.347(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.902～2.939(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.530～2.562(m，6H，3×-CH2N)，2.423(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.029～2.051(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，2.029(s，3H，-CH3CO)，0.958～0.993(t，6H，2×-CH3)。
實施例52 N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺
重復本發(fā)明實施例28第四步反應(yīng)，不同的是使用實施例28第三步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛28c和本發(fā)明實施例7第一步所得化合物5-氟-6-甲氧乙酰胺基-2-吲哚酮7a作原料，得到標題產(chǎn)物N-{5-氟-3-[3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-亞甲基]-2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基}-2-甲氧基-乙酰胺52(45mg，土黃色固體)，產(chǎn)率63.7％。
MS m/z(ESI)510.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.652(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.936(s，1H，吲哚-NH)，9.362(s，1H，-NHCO)，7.882～7.910(d，1H，-ArH)，7.714(s，1H，-CH＝C)，7.582～7.598(d，1H，-ArH)，4.110(s，2H，-CH2O)，3.597～3.631(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.447(s，3H，-CH3O)，3.381～3.408(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，3.331～3.355(m，4H，五環(huán)2×-CH2N)，2.945～2.981(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.660(m，2H，-CH2N)，2.489(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.069～2.099(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，1.731(m，4H，五環(huán)-CH2)。
實施例53 2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羥基-3-嗎啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
第一步 4-環(huán)氧乙烷基甲基-嗎啡啉 室溫下，將嗎啡啉53a(8.712ml，0.1mol)攪拌下溶解于4.5ml叔丁醇中，用冰浴冷卻至0℃后，緩慢滴加(R)-(-)-環(huán)氧氯丙烷(8.05ml，0.1mol)，加畢撤去冰浴，反應(yīng)體系溫度自然升至室溫，繼續(xù)攪拌24小時。點板監(jiān)測反應(yīng)至原料基本消失。邊用冰浴控制反應(yīng)體系溫度低于10℃邊滴加叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液(60ml，1.67mol/L，100mmol)，反應(yīng)液由淺黃色逐漸變成白色混濁液，加畢繼續(xù)攪拌30min。點板監(jiān)測反應(yīng)至原料基本消失，停止反應(yīng)。反應(yīng)混合物減壓蒸除溶劑，加入50ml水，用二氯甲烷萃取(100ml×2)，合并有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(100ml×1)，無水硫酸鎂干燥，抽濾除去干燥劑，濾液濃縮得到標題產(chǎn)物4-環(huán)氧乙烷基甲基-嗎啡啉53b(12.7g，黃色油狀物)，產(chǎn)率88.8％。
MS m/z(ESI)144.4(M+1)。
第二步 1-氨基-3-嗎啡啉-4-基-異丙醇 冰浴下，控制溫度低于0℃，將4-環(huán)氧乙烷基甲基-嗎啡啉53b(6.3g，44mmol)緩慢滴入450ml氨水(25％，6.6mol)中，加畢，反應(yīng)體系溫度自然升至室溫，繼續(xù)攪拌18小時。點板監(jiān)測反應(yīng)至原料基本消失，停止反應(yīng)。反應(yīng)液減壓下蒸除溶劑，得到標題產(chǎn)物1-氨基-3-嗎啡啉-4-基-異丙醇53c(7g，白色固體)，產(chǎn)率99％。
MS m/z(ESI)161.1(M+1)。
第三步 5-[3-(2-羥基-3-嗎啡啉-4-基-丙氨基)-丙基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯 室溫下，將5-(3-甲磺酰氧-丙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯1g(1.13g，2.9mmol)攪拌下溶解于5.6ml二氯甲烷中，加入1-氨基-3-嗎啡啉-4-基-異丙醇53c(0.93g，5.8mmol)，加畢，室溫攪拌過夜，再于45℃油浴中加熱反應(yīng)14小時，點板監(jiān)測反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。向反應(yīng)液中加入15ml飽和氯化鈉溶液，用二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有機相，有機相減壓下蒸除溶劑后柱層析得到標題產(chǎn)物5-[3-(2-羥基-3-嗎啡啉-4-基-丙氨基)-丙基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯53d(600mg，無色油狀物)，產(chǎn)率72.5％。
MS m/z(ESI)454.2(M+1)。
第四步 5-(2-羥基-3-嗎啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮 氬氣氛下，將5-[3-(2-羥基-3-嗎啡啉-4-基-丙氨基)-丙基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯53d(580mg，1.28mmol)攪拌下溶解于6ml甲苯中，邊用冰浴冷卻邊滴加三甲基鋁的甲苯溶液(1.9ml，2mol/L，3.84mmol)，加畢，撤去冰浴，反應(yīng)液加熱回流24小時。點板監(jiān)測反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液減壓下蒸除溶劑，加入20ml鹽酸(6mol/L)，室溫攪拌20分鐘，再于冰浴中用氫氧化鈉溶液(12mol/L)調(diào)節(jié)pH至12左右，用二氯甲烷萃取(50ml×2)，合并有機相，有機相減壓蒸除溶劑后柱層析得到標題產(chǎn)物5-(2-羥基-3-嗎啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮53e(300mg，白色固體)，產(chǎn)率57.6％。
MS m/z(ESI)308.2(M+1)。
第五步 5-(2-羥基-3-嗎啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛 氬氣氛下，將氯亞甲基二甲基氯化胺(130mg，0.977mmol)攪拌下溶解于3ml二氯甲烷中，冰浴冷卻至0℃。將5-(2-羥基-3-嗎啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮53e(300mg，0.977mmol)攪拌下溶解于2ml二氯甲烷中，緩慢滴加到上述溶液中并控制反應(yīng)液溫度在0℃以下。加畢室溫攪拌20分鐘，點板監(jiān)測反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中加入氫氧化鈉溶液(12mol/L)淬滅反應(yīng)。向反應(yīng)液中加入10ml飽和氯化鈉溶液，用二氯甲烷和甲醇的混合溶液(V∶V＝10∶1)萃取(100ml×3)，合并有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(100ml×1)，無水硫酸鎂干燥，抽濾除去干燥劑，濾液濃縮后柱層析得到標題產(chǎn)物5-(2-羥基-3-嗎啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛53f(200mg，白色固體)，產(chǎn)率61％。
MS m/z(ESI)336.2(M+1)。
第六步 2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羥基-3-嗎啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮 室溫下，將5-(2-羥基-3-嗎啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛53f(50mg，0.149mmol)攪拌下溶解于261μl乙醇中，加入5-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮(20.28mg，0.134mmol)和哌啶(7.3μl，0.074mmol)，加畢，于80℃油浴中避光攪拌2小時。點板監(jiān)測反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。撤去油浴，反應(yīng)體系溫度自然降至室溫，反應(yīng)液經(jīng)抽濾并干燥得到標題產(chǎn)物2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羥基-3-嗎啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮53(40mg，黃色固體)，產(chǎn)率57％。
MS m/z(ESI)469.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.725(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.907(s，1H，吲哚-NH)，7.760～7.783(m，1H，-ArH)，7.747(s，1H，-CH＝C)，6.914～6.939(m，1H，-ArH)，6.835～6.867(m，1H，-ArH)，4.719～4.731(d，1H，-OH)，3.897(m，1H，-CHO)，3.749～3.792(dd，1H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，3.570～3.592(t，4H，嗎啡啉環(huán)2×-CH2O)，3.384～3.351(t，2H，七環(huán)接氮-CH2)，3.138～3.191(dd，1H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.917～2.953(t，2H，-CH2C＝C)，2.457(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.418～2.507(m，4H，-CH2N，嗎啡啉環(huán)-CH2N)，2.289～2.313(t，2H，嗎啡啉環(huán)-CH2N)，2.076(m，2H，七環(huán)-CH2)。
實施例54 3-甲基-2-(2-氧代-4-吡啶-4-基-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例32第五步反應(yīng)，不同的是使用本發(fā)明實施例32第四步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d和4-吡啶-4-基-1，3-二氫-吲哚-2-酮作原料，得到標題產(chǎn)物3-甲基-2-(2-氧代-4-吡啶-4-基-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮54(40mg，黃色固體)，產(chǎn)率54％。
MS m/z(ESI)496.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.530(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.115(s，1H，吲哚-NH)，8.738～8.753(d，2H，-CH＝N)，7.498(s，2H，吡啶-CH＝C)，7.219～7.258(m，1H，-ArH)，6.976～6.996(d，1H，-ArH)，6.808～6.830(d，1H，-ArH)，6.808(s，1H，-CH＝C)，3.499～3.532(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.270～3.298(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.879～2.916(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.361～2.413(m，6H，3×-CH2N)，2.055～2.084(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，1.732(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，1.453～1.478(m，4H，六環(huán)2×-CH2)，1.365～1.377(m，2H，六環(huán)-CH2)。
