專利名稱：一種治療高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化癥的藥物及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方藥物制劑及其應(yīng)用，具體地說涉及一種治療高脂血癥 和動(dòng)脈粥樣硬化癥的復(fù)方藥物制劑及其應(yīng)用，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
高脂血癥是引起動(dòng)脈粥樣硬化的主要原因。目前常用的降脂藥物通過調(diào)整 血漿脂質(zhì)或脂蛋白的紊亂，治療高脂血癥及產(chǎn)生抗動(dòng)脈硬化作用，其中最為新 型有效的藥物是3-羥-3-甲戊二酸單酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑，即他 汀類藥物。他汀類藥物在一般劑量短期使用時(shí)無嚴(yán)重不良反應(yīng)，少數(shù)表現(xiàn)輕度 胃腸道反應(yīng)、頭痛或皮疹；但是長期應(yīng)用(4周以上)，多見肝臟損傷，因此，患 者不能耐受，多在服用4周后必須暫停使用該藥物，以利肝功能恢復(fù)。此外， 他汀類藥物還能引起肌痛并伴有肌酸磷酸激酶升高，特別是橫紋肌溶解并發(fā)生 腎衰竭，具有較高的致死率，前幾年的拜斯亭(西立伐他汀)即是例征。大劑量 長期使用他汀類藥物還可致白內(nèi)障。而對(duì)于高脂血癥病人來說， 一般均是長期 用藥，而他汀類藥物的價(jià)格，又是所有降脂藥里最貴的，因此給患者帶來了很 大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種療效不低于他汀類藥物，但副作用小，價(jià)格低 的治療高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化癥的復(fù)方藥物制劑。
為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明意外地發(fā)現(xiàn)，長鏈垸醇類，特別是富含二十 八垸醇和三十垸醇的蜂蠟素，與調(diào)節(jié)血脂藥物，尤其是3-羥-3-甲戊二酸單酰輔 酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑聯(lián)合用藥時(shí)，在藥效不降低的情形下，可以大 大減少3-羥-3-甲戊二酸單酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑等調(diào)節(jié)血脂藥物 的用藥量，從而降低調(diào)節(jié)血脂藥物的臨床不良反應(yīng)。本發(fā)明技術(shù)