實施例55 2-[5-氟-6-(4-氟-芐氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例32第五步反應(yīng)，不同的是使用本發(fā)明實施例32第四步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d和本發(fā)明實施例3第四步5-氟-6-(4-氟-芐氨基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮3e作原料，得到標題產(chǎn)物2-[5-氟-6-(4-氟-芐氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基]-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮55(77mg，黃色固體)，產(chǎn)率90.8％。
MS m/z(ESI)560.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.425(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.520(s，1H，-NH)，7.572～7.602(d，1H，-ArH)，7.349(s，1H，-CH＝C)，7.367～7.402(m，2H，-ArH)，7.141～7.186(m，2H，-ArH)，6.398～6.422(m，1H，-NH)，6.040～6.059(m，1H，-ArH)，4.347～4.361(d，2H，苯胺-CH2)，3.524～3.557(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.314～3.337(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.869～2.906(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.390～2.467(m，9H，吡咯環(huán)-CH3，3×-CH2N)，1.999～2.063(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，1.476～1.489(m，4H，六環(huán)2×-CH2)，1.383～1.393(m，2H，六環(huán)-CH2)。
實施例56 2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例32第五步反應(yīng)，不同的是使用本發(fā)明實施例32第四步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d和本發(fā)明實施例4第一步7-溴-5-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮4b作原料，得到標題產(chǎn)物2-(7-溴-5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮56(63mg，黃色固體)，產(chǎn)率76.44％。
MS m/z(ESI)515.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.661(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.184(s，1H，吲哚-NH)，7.848～7.876(dd，1H，-ArH)，7.794(s，1H，-CH＝C)，7.242～7.240(dd，1H，-ArH)，3.545～3.571(t，2H，七環(huán)內(nèi)接酰胺氮-CH2)，3.331～3.358(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.950～2.986(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.390～2.467(m，9H，吡咯環(huán)-CH3，3×-CH2N)，2.055～2.084(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，1.476～1.489(m，4H，六環(huán)2×-CH2)，1.383～1.393(m，2H，六環(huán)-CH2)。
實施例57 2-(4-溴-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例32第五步反應(yīng)，不同的是使用本發(fā)明實施例32第四步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d和4-溴-1，3-二氫-吲哚-2-酮作原料，得到標題產(chǎn)物2-(4-溴-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮57(68mg，黃色固體)，產(chǎn)率91.2％。
MS m/z(ESI)499.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.682(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.232(s，1H，吲哚-NH)，8.634(s，1H，-CH＝C)，7.267～7.287(m，1H，-ArH)，105～7.144(m，1H，-ArH)，6.988～7.007(d，1H，-ArH)，3.595～3.627(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.402(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.991～3.028(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.454～2.556(m，9H，吡咯環(huán)-CH3，3×-CH2N)，2.102～2.131(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，1.523～1.550(m，4H，六環(huán)2×-CH2)，1.429～1.441(m，2H，六環(huán)-CH2)。
實施例58 3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例32第五步反應(yīng)，不同的是使用本發(fā)明實施例32第四步所得化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d和4-甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮作原料，得到標題產(chǎn)物3-甲基-2-(4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮58(46mg，黃色固體)，產(chǎn)率70.9％。
MS m/z(ESI)433.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.703(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.926(s，1H，吲哚-NH)，7.567(s，1H，-CH＝C)，7.035～7.074(m，1H，-ArH)，6.769～6.838(dd，2H，-ArH)，3.544～3.576(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.331～3.359(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.926～2.962(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.591(s，3H，苯環(huán)-CH3)，2.383～2.437(m，9H，吡咯環(huán)-CH3，3×-CH2N)，2.030～2.092(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，1.479～1.491(m，4H，六環(huán)2×-CH2)，1.383～1.394(m，2H，六環(huán)-CH2)。
實施例59 2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羥基-3-嗎啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
重復本發(fā)明實施例53第六步反應(yīng)，不同的是使用本發(fā)明實施例53第五步所得化合物5-(2-羥基-3-嗎啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛53f和5-溴-1，3-二氫-吲哚-2-酮作原料，得到標題產(chǎn)物2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-5-(2-羥基-3-嗎啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮59(30mg，黃色固體)，產(chǎn)率63％。
MS m/z(ESI)529.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.674(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.014(s，1H，吲哚-NH)，8.116～8.120(d，1H，-ArH)，7.807(s，1H，-CH＝C)，7.262～7.287(dd，1H，-ArH)，6.826～6.846(d，1H，-ArH)，4.719～4.731(d，1H，-OH)，3.897(m，1H，-CHO)，3.748～3.758(dd，1H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，3.570～3.593(t，4H，嗎啡啉環(huán)2×-CH2O)，3.433(t，2H，七環(huán)接氮-CH2)，3.159(dd，1H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.917～2.954(t，2H，-CH2C＝C)，2.465(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.418～2.465(m，4H，-CH2N，嗎啡啉環(huán)-CH2N)，2.290～2.314(t，2H，嗎啡啉環(huán)-CH2N)，2.061～2.092(m，2H，七環(huán)-CH2)。
實施例60 5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-6，7，8，9-四氫-1H，5H-1，5-二氮-環(huán)戊二烯并環(huán)系四烯-4-酮
第一步 5-(環(huán)丙基-羥基-甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯氬氣氛下，將15ml溴化環(huán)丙基鎂(0.5mol/L)用冰鹽浴冷卻至-10℃。將5-甲?；?3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯1b(1.26g，4.5mmol)攪拌下溶解于10ml四氫呋喃中，滴加到上述溶液中，并控制溫度在-10℃左右。加畢，撤去冰鹽浴，繼續(xù)于室溫下攪拌1小時，點板跟蹤至原料反應(yīng)完全，加水淬滅反應(yīng)。向反應(yīng)液中加入20ml硫酸溶液(10％)繼續(xù)攪拌30分鐘，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有機相，有機相用飽和氯化鈉洗滌(50ml×1)，無水硫酸鎂干燥，抽濾除去干燥劑，濾液濃縮后柱層析得到標題產(chǎn)物5-(環(huán)丙基-羥基-甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯60a(576mg，白色固體)，產(chǎn)率39.6％。
MS m/z(ESI)322.2(M-1)。
第二步 5-(4-溴-丁基-1-烯)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯 室溫下，將5-(環(huán)丙基-羥基-甲基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯60a(323mg，1mmol)攪拌下溶解于4ml甲醇中，加入2.8ml氫溴酸(40％)，攪拌30分鐘。點板監(jiān)測反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取(10ml×5)，合并有機相，有機相用飽和氯化鈉洗滌(15ml×1)，無水硫酸鎂干燥，抽濾除去干燥劑，濾液濃縮后柱層析得到標題產(chǎn)物5-(4-溴-丁醇-1-烯)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯60b(345mg，白色固體)，產(chǎn)率89.5％。
MS m/z(ESI)329.4(M+1)。
第三步 5-(4-溴-丁基)-3-甲基-1H-[吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯 室溫下，將5-(4-溴-丁醇-1-烯)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯60b(30mg，0.08mmol)攪拌下溶解于3ml乙醇中，加入鈀/碳(5％，6mg)，氫氣氛下攪拌45分鐘，點板監(jiān)測反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液過濾，濾液減壓下濃縮得到標題產(chǎn)物5-(4-溴-丁基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯60c(21mg，無色油狀物)，產(chǎn)率70％。
MS m/z(ESI)388.0(M+1)。
第四步 5-[4-(3-乙基-戊基氨基)-丁基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯 室溫下，將5-(4-溴-丁基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯60c(220mg，0.57mmol)攪拌下溶解于5ml二氯甲烷中，加入N，N-二乙基乙二胺(164μl，1.13mmol)，于油浴中回流30min，反應(yīng)液減壓下蒸除大部分溶劑，繼續(xù)于油浴中回流1小時。點板監(jiān)測反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液減壓濃縮后柱層析得到標題產(chǎn)物5-[4-(3-乙基-戊基氨基)-丁基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯60d(187mg，白色固體)，產(chǎn)率78％。
MS m/z(ESI)424.3(M+1)。
第五步 5-(2-二乙基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7，8，9-六氫-1H-1，5-二氮-環(huán)戊二烯并環(huán)系四烯-2-甲醛 室溫下，將489μl三甲基鋁(2mol/L)攪拌下溶解于3ml甲苯中。將5-[4-(3-乙基-戊基氨基)-丁基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯60d(345mg，0.82mmol)攪拌下溶解于6ml甲苯中，加入到上述溶液中。加畢，室溫攪拌30分鐘，于油浴中回流2小時，補加900μl三甲基鋁(2mol/L)繼續(xù)回流7小時，點板監(jiān)測反應(yīng)至原料基本消失，加水淬滅反應(yīng)。反應(yīng)液中加入1ml鹽酸(2mol/L)，室溫攪拌30分鐘。反應(yīng)液用氫氧化鈉溶液(10％)調(diào)節(jié)pH值至10左右，用乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，有機相用飽和氯化鈉洗滌(25ml×1)，無水硫酸鎂干燥，抽濾除去干燥劑，濾液濃縮后柱層析得到標題產(chǎn)物5-(2-二乙基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7，8，9-六氫-1H-1，5-二氮-環(huán)戊二烯并環(huán)系四烯-2-甲醛60e(60mg，白色固體)，產(chǎn)率26.7％。
MS m/z(ESI)278.2(M+1)。
第六步 5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-6，7，8，9-四氫-1H，5H-1，5-二氮-環(huán)戊二烯并環(huán)系四烯-4-酮 室溫下，將5-(2-二乙基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7，8，9-六氫-1H-1，5-二氮-環(huán)戊二烯并環(huán)系四烯-2-甲醛60e(20mg，0.066mmol)攪拌下溶解于1ml乙醇中，加入5-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮(9.9mg，0.066mmol)，避光攪拌至溶解，加入0.1ml哌啶，加熱回流2小時。點板表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液自然冷卻至室溫，減壓抽濾得到標題產(chǎn)物5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-6，7，8，9-四氫-1H，5H-1，5-二氮-環(huán)戊二烯并環(huán)系四烯-4-酮60(14mg，黃色固體)，產(chǎn)率48.8％。
MS m/z(ESI)439.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.462(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.874(s，1H，吲哚-NH)，7.739～7.758(d，1H，-ArH)，7.715(s，1H，-CH＝C)，6.832～6.933(m，2H，-ArH)，3.406(m，4H，2×-CH2NCO)，2.874(t，2H，-CH2C＝C)，2.597～2.630(t，2H，-CH2N)，2.486～2.538(q，4H，乙基2×-CH2N)，2.322(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，1.733(m，4H，八環(huán)內(nèi)2×-CH2)，0.963～0.968(t，6H，2×-CH3)。
實施例61 5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-6，7，8，9-四氫-1H，5H-1，5-二氮-環(huán)戊二烯并環(huán)系四烯-4-酮
重復本發(fā)明實施例60第六步反應(yīng)，不同的是使用實施例60第五步中所得到的化合物5-(2-二乙基氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7，8，9-六氫-1H-1，5-二氮-環(huán)戊二烯并環(huán)系四烯-2-甲醛60e和5-溴-1，3-二氫-吲哚-2-酮作原料，得到標題產(chǎn)物5-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-6，7，8，9-四氫-1H，5H-1，5-二氮-環(huán)戊二烯并環(huán)系四烯-4-酮61(16mg，黃色固體)，產(chǎn)率68％。
MS m/z(ESI)499.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.660(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.008(s，1H，吲哚-NH)，8.113～8.117(d，1H，-ArH)，7.803(s，1H，-CH＝C)，7.260～7.286(dd，1H，-ArH)，6.825～6.845(d，1H，-ArH)，3.406(m，4H，2×-CH2NCO)，2.874(t，2H，-CH2C＝C)，2.597～2.630(t，2H，-CH2N)，2.486～2.538(q，4H，乙基2×-CH2N)，2.322(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，1.733(m，4H，八環(huán)內(nèi)2×-CH2)，0.963～0.968(t，6H，2×-CH3)。
實施例62 5-(2-乙氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮

第一步 5-[2-(2-乙酰氨基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯 室溫下，將本發(fā)明實施例1第四步所得化合物5-(2-羧基-乙基)-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯1e(9.85g，30.3mmol)攪拌下溶解于50ml乙腈中，加入1-羥基苯并三唑(8.2g，60.6mmol)和N-乙基-N’-(二甲氨基丙基)-碳二亞胺(11.6g，60.6mmol)，加畢，室溫攪拌過夜。點板表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液減壓濃縮后加入200ml水，乙酸乙酯萃取(200ml×4)，合并有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(100ml×1)，無水硫酸鎂干燥，抽濾除去干燥劑，濾液減壓濃縮后柱層析得到標題產(chǎn)物5-[2-(2-乙酰氨基-乙基氨基甲?；?-乙基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯62a(8g，白色晶體)，產(chǎn)率65％。
MS m/z(ESI)410.1(M+1)。
第二步 2-[2-(2-乙酰氨基-乙基氨基甲?；?-乙基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 室溫下，將5-[2-(2-乙酰氨基-乙基氨基甲?；?-乙基]-3-甲基-1H-吡咯-2，4-二羥酸2-叔丁酯4-乙酯62a(818mg，2mmol)攪拌下溶解于5ml乙醇中，加入5ml濃鹽酸(12mol/L)，加畢，于60℃油浴中反應(yīng)2小時。點板監(jiān)測反應(yīng)至原料消失，停止反應(yīng)。反應(yīng)液減壓下蒸除乙醇，用氫氧化鈉溶液(10％)調(diào)節(jié)pH至12左右，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有機相，有機相用無水硫酸鎂干燥，抽濾除去干燥劑，濾液減壓濃縮得到標題產(chǎn)物2-[2-(2-乙酰氨基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯62b(600mg，白色固體)，產(chǎn)率97％。
MS m/z(ESI)310.1(M+1)。
第三步 2-[3-(2-乙氨基-乙氨基)-丙基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 氬氣氛下，將2-[2-(2-乙酰氨基-乙基氨基甲?；?-乙基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯62b(600mg，1.94mmol)攪拌下溶解于4ml四氫呋喃中，冰浴冷卻，緩慢滴加硼烷的四氫呋喃溶液(7.79ml，1mol/L，7.79mmol)，加畢，加熱回流2小時，點板監(jiān)測反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，用鹽酸淬滅反應(yīng)。反應(yīng)液繼續(xù)于室溫下攪拌30分鐘，用氫氧化鈉溶液(10％)調(diào)節(jié)pH至12左右，乙酸乙酯萃取(30ml×3)。合并有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(30ml×1)，無水硫酸鎂干燥，抽濾除去干燥劑，濾液減壓濃縮后柱層析得到標題產(chǎn)物2-[3-(2-乙氨基-乙氨基)-丙基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯62c(170mg，白色固體)，產(chǎn)率31％。
MS m/z(ESI)282.2(M+1)。
第四步 5-(2-乙氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮 室溫下，將2-[3-(2-乙氨基-乙氨基)-丙基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯62c(350mg，1.245mmol)和三甲基鋁(1.25ml，2.49mmol)攪拌下溶解于75ml甲苯中，于140℃油浴中回流24小時，點板監(jiān)測反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液減壓蒸除溶劑，用鹽酸(6mol/L)調(diào)節(jié)pH至3左右，攪拌30分鐘，再用氫氧化鈉溶液(12mol/L)調(diào)節(jié)pH至14，二氯甲烷萃取(100ml×4)。合并有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(150ml×1)，無水硫酸鎂干燥，抽濾除去干燥劑，濾液減壓濃縮得到標題產(chǎn)物5-(2-乙氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮62d(450mg，黃色油狀物)，直接進行下步反應(yīng)。
MS m/z(ESI)236.0(M+1)。
第五步 乙基-[2-(3-甲基-4-氧代-4，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 室溫下，將5-(2-乙氨基-乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮62d(450mg，1.91mmol)攪拌下溶解于20ml二氯甲烷中，加入二碳酸二叔丁酯(834mg，3.83mmol)，碳酸鉀(528mg，3.83mmol)和30ml四氫呋喃，加畢室溫攪拌過夜。點板監(jiān)測反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液中加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。合并有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(50ml×1)，無水硫酸鎂干燥，抽濾除去干燥劑，濾液減壓濃縮后柱層析得到標題產(chǎn)物乙基-[2-(3-甲基-4-氧代-4，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯62e(40mg，黃色固體)，產(chǎn)率6％。
MS m/z(ESI)336.2(M+1)。
第六步 乙基-[2-(2-甲?；?3-甲基-4-氧代-4，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 室溫下，將乙基-[2-(3-甲基-4-氧代-4，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯62e(40mg，0.119mmol)攪拌下溶解于25ml二氯甲烷中，加入氯亞甲基二甲基氯化胺(15.92mg，0.12mmol)，加畢室溫攪拌10分鐘。點板監(jiān)測反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，用氫氧化鈉溶液(12mol/L)淬滅反應(yīng)，反應(yīng)液繼續(xù)于室溫下攪拌15分鐘，二氯甲烷萃取(20ml×3)。合并有機相，有機相用飽和氯化鈉洗滌(20ml×1)，無水硫酸鎂干燥，抽濾除去干燥劑，濾液減壓濃縮得到標題產(chǎn)物乙基-[2-(2-甲?；?3-甲基-4-氧代-4，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯62f(54mg，黃色固體)，直接進行下步反應(yīng)。
MS m/z(ESI)364.1(M+1)。
第七步 5-(2-乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛 冰浴下，將乙基-[2-(2-甲酰基-3-甲基-4-氧代-4，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯62f(43mg，0.118mmol)攪拌下溶解于10ml二氯甲烷中，加入三氟醋酸(272μl，3.55mmol)，攪拌15分鐘，點板監(jiān)測反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液減壓濃縮得到標題產(chǎn)物5-(2-乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛62j直接進行下一步反應(yīng)。
MS m/z(ESI)264.1(M+1)。
第八步 5-(2-乙氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮 氬氣氛下，將5-(2-乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛62j(45mg，0.118mmol)攪拌下溶解于5ml乙醇中，加入5-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮(16mg，0.106mmol)和哌啶(0.15ml，1.49mmol)，加畢于90℃油浴中回流1小時，點板監(jiān)測反應(yīng)至原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液減壓蒸除溶劑，加入少量乙醇，得到標題產(chǎn)物5-(2-乙氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮62(34mg，黃色固體)，產(chǎn)率76％。
MS m/z(ESI)397.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.748(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.920(s，1H，吲哚-NH)，7.781～7.788(d，1H，-ArH)，7.759(s，1H，-CH＝C)，6.925～6.976(td，1H，-ArH)，6.845～6.877(dd，1H，-ArH)，3.637～3.688(t，2H，七環(huán)接氮-CH2)，3.371～3.398(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.959～3.026(m，4H，-CH2C＝C，-CH2N)，2.864～2.918(q，2H，乙基-CH2)2.488(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.056～2.083(m，2H，七環(huán)-CH2)，1.136～1.172(t，3H，乙基-CH3)。
實施例63 5-(2-二乙氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-3a，5，6，7，8，8a-六氫-1H-吡咯[3，2-c]吖庚因-4-酮蘋果酸鹽
室溫下，將本發(fā)明實施例1所得化合物5-(2-二乙氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-3a，5，6，7，8，8a-六氫-1H-吡咯[3，2-c]吖庚因-4-酮1(2.01g，4.75mmo1)攪拌下溶解于279ml甲醇中，一次性加入2-羥基-丁二酸(0.953g，7.11mmol)，得到桔黃色澄清溶液，將此溶液減壓蒸除溶劑，加入45ml乙腈，于油浴中加熱回流30分鐘，撤去油浴，反應(yīng)體系溫度自然降至室溫，反應(yīng)混合物抽濾后干燥得到標題產(chǎn)物5-(2-二乙氨基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-次甲基)-3-甲基-3a，5，6，7，8，8a-六氫-1H-吡咯[3，2-c]吖庚因-4-酮蘋果酸鹽63(2.02g，橙黃色固體)，產(chǎn)率76.2％。
MS m/z(ESI)425.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.742(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，10.925(s，1H，吲哚-NH)，7.784～7.790(dd，1H，-ArH)，7.755(s，1H，-CH＝C)，6.922～6.951(m，1H，-ArH)，6.840～6.873(m，1H，-ArH)，3.631～3.665(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2N)，3.374～3.401(t，2H，七環(huán)外接酰胺氮-CH2)，2.911～2.958(t，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2C＝C)，2.536～2.575(m，6H，3×-CH2N)，2.471(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，2.053～2.079(m，2H，七環(huán)內(nèi)-CH2)，1.137(t，6H，2×-CH3)。
實施例64 (Z)-2-((5-(2，6-二氯芐磺?；?-2-吲哚酮-3-亞基)甲基)-3-甲基-5-(2-嗎啉乙基)-5，6，7，8-四氫吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
第一步 5-氯磺?；?2-吲哚酮 冰浴下，向2-吲哚酮64a(13.3g，100mmol)中緩慢加入氯磺酸(26.6ml，400mmol)，加畢于冰浴中攪拌1小時，繼續(xù)室溫攪拌1小時，升溫至68℃后繼續(xù)攪拌1小時。反應(yīng)液冷卻至室溫后緩慢加入400ml水中攪拌，有黃色固體析出，室溫靜置1小時后減壓抽濾，濾餅用水洗滌(20ml×4)后干燥得到標題產(chǎn)物5-氯磺酰基-2-吲哚酮64b(15.0g，黃色固體)，產(chǎn)率65％。
參考文獻Acta Pharmacol Sin，；2007，28(1)，140-152. 第二步 5-(2，6-二氯芐磺?；?吲哚-2-酮 室溫下，將十二水合磷酸一氫鈉(142g，1.0mol)和亞硫酸鈉(252g，2.0mol)溶解于2L水中后加熱至30℃，再加入5-氯磺?；?2-吲哚酮64b(232g，1.0mol)，加畢，混合物于60℃下攪拌16小時。將2，6-二氯芐基溴(240g，1.0mol)溶解于1.8L丙酮后加入上述反應(yīng)液中，繼續(xù)于60℃下攪拌1小時，補加200ml丙酮后繼續(xù)攪拌2小時。反應(yīng)液加入到5L水中淬滅反應(yīng)，混合物繼續(xù)于室溫下攪拌1小時后減壓抽濾，再用水(1L×1)和丙酮(1L×1)洗滌，真空干燥后得到標題產(chǎn)物5-(2，6-二氯芐磺酰基)吲哚-2-酮64c(314g，白色固體)，產(chǎn)率88％。
MS m/z(ESI)357.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H，吲哚-NH)，7.56(m，4H，-ArH)，7.43(m，1H，-ArH)，6.99(d，1H，-ArH)，4.59(s，2H，-ArCH2) 參考文獻Organic Process Research & Development，；2003，7，313-317. 第三步 (Z)-2-((5-(2，6-二氯芐磺?；?-2-吲哚酮-3-亞基)甲基)-3-甲基-5-(2-嗎啉乙基)-5，6，7，8-四氫吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮 室溫下，將3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛10c(100mg，0.325mmol)和5-(2，6-二氯芐磺?；?吲哚-2-酮64c(104mg，0.293mmol)加入到3ml乙醇中，再加入52μl哌啶，加畢加熱回流2小時。點板監(jiān)測表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(3ml×2)，干燥后得到標題產(chǎn)物(Z)-2-((5-(2，6-二氯芐磺?；?-2-吲哚酮-3-亞基)甲基)-3-甲基-5-(2-嗎啉乙基)-5，6，7，8-四氫吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮64(166mg，桔黃色固體)，產(chǎn)率88％。
MS m/z(ESI)643.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.63(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.42(s，1H，吲哚-NH)，8.28(s，1H，-ArH)，7.90(s，1H，-ArH)，7.51(m，3H，-ArH)，7.42(s，1H，-CH＝C)，7.06(m，1H，-ArH)，4.88(s，2H，-ArCH2)，3.58～2.08(m，18H，脂肪族H)，2.44(s，3H，吡咯環(huán)-CH3) 實施例65 2-[5-(4-氟-芐磺?；?-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞甲基]-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮
第一步 5-(4-氟-芐磺?；?-1，3-二氫-吲哚-2-酮 室溫下，將十二水合磷酸一氫鈉(3.58g，10mmol)和亞硫酸鈉(2.52g，20mmol)溶解于20ml水中后加熱至30℃，再加入5-氯磺酰基-2-吲哚酮64b(2.32g，10mmol)，加畢，混合物于60℃下攪拌16小時。將4-氟芐基溴(1.9g，10mmol)溶解于18ml丙酮后緩慢加入到上述反應(yīng)液中，繼續(xù)于60℃下攪拌2小時。反應(yīng)液加入到50ml水中淬滅反應(yīng)，反應(yīng)液中有大量固體析出，混合物繼續(xù)于室溫下攪拌1小時后減壓抽濾，再用20ml水和丙酮的混合溶劑(V∶V＝1∶1)洗滌，真空干燥后得到標題產(chǎn)物5-(4-氟-芐磺?；?-1，3-二氫-吲哚-2-酮65a(1.8g，淡黃色固體)，產(chǎn)率59％。
MS m/z(ESI)304.1(M-1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H，吲哚-NH)，7.42(m，2H，-ArH)，7.21(m，3H，-ArH)，6.95(d，1H，-ArH)，4.59(s，2H，-ArCH2) 參考文獻Organic Process Research & Development，；2003，7，313-317. 第二步 2-[5-(4-氟-芐磺?；?-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞甲基]-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮 室溫下，將3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛28c(60.2mg，0.21mmol)和5-(4-氟-芐磺?；?-1，3-二氫-吲哚-2-酮65a(57.6mg，0.19mmol)加入到2ml乙醇中，再加入50μl哌啶，加畢加熱回流3小時。點板監(jiān)測表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(3ml×2)，干燥后得到標題產(chǎn)物2-[5-(4-氟-芐磺?；?-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞甲基]-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，7，8-四氫-1H-吡咯并[3，2-c]吖庚因-4-酮65(90mg，桔黃色固體)，產(chǎn)率81.8％。
MS m/z(ESI)577.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.133(s，1H，吲哚-NH)，8.99(s，1H，-ArH)，8.61(s，1H，-ArH)，7.88(s，1H，-CH＝C)，8.14～7.76(m，4H，-ArH)，7.75(d，1H，-ArH)，5.39(s，2H，-ArCH2)，4.33(m，2H，-NCH2)，4.11～3.25(m，12H，脂肪族H)，3.70(m，2H，-NCH2)，2.81(m，2H，-NCH2)，2.46(s，3H，吡咯環(huán)-CH3) 實施例66 (Z)-2-((5-(2，6-二氯芐磺酰基)-2-吲哚酮-3-亞基)甲基)-3-甲基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-5，6，7，8-四氫吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
室溫下，將3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛28c(75mg，0.262mmol)和5-(2，6-二氯芐磺?；?吲哚-2-酮64c(84 mg，0.236mmol)加入到2.5ml乙醇中，再加入42μl哌啶，加畢加熱回流3小時。點板監(jiān)測表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(3ml×2)，干燥后得到標題產(chǎn)物(Z)-2-((5-(2，6-二氯芐磺酰基)-2-吲哚酮-3-亞基)甲基)-3-甲基-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-5，6，7，8-四氫吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮66(117mg，桔黃色固體)，產(chǎn)率79.6％。
MS m/z(ESI)627.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.18(s，1H，吲哚-NH)，9.04(s，1H，-ArH)，8.66(s，1H，-ArH)，8.25(s，1H，-CH＝C)，8.23～8.16(m，3H，-ArH)，7.99(d，1H，-ArH)，5.64(s，2H，-ArCH2)，4.34(m，2H，-NCH2)，4.12～3.26(m，12H，脂肪族H)，3.70(m，2H，-NCH2)，2.81(m，2H，-NCH2)，2.46(s，3H，吡咯環(huán)-CH3) 實施例67 (Z)-2-((5-(4-氟芐磺?；?-2-吲哚酮-3-亞基)甲基)-3-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-5，6，7，8-四氫吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
室溫下，將3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d(57.6mg，0.21mmol)和5-(4-氟-芐磺?；?-1，3-二氫-吲哚-2-酮65a(57.6mg，0.19mmol)加入到2ml乙醇中，再加入42μl哌啶，加畢加熱回流3小時。點板監(jiān)測表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(3ml×2)，干燥后得到標題產(chǎn)物(Z)-2-((5-(4-氟芐磺?；?-2-吲哚酮-3-亞基)甲基)-3-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-5，6，7，8-四氫吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮67(84mg，桔黃色固體)，產(chǎn)率76％。
MS m/z(ESI)591.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.61(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.39(s，1H，吲哚-NH)，8.24(s，1H，-HCO)，7.86(s，1H，-ArH)，7.17(s，1H，-CH＝C)，7.39～7.13(m，4H，-ArH)，6.99(d，1H，-ArH)，4.64(s，2H，-ArCH2)，3.58(m，2H，-NCH2)，3.29～2.40(m，11H，脂肪族H)，2.97(m，2H，-NCH2)，2.08(m，2H，-NCH2)，1.49(s，3H，吡咯環(huán)-CH3) 實施例68 (Z)-2-((5-(2，6-二氯芐磺?；?-2-吲哚酮-3-亞基)甲基)-3-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-5，6，7，8-四氫吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
室溫下，將3-甲基-4-氧代-5-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛32d(57.6mg，0.21mmol)和5-(2，6-二氯芐磺?；?吲哚-2-酮64c(67.2mg，0.19mmol)加入到2.5ml乙醇中，再加入42μl哌啶，加畢加熱回流3小時。點板監(jiān)測表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(3ml×2)，干燥后得到標題產(chǎn)物(Z)-2-((5-(2，6-二氯芐磺?；?-2-吲哚酮-3-亞基)甲基)-3-甲基-5-(2-(哌啶-1-基)乙基)-5，6，7，8-四氫吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮68(93mg，桔黃色固體)，產(chǎn)率77.5％。
MS m/z(ESI)641.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(s，1H，-ArH)，7.90(s，1H，-CH＝C)，7.51～7.41(m，3H，-ArH)，7.05(d，1H，-ArH)，4.89(m，2H，-ArCH2)，3.57(m，2H，-NCH2)，3.35(m，2H，-NCH2)，2.97(m，2H，-NCH2)，3.31～2.39(m，15H，脂肪族H)，2.07(m，2H，-NCH2)。
實施例69 (Z)-2-((5-(4-氟芐磺?；?-2-吲哚酮-3-亞基)甲基)-3-甲基-5-(2-嗎啉乙基)-5，6，7，8-四氫吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
室溫下，將3-甲基-5-(2-嗎啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛10c(80mg，0.26mmol)和5-(4-氟-芐磺酰基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮65a(72mg，0.24mmol)加入到2.5ml乙醇中，再加入42μl哌啶，加畢加熱回流3小時。點板監(jiān)測表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(3ml×2)，干燥后得到標題產(chǎn)物(Z)-2-((5-(4-氟芐磺?；?-2-吲哚酮-3-亞基)甲基)-3-甲基-5-(2-嗎啉乙基)-5，6，7，8-四氫吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮69(120mg，桔黃色固體)，產(chǎn)率85.7％。
MS m/z(ESI)593.5(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.61(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.39(s，1H，吲哚-NH)，8.24(s，1H，-ArH)，7.86(s，1H，-ArH)，7.40(m，1H，-ArH)，7.24(m，3H，3×-ArH)，7.21(s，1H，-CH＝C)，7.01(d，1H，-ArH)，4.64(s，2H，-ArCH2)，3.58～2.07(m，18H，脂肪族H)，2.44(s，3H，吡咯環(huán)-CH3) 實施例70 (Z)-2-((5-(2，6-二氯芐磺?；?-2-吲哚酮-3-亞基)甲基)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
室溫下，將5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j(60mg，0.21mmol)和5-(2，6-二氯芐磺?；?吲哚-2-酮64c(67mg，0.19mmol)加入到3ml乙醇中，再加入52μl哌啶，加畢加熱回流2小時。點板監(jiān)測表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(3ml×2)，干燥后得到標題產(chǎn)物(Z)-2-((5-(2，6-二氯芐磺?；?-2-吲哚酮-3-亞基)甲基)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮70(95mg，桔黃色固體)，產(chǎn)率79％。
MS m/z(ESI)629.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.62(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.42(s，1H，吲哚-NH)，8.29(s，1H，-ArH)，7.90(s，1H，-ArH)，7.49(s，1H，-CH＝C)，7.52(m，2H，-NCH2)，7.06(s，1H，-ArH)，4.89(s，2H，-ArCH2)，3.52～2.07(m，14H，脂肪族H)，2.50(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，1.00(m，6H，2×-CH3) 實施例71 (Z)-2-((5-(4-氟芐磺?；?-2-吲哚酮-3-亞基)甲基)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
室溫下，將5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j(60mg，0.21mmol)和5-(4-氟-芐磺酰基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮65a(58mg，0.19mmol)加入到2ml乙醇中，再加入34μl哌啶，加畢加熱回流3小時。點板監(jiān)測表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(3ml×2)，干燥后得到標題產(chǎn)物(Z)-2-((5-(4-氟芐磺?；?-2-吲哚酮-3-亞基)甲基)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮71(73mg，桔黃色固體)，產(chǎn)率66％。
MS m/z(ESI)579.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.59(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.39(s，1H，吲哚-NH)，8.24(s，1H，-ArH)，7.86(s，1H，-ArH)，7.21(s，1H，-CH＝C)，7.24～7.13(m，3H，-ArH)，7.01(d，1H，-ArH)，4.64(s，2H，-ArCH2)，3.52～2.06(m，14H，脂肪族H)，2.50(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，1.00(m，6H，2×-CH3) 實施例72 (R，Z)-2-((5-(2，6-二氯芐磺酰基)-2-吲哚酮-3-亞基)甲基)-5-(2-羥基-3-嗎啡啉丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
室溫下，將5-(2-羥基-3-嗎啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛53f(80mg，0.24mmol)和5-(2，6-二氯芐磺?；?吲哚-2-酮64c(75mg，0.21mmol)加入到3ml乙醇中，再加入30μl哌啶，加畢預(yù)攪拌4分鐘后于120℃下微波反應(yīng)5分鐘，反應(yīng)液呈桔黃色渾濁液。點板監(jiān)測表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(2ml×2)，干燥后得到標題產(chǎn)物(R，Z)-2-((5-(2，6-二氯芐磺?；?-2-吲哚酮-3-亞基)甲基)-5-(2-羥基-3-嗎啡啉丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮72(120mg，黃色固體)，產(chǎn)率85％。
MS m/z(ESI)673.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.63(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.42(s，1H，吲哚-NH)，8.29(d，1H，-ArH)，7.90(s，1H，-ArH)，7.52(m，4H，-ArH)，7.42(s，1H，-CH＝C)，7.06(d，1H，-ArH)，4.89(s，2H，-ArCH2)，4.74(m，1H，-CHO)，3.92～2.33(m，18H，脂肪族H)，2.44(s，3H，吡咯環(huán)-CH3) 實施例73 (R，Z)-2-((5-(4-氟芐磺酰基)-2-吲哚酮-3-亞基)甲基)-5-(2-羥基-3-嗎啡啉丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
室溫下，將5-(2-羥基-3-嗎啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛53f(80mg，0.24mmol)和5-(4-氟-芐磺?；?-1，3-二氫-吲哚-2-酮65a(64mg，0.21mmol)加入到3ml乙醇中，再加入30μl哌啶，加畢預(yù)攪拌4分鐘后于120℃下微波反應(yīng)5分鐘，反應(yīng)液呈桔黃色渾濁液。點板監(jiān)測表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(2ml×2)，干燥后得到標題產(chǎn)物(R，Z)-2-((5-(4-氟芐磺酰基)-2-吲哚酮-3-亞基)甲基)-5-(2-羥基-3-嗎啡啉丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮73(100mg，黃色固體)，產(chǎn)率76％。
MS m/z(ESI)621.3(M-1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.61(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.38(s，1H，吲哚-NH)，8.24(d，1H，-ArH)，7.86(s，1H，-ArH)，7.40(m，1H，-ArH)，7.24(m，1H，-ArH)，7.17(m，1H，-ArH)，7.13(s，1H，-CH＝C)，7.01(d，1H，-ArH)，4.74(m，1H，-CHO)，4.64(s，2H，-ArCH2)，3.92～2.32(m，18H，脂肪族H)，2.44(s，3H，吡咯環(huán)-CH3) 實施例74 (Z)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-2-((4-(2，3-二氟苯基)-5-氟-2-氧代吲哚-3-亞基)甲基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
第一步 1-碘-2-甲基-3-硝基-苯 冰浴下，將2-甲基-3-硝基苯胺74a(21.28g，0.14mol)溶解于70ml濃鹽酸中，加入40ml水后攪拌并控制混合物溫度在0～5℃。反應(yīng)液中出現(xiàn)黃綠色固體，向反應(yīng)液中滴加40ml亞硝酸鈉溶液(3.6M)繼續(xù)攪拌15分鐘，反應(yīng)液過濾，濾液在0～5℃下滴加到280ml碘化鉀溶液(5.25M)中，加畢混合物繼續(xù)攪拌1小時，點板表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液減壓抽濾，濾餅用乙酸乙酯溶解后經(jīng)10％氫氧化鈉溶液、水、5％硫代硫酸鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后得到34.4g褐色油狀物。粗品經(jīng)柱層析得到標題產(chǎn)物1-碘-2-甲基-3-硝基-苯74b(30.1g，類白色固體)，產(chǎn)率81.7％。
第二步 3-(2-碘-6-硝基-苯)-2-氧代-丙酸 氮氣氛下，向冰浴冷卻下的乙醇鈉溶液(35ml，44mmol)中滴加1-碘-2-甲基-3-硝基-苯74b的乙醇溶液(35ml，40mmol)，加畢，反應(yīng)液攪拌至有大量棕色固體生成，向反應(yīng)液中一次性加入草酸二乙酯(6ml，44mmol)，加畢，反應(yīng)液于100℃油浴中回流0.5小時，向反應(yīng)液中加入70ml水，繼續(xù)回流1小時，停止反應(yīng)。反應(yīng)液減壓蒸除乙醇，在堿性條件下用乙酸乙酯洗滌(50ml×1)除去未反應(yīng)的原料，用1M的鹽酸調(diào)節(jié)水相pH至3，再用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有機相，用飽和氯化鈉洗滌(30ml×1)，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮得到標題產(chǎn)物3-(2-碘-6-硝基-苯)-2-氧代-丙酸74c(2.94g，褐色油狀物)，直接進行下步反應(yīng)。
MS334.2(M-1)。
第三步 (2-碘-6-硝基-苯)-乙酸 室溫下，將3-(2-碘-6-硝基-苯)-2-氧代-丙酸74c(2.086g，6.2mmol)攪拌下溶解于6ml甲醇中，加入20ml水和7ml雙氧水，加畢室溫攪拌1小時。點板表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(20ml×2)，有機相減壓濃縮后和濾餅合并，干燥后得到標題產(chǎn)物(2-碘-6-硝基-苯)-乙酸74d(1.77g，棕色固體)，產(chǎn)率70％。
第四步 1-羥基-4-碘-1，3-二氫-吲哚-2-酮 室溫下，將(2-碘-6-硝基-苯)-乙酸74d(0.91g，3mmol)攪拌下溶解于30ml乙醇(95％)中，加入鈀/碳(30mg，3％)，加畢，向反應(yīng)瓶中充入氫氣，并在氫氣氛下攪拌反應(yīng)液2小時。點板表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液抽濾，濾液減壓濃縮后柱層析得到標題產(chǎn)物1-羥基-4-碘-1，3-二氫-吲哚-2-酮74e(516mg，類白色固體)，產(chǎn)率63.4％。
MS274.1(M-1)。
第五步 5-氟-4-碘-1，3-二氫-吲哚-2-酮 干冰-丙酮浴下，將1-羥基-4-碘-1，3-二氫-吲哚-2-酮74e(326mg，1.19mmol)加入到24ml二氯甲烷中，加畢，邊向混合物中緩慢滴加二乙氨基三氟化硫(0.16ml，1.19mmol)邊控制溫度在-25℃，滴加完畢，反應(yīng)液繼續(xù)在-25℃條件下攪拌15分鐘至反應(yīng)液變澄清。點板表明原料反應(yīng)完全，用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)。向反應(yīng)液中加入30ml飽和氯化鈉溶液，用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30ml×1)，無水硫酸鈉干燥得到284mg土黃色固體，粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析得到標題產(chǎn)物5-氟-4-碘-1，3-二氫-吲哚-2-酮74f(114mg，類白色固體)，產(chǎn)率34.7％。
MS276.6(M-1)。
第六步 4-(2，6-二氟-苯基)-5-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮 氬氣氛下，將5-氟-4-碘-1，3-二氫-吲哚-2-酮74f(277mg，1mmol)加入到10mlN，N-二甲基甲酰胺中，向混合物中加入2，3-二氟苯基硼酸(158mg，1mmol)、碳酸氫鈉(168mg，2mmol)和10ml水，加畢攪拌均勻后再加入四(三苯基膦)鈀(109mg，0.15mmol)，加熱回流過夜。點板表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，反應(yīng)液減壓蒸除N，N-二甲基甲酰胺后加入10ml鹽酸(1M)，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，合并有機相，有機相用無水硫酸鎂干燥后柱層析得到標題產(chǎn)物4-(2，6-二氟-苯基)-5-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮74g(42mg，灰白色固體)，產(chǎn)率16％。
MS262.0(M+1)。
第七步 (Z)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-2-((4-(2，3-二氟苯基)-5-氟-2-氧代吲哚-3-亞基)甲基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮 室溫下，將5-(2-二乙氨基-乙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛1j(73mg，0.25mmol)和4-(2，6-二氟-苯基)-5-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮74g(60mg，0.23mmol)加入到2ml乙醇中，再加入35μl哌啶，加畢加熱回流2小時。點板監(jiān)測表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(3ml×2)，干燥后得到標題產(chǎn)物(Z)-5-(2-(二乙氨基)乙基)-2-((4-(2，3-二氟苯基)-5-氟-2-氧代吲哚-3-亞基)甲基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮74(23mg，桔黃色固體)，產(chǎn)率19％。
MS m/z(ESI)537.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.58(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.178(s，1H，吲哚-NH)，8.24(s，1H，-HCO)，7.70～6.998(m，5H，-ArH)，6.65(s，1H，-CH＝C)，4.36(m，2H，-NCH2)，2.91(m，2H，-NCH2)，2.54(s，3H，吡咯環(huán)-CH3)，1.2～3.4(m，14H，脂肪族H)，2.20(m，2H，-NCH2)。
實施例75 2-((Z)-(4-(2，3-二氟苯基)-5-氟-2-氧代吲哚-3-亞基)甲基)-5-((R)-2-羥基-3-嗎啡啉丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮
室溫下，將5-(2-羥基-3-嗎啡啉-4-基-丙基)-3-甲基-4-氧代-1，4，5，6，7，8-六氫-吡咯并[3，2-c]吖庚因-2-甲醛53f(84mg，0.25mmol)和4-(2，6-二氟-苯基)-5-氟-1，3-二氫-吲哚-2-酮74g(60mg，0.23mmol)加入到2ml乙醇中，再加入35μl哌啶，加畢加熱回流2小時。點板監(jiān)測表明原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。反應(yīng)液自然冷卻至室溫，減壓抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌(3ml×2)，干燥后得到2-((Z)-(4-(2，3-二氟苯基)-5-氟-2-氧代吲哚-3-亞基)甲基)-5-((R)-2-羥基-3-嗎啡啉丙基)-3-甲基-5，6，7，8-四氫吡咯并[3，2-c]吖庚因-4(1H)-酮75(100mg，桔紅色固體)，產(chǎn)率78％。
MS m/z(ESI)581.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.57(s，1H，吡咯環(huán)-NH)，11.12(s，1H，吲哚-NH)，7.704～6.98(m，5H，-ArH)，6.65(s，1H，-CH＝C)，4.69(m，1H，-CHOH)，3.86(m，2H，-NCH2)，2.89(m，2H，-NCH2)，2.33(m，2H，-NCH2)，3.86～2.28(m，12H，脂肪族H)。
測試例 生物學評價 例1抑制細胞增殖測試 下面的體外試驗是用來測定本發(fā)明化合物對于人類腫瘤細胞HUVEC VEGFR高表達的細胞株抑制增殖活性。
下面所述的體外細胞試驗可確定受試化合物的對高表達VEGFR的腫瘤細胞的抗血管生成活性和抑制增殖活性，其活性可用IC50值來表示。此類試驗的一般方案如下首先選擇高表達VEGFR的人類腫瘤細胞，以適宜細胞濃度下(exp 5000個細胞/ml介質(zhì))接種在96孔培養(yǎng)板上，然后將細胞在二氧化碳恒溫箱內(nèi)進行培養(yǎng)，當它們生長至85％匯合，更換培養(yǎng)基為加有一系列濃度遞度(一般6到7個濃度)受試化合物溶液的培養(yǎng)基，將培養(yǎng)板重新放回培養(yǎng)箱，連續(xù)培養(yǎng)72個小時。72小時后，可用磺酰羅丹明B(SRB)方法進行測試化合物對于抑制細胞增殖活性。IC50值可通過一系列不同濃度下，受試化合物對于細胞的抑制數(shù)值進行計算。
材料和方法 a.二甲基亞砜(Sinophma chemical reagent company，目錄T20050806號) b.HUVEC細胞(購于Institute of biochemistry and cell biology) c.Falcon 100mm細胞培養(yǎng)板(Baton Dickison Labware，Baton Dickison andcompan y，目錄18677號) d.康氏(Corning)96孔培養(yǎng)板(Corning Incorporated，目錄3599號) e.Fisher移液管(Fisher scientific，目錄03-692-164號) f.DMEM/F12細胞培養(yǎng)基(Gibco，目錄12400-024號) g.澳大利亞胎牛血清(Gibco，目錄10099-141號) h.磷酸鹽緩沖鹽水(Gibco，目錄10010-072號) i.0.25％胰島素-EDTA(Gibco，目錄25200-056號) j.磺酰羅丹明B(Sigma，目錄3520-42-1號) k.醋酸(Sinophma chemical reagent company，目錄T20060508號) l.三氯醋酸(Sinophma chemical reagent company，目錄T20060305號)m.Tris堿(Amresco，目錄0826號) n.II級A/B3型生物學安全工作櫥(ThermoForma目錄.HB0053-03號) o.系列II水套式二氧化碳培養(yǎng)箱(ThermoForma模型3111) p.離心機(Fisher Scientific Marathon 8k，目錄0027-02號) q.Novastar板讀取器(BMG Labtech，目錄700-0081號) r.定軌搖床(Qilinbeier，目錄TS-1號) 方案 下面的方案用來測試本發(fā)明受試化合物對于HUVEC細胞的抑制細胞增殖IC50值。
1.將HUVEC細胞殖于100mm康氏培養(yǎng)板在生長基(以DMEM/F12+10％胎牛血清為培養(yǎng)液)中進行培養(yǎng)(37℃，5％CO2)，直至細胞充分匯合； 2.在100mm培養(yǎng)板中用胎牛血清洗滌HUVEC細胞，以胰蛋白酶(Tyrpsin)消化細胞后，再將細胞接種在康氏96孔細胞培養(yǎng)板上，濃度為50000孔/ml，每個板空6孔，作為對照孔.； 3.在37℃，5％CO2條件下，將細胞在96孔板中培養(yǎng)，直至達到約85％匯合； 4.用DMSO溶解受試化合物，配置20mM母液，后用DMSO稀釋母液，得到一系列濃度的受試化合物的溶液，即2mM，1mM，0.2mM，20μM，2μM，0.2μM； 5.使用細胞培養(yǎng)基(DMEM/F12+10％胎牛血清為培養(yǎng)液)稀釋上面所配置的化合物溶液。每個DMSO系列濃度化合物溶液稀釋20倍，每次在細胞培養(yǎng)基中加入5μl DMSO化合物溶液和95μl培養(yǎng)液，確保HUVEC細胞暴露在DMSO溶液中的濃度不超過0.5％，用渦旋混合，； 6.當HUVEC細胞貼壁，生長達到85％匯合后，將培養(yǎng)基換為加有DMEM/F12+10％胎牛血清培養(yǎng)液的新培養(yǎng)基，每孔中再加入180μl培養(yǎng)液和20μl在第五步中所制備的受試化合物溶液。陰性對照細胞組，加入含有0.5％DMSO的20μl培養(yǎng)液，這樣HUVEC細胞暴露在受試化合物溶液中的最終濃度為100μM，10μM，5μM，1μM，0.1μM，0.01μM，and 0.001μM； 7.將培養(yǎng)板放入恒溫箱內(nèi)，在37℃，5％CO2條件下，連續(xù)培養(yǎng)72小時； 8.72小時后，將培養(yǎng)板從恒溫箱中轉(zhuǎn)移到無菌工作室； 9.將試藥級純水加入到TCA中制備固定劑(50％三氯醋酸-TCA)，將細胞慢慢地分層放在50μl冷TCA溶液中； 10.在4℃下，培養(yǎng)1小時，后用水洗滌數(shù)次以除去TCA、血清蛋白等。培養(yǎng)板在空氣中干燥，存儲待用?？瞻妆尘肮鈱W密度值的測定是在沒有細胞生長的培養(yǎng)基中溫育培養(yǎng)所得的數(shù)值。
11.用10％醋酸溶液制備0.4％磺酰羅丹明B溶液，并向每孔中加入50μl磺酰羅丹明B溶液； 12.細胞著色30分鐘； 13.制備10％醋酸洗滌溶液。當著色將要完畢時，棄去著色劑，用10％的醋酸溶液快速沖洗細胞。重復上述的操作直至著色劑洗凈為止，盡量減少沖洗次數(shù)以減少與蛋白結(jié)合的著色劑的去吸附。沖洗完畢后，將培養(yǎng)板在空氣中干燥； 14.混合的著色劑溶解在一定體積的磺酰羅丹明B中，增溶溶液(10mM Tris)與培養(yǎng)基原體積相同，將培養(yǎng)板在室溫下放置5分鐘，用搖床緩慢攪拌加快與染料的混合； 15.用分光光度測量，在波長565nm下讀取吸光度值。吸光度數(shù)值為565nm下吸光度減去690nm下96孔板背景吸光度所得的數(shù)值； 16.使用如下方法計算抑制率比值 IR＝100×(對照組吸光度值-用藥組吸光度值)/對照組吸光度值％. IC50值可通過不同濃度下化合物抑制率比值計算得到。
本發(fā)明化合物的活性 本發(fā)明化合物的生化學活性通過以上的試驗進行測定，測得的IC50值見下表。
例2VEGF-R2激酶活性測定 本試驗采用酶聯(lián)吸附免疫測定法(ELISA)測定重組人類VEGF-R2蛋白體外激酶活性。
材料與試劑 a.洗滌緩沖液(PBS-T緩沖液)1x PBS(137mM NaCl、2.7mM KCl、4.3mMNa2HPO4、1.4mM KH2PO4，調(diào)pH至7.2)和0.05％Tween-20 b.1％牛血清白蛋白(BSA，Calbiochem#136593)PBS-T緩沖液 c.中止反應(yīng)緩沖液50mM EDTA，pH 8.0 d.

銪標記抗鼠IgG(PerkinElmer Life Sciences#AD0124) e.

信號倍增液(PerkinElmer Life Sciences#1244-105) f.

鏈酶親和素包96孔黃板(PerkinElmer Life Sciences#AAAND-0005) g.重組人類VEGF-R2激酶(50mM Tris-HCl(pH 8.0)，100mM NaCl，5mM DTT，15mM谷酰基胱氨酰甘氨酸和20％甘油(Cell signaling technology#7787) h.10mM ATP溶液(Cell signaling technology#9804) i.生物素-胃泌素前體(Biotin-Gastrin Precursor)(Tyr87)肽(Cell signalingtechnology#1310) j.磷-酪氨酸小鼠mAb(P-Tyr-100)(Cell signaling technology#9411) k.HTScanTM酪氨酸激酶緩沖液(4x) 1x激酶緩沖液 60mM HEPES 5mM MgCl2 5mM MnCl2 3μMNa3VO4 (Cell signaling technology#9805) 1.1.25M DTT(1000x)(Cell signaling technology) 方案 使用如下方案進行試驗 1.用DMSO稀釋受試化合物至所需最終濃度，在每個試驗中加入1μl待測化合物、一個陰性對照和空白對照(均不接受任何受試化合物)； 2.用dH2O1∶1稀釋6μM底物蛋白(Tyr87)，并在每個測試中加入15μl； 3.將VEGF-R2酶從-80℃直接轉(zhuǎn)移到冰上，酶解凍在冰上； 4.取2.2μgVEGF-R2酶到每個測試中； 5.加入10μl DTT(1.25M)到2.5ml 4x HTScanTM酪氨酸激酶緩沖液(240mMHEPES pH 7.5，20mM MgCI2，20mM MnCI2，12μM Na3VO4)中，制得DTT/激酶緩沖液； 6.轉(zhuǎn)移0.75ml DTT/激酶緩沖液到每個每個測試中，制得4x反應(yīng)混合液，并在每個測試中加入7.5μl 4x反應(yīng)液； 7.加入2μlATP(10mM)至498μl dH2O中，并在每個測試中加入7.5μl；30μl反應(yīng)最終測試條件為 60mM HEPES pH 7.5 5mM MgCl2 5mM MnCl2 3μM Na3VO4 1.25mMDTT 10μM ATP 1.5μM多肽底物 22ngVEGF-R2激酶 8.在25℃下，將反應(yīng)管溫育30分鐘； 9.每個測試中加入30μl反應(yīng)中止緩沖液(50mM EDTA，pH 8.0)中止反應(yīng)； 10.在96孔鏈酶親和素(streptavidin)包被培養(yǎng)板每孔中加入25μl反應(yīng)液和75μldH2O，在室溫下，振搖60分鐘； 11.每孔用200μl PBS-T緩沖液洗滌3次，在紙巾上輕拍以除去剩余的液體； 12.用1％牛血清白蛋白PBS-T緩沖液1∶1000稀釋主要抗體磷-酪氨酸mAb(P-Tyr-100)，并在每孔中加入100μl稀釋的p-Tyr-100抗體； 13.室溫下，振搖溫育60分鐘； 14.按第11步所述方法進行洗滌； 15.用1％牛血清白蛋白PBS-T緩沖液1∶500稀釋銪標記的抗鼠IgG，并在每個孔中加入100μl稀釋的抗體； 16.室溫下，振搖溫育30分鐘； 17.每孔用PBS-T緩沖液200μl洗滌5次，在紙巾上輕拍以除去剩余的液體； 18.每孔中加入100μ

信號倍增液； 19.室溫下，振搖溫育5分鐘； 20.在汲長615nm下，用合適的時間分辨板讀取器讀取熒光強度。
計算抑制率比值IR(％)＝100-100*(X-B)/(N-B) X＝受試化合物吸光度 N＝陽性對照 B＝空白 IC50值通過受測化合物一系列濃度遞度下的IR值來計算。
本發(fā)明化合物的活性 本發(fā)明化合物的生化學活性通過以上的試驗進行測定，測得的IC50值見下表。
體內(nèi)藥效評價 評價實施例63對人結(jié)腸癌HT-29裸小鼠移植瘤的療效 1.摘要 評價實施例63對人結(jié)腸癌HT-29裸小鼠移植瘤的療效。實施例63連續(xù)口服均能顯著抑制人結(jié)腸癌HT-29的生長，并引起腫瘤縮小，小鼠對此化合物有較好地耐受。
2.實驗?zāi)康? 評價實施例63對人結(jié)腸癌HT-29裸小鼠移植瘤的療效。
3.受試藥物 藥物名稱和批號實施例63為黃色粉末。
配置方法實施例63用蒸餾水配成相應(yīng)濃度。
4.實驗動物 BALB/cA-nude裸小鼠，6～7周，

購自上海斯萊克實驗動物有限責任公司。合格證號SCXK(滬)2003～0003。飼養(yǎng)環(huán)境SPF級。
5.實驗步驟 裸小鼠皮下接種人結(jié)腸癌HT-29細胞，待腫瘤生長至100～300mm3后，將動物隨即分組(d0)。給藥劑量和給藥方案見表1。每周測2～3此腫瘤體積，稱鼠重，記錄數(shù)據(jù)。腫瘤體積(V)計算公式為 V＝1/2×a×b2其中a、b分別表示長、寬。
表1.實施例63對人結(jié)腸癌HT-29裸小鼠移植瘤的療效
d0第一次給藥時間；dn第一次給藥后13天；TV腫瘤體積；RTV相對腫瘤提及；*P＜0.01vs對照 6.結(jié)果 實施例63顯著抑制人結(jié)腸癌HT-29的生長，并引起腫瘤縮??；小鼠對此化合物有較好地耐受，沒有明顯的毒性。
權(quán)利要求
1.一種由通式(I)表示的化合物或其醫(yī)藥上可以接受的鹽
其中
X選自碳原子或氮原子；
R1和R2在各種情況分別獨立地選自氫原子或烷基；
R3選自烷基、三氟甲基、芳基或芳烷基，其中烷基、芳基或芳烷基進一步被一個或多個鹵素所取代；
R4選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11，-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10或-(CH2)nNR9R10，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)芳基進一步被一個或多個選自芳基、羥基、氨基、酰胺基、氨基羰基、烷氧基、芳氧基、氨基烷基、羥基烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯或-NR9R10的取代基所取代；
當X為氮原子時，R5不存在，R6，R7，R8分別獨立地選自氫原子或鹵素；
當X為碳原子時，R5，R6，R7，R8分別獨立地選自氫原子、鹵素、羥烷基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、氰基、硝基、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9R10、-(CH2)nCO2R9、-(CH2)nCONR9R10、-COR9、-NR9COR10、-SO2R9或-NHCO2R10，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基進一步被一個或多個選自烷基、烷氧基或鹵素的取代基所取代；
R9和R10分別獨立地選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基或雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基進一步被一個或多個選自烷基、芳基、鹵代芳基、羥基、氨基、氰基、烷氧基、芳氧基、羥烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯或-NR9R10的取代基所取代；
同時R9和R10一起形成4～8元雜環(huán)基，其中5～8元雜環(huán)內(nèi)含有一個或多個N、O、S雜原子，并且4～8元雜環(huán)上進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、芳基、雜芳基、鹵代烷基、羥基、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羥烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯或-NR9R10的取代基所取代；
R11選自氫原子或烷基；
n是2～6
z是1～4；
r是1～6。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡咯并N雜環(huán)類衍生物其藥學上可接受的鹽，其中R3是甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡咯并N雜環(huán)類衍生物其藥學上可接受的鹽，其中R1和R2是氫原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡咯并N雜環(huán)類衍生物其藥學上可接受的鹽，其中包括下述通式(IA)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中
X選自碳原子或氮原子；
R1和R2在每種情況下各自獨立地選自氫原子或烷基；
R3選自烷基、三氟甲基、芳基、芳烷基，其中烷基、芳基或芳烷基進一步被一個或多個鹵素所取代；
R4選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10或-(CH2)nNR9R10，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)芳基進一步被一個或多個選自芳基、羥基、氨基、酰胺基、氨基羰基、烷氧基、芳氧基、氨基烷基、羥基烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯或-NR9R10的取代基所取代；
當X為氮原子時，R5不存在，R6，R7，R8分別獨立地選自氫原子或鹵素；
當X為碳原子時，R5，R6，R7，R8分別獨立地選自氫原子、鹵素、羥烷基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、氰基、硝基、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9R10、-(CH2)nCO2R9、-(CH2)nCONR9R10、-COR9、-NR9COR10、-SO2R9或-NHCO2R10，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基進一步被一個或多個選自烷基、烷氧基或鹵素的取代基所取代；
R9和R10分別選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、其中所述的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基進一步被一個或多個選自烷基、芳基、鹵代芳基、羥基、氨基、氰基、烷氧基、芳氧基、羥烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯或-NR9R10的取代基所取代；
同時R9和R10一起形成4～8元雜環(huán)基，其中5～8元雜環(huán)內(nèi)含有一個或多個N、O、S雜原子，并且4～8元雜環(huán)上進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、芳基、雜芳基、鹵代烷基、羥基、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羥烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯或-NR9R10的取代基所取代；
R11選自氫原子或烷基；
n是2～6；
r是1～6。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥上可以接受的鹽，其中包括下述通式(IB)表示的化合物或其醫(yī)藥上可以接受的鹽
其中
X選自碳原子或 氮原子；
R1和R2在各種情況下分別獨立地選自氫原子或烷基；
R3選自烷基、三氟甲基、芳基、芳烷基，其中烷基、芳基或芳烷基進一步被一個或多個鹵素所取代；
R4選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10或-(CH2)nNR9R10，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)芳基進一步被一個或多個選自芳基、羥基、氨基、酰胺基、氨基羰基、烷氧基、芳氧基、氨基烷基、羥基烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯或-NR9R10的取代基所取代；
當X為氮原子時，R5不存在，R6，R7，R8分別獨立地選自氫原子或鹵素；
當X為碳原子時，R5，R6，R7，R8分別獨立地選自氫原子、鹵素、羥烷基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、氰基、硝基、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-NR9R10、-(CH2)2CO2R9、-(CH2)nCONR9R10、-COR9、-NR9COR10、-SO2R9或-NHCO2R10，其中芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基進一步被一個或多個選自烷基、烷氧基或鹵素的取代基所取代；
R9和R10分別選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、其中所述的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基進一步被一個或多個選自烷基、芳基、鹵代芳基、羥基、氨基、氰基、烷氧基、芳氧基、羥烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯或-NR9R10的取代基所取代；
同時R9和R10一起形成4～8元雜環(huán)基，其中5～8元雜環(huán)內(nèi)含有一個到多個N、O、S雜原子，并且4～8元雜環(huán)上進一步被一個或多個烷基、鹵素、芳基、雜芳基、鹵代烷基、羥基、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羥烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯或-NR9R10所取代；
R11選自氫原子或烷基；
n是2～6；
r是1～6。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的吡咯并N雜環(huán)衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中包括
7.一種藥物組合物，其包括藥物有效劑量的如權(quán)利要求1～6中任何一項所述的吡咯并N雜環(huán)類衍生物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡咯并N雜環(huán)類衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中所述的藥學上可接受的鹽為化合物與選自以下的酸形成的鹽蘋果酸、乳酸、馬來酸、鹽酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。
9.一種如下列通式(IC)或者(ID)所示的化合物，其作為通式(I)化合物合成的中間體
其中
R2選自氫原子或烷基；
R3選自烷基、三氟甲基、芳基、芳烷基，其中烷基、芳基或芳烷基進一步被一個或多個鹵素所取代；
R4選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11，-[CH2CH(OH)]rCH2NR9R10或-(CH2)nNR9R10，其中烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)芳基進一步被一個或多個選自芳基、羥基、氨基、酰胺基、氨基羰基、烷氧基、芳氧基、氨基烷基、羥基烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯或-NR9R10的取代基所取代；
R9和R10分別選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、其中所述的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基進一步被一個或多個選自烷基、芳基、鹵代芳基、羥基、氨基、氰基、烷氧基、芳氧基、羥烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、酸酯或-NR9R10的取代基所取代；
同時R9和R10一起形成4～8元雜環(huán)基，其中5～8元雜環(huán)內(nèi)含有一個到多個N、O、S雜原子，并且4～8元雜環(huán)上進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、芳基、雜芳基、鹵代烷基、羥基、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羥烷基、雜環(huán)烷基、羧酸、羧酸酯或-NR9R10的取代基所取代；
R11選自氫原子或烷基；
n是2～6；
z是1～4；
r是1～6。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的中間體(IC)的制備方法，所述方法包括
將原料吡咯甲基羧酸二酯IC-1在室溫條件下，在四氫呋喃溶液中，在醋酸存在下與硝酸鈰胺反應(yīng)得到吡咯甲醛羧酸二酯IC-2；
化合物吡咯甲醛羧酸二酯IC-2在無水四氫呋喃中與(乙酯基亞甲基)三苯基正膦發(fā)生魏悌希反應(yīng)得到化合物吡咯乙氧羰基乙烯基二羧酸酯IC-3；
鈀/碳催化下，吡咯乙氧羰基乙烯基二羧酸酯IC-3在無水乙醇中，經(jīng)氫氣室溫還原得到吡咯乙氧羰基乙基二羧酸酯IC-4；
吡咯乙氧羰基乙基二羧酸酯IC-4在氫氧化鋰水溶液水解得到吡咯羧基乙基二羧酸酯IC-5；
吡咯羧基乙基二羧酸酯IC-5在無水四氫呋喃中，-20～-5℃下，經(jīng)硼烷的四氫呋喃溶液還原成得吡咯羥丙基二羧酸酯IC-6；
進一步，吡咯羥丙基二羧酸酯IC-6在無水二氯甲烷中，-20～-5℃，三乙胺存在下，甲磺?；玫竭量┘谆酋Ｑ醣人狨C-7；
接下來，吡咯甲磺酰氧丙基二羧酸酯IC-7與不同的胺反應(yīng)得到吡咯酰胺二羧酸酯IC-8；
吡咯酰胺二羧酸酯IC-8在無水甲苯中，與三甲基鋁加熱回流得到吡咯并七元N雜環(huán)酯IC-9；
吡咯并七元N雜環(huán)酯IC-9在氬氣氛下，與三氟乙酸加熱30～50℃得到吡咯并七元N雜環(huán)甲醛IC；
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的中間體(ID)的制備方法，所述方法包括
氬氣氛下，吡咯甲醛羧酸二酯IC-2在室溫條件下，在無水四氫呋喃中與格氏試劑溴化環(huán)丙基鎂反應(yīng)得到吡咯環(huán)丙基羥基羧酸二酯ID-1；
吡咯環(huán)丙基羥基羧酸二酯ID-1室溫下，在甲醇溶劑中與氫溴酸反應(yīng)得到溴化丁烯基吡咯二酯ID-2；
鈀/碳催化下，溴化丁烯基吡咯二酯ID-2在無水乙醇中，經(jīng)氫氣室溫還原得到溴化丁基吡咯二酯ID-3；
溴化丁基吡咯二酯ID-3在二氯甲烷中，加熱回流與不同的胺反應(yīng)得到吡咯酰胺二羧酸二酯ID-4；
吡咯酰胺二羧酸二酯ID-4在無水甲苯中，與三甲基鋁加熱回流得到吡咯并八元N雜環(huán)醛ID；
12.根據(jù)權(quán)利要求1～6所述的吡咯并N雜環(huán)類衍生物的制備方法，包括在三乙胺或哌啶存在下，將醛和吲哚酮反應(yīng)，反應(yīng)液加熱2～12小時，其中所述醛為下列通式所示的化合物，
吲哚酮為下列通式所述的化合物
13.一種調(diào)節(jié)蛋白激酶催化活性的方法，其中包括將所述的蛋白激酶與權(quán)利要求1～6中任何一項所述的吡咯并N雜環(huán)類衍生物或其藥學上可接受的鹽接觸。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述蛋白激酶選自受體酪氨酸激酶、非受體酪氨酸激酶或絲氨酸-蘇氨酸激酶。
15.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物在制備治療與蛋白質(zhì)激酶有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其中所述與蛋白質(zhì)激酶有關(guān)的疾病選自與VEGFR-2，EGFR，HER-2，HER-3，HER-4，PDGFR，c-Kit，c-Met，F(xiàn)GFR或Flt3相關(guān)的疾病。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其中所述與蛋白激酶有關(guān)的疾病選自白血病，糖尿病，自免疫病，過度增生病，牛皮癬，骨關(guān)節(jié)炎，類風濕性關(guān)節(jié)炎，血管生成，心血管病，多發(fā)性成血管細胞瘤，炎癥或纖維變性病。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其中所述與蛋白激酶有關(guān)的疾病是癌癥，選自鱗狀細胞癌，腎細胞癌，卡波濟氏肉瘤，非小細胞肺癌，小細胞肺癌，淋巴癌，甲狀腺癌，乳腺癌，頭頸癌，子宮癌，食道癌，黑素癌，膀胱癌，生殖泌尿癌，胃腸癌，神經(jīng)膠質(zhì)癌，結(jié)腸直腸癌或卵巢癌。
19.一種調(diào)節(jié)蛋白激酶催化活性的方法，其中包括將所述的蛋白激酶與權(quán)利要求7所述的組合物接觸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通式(I)所示新的吡咯并N雜環(huán)類衍生物或其鹽、其制備方法及其含有它們的藥物組合物和它們作為治療劑特別是作為蛋白激酶抑制劑的用途，其中通式(I)中的各取代基同說明書中的定義相同。
文檔編號A61P35/00GK101307052SQ20081008756
公開日2008年11月19日 申請日期2008年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月14日
發(fā)明者鄧炳初, 蘇熠東, 李亞莉, 蕾 張, 趙富強, 楊家亮, 穎 周, 別平彥, 錢廣桃, 巨明剛 申請人:上海恒瑞醫(yī)藥有限公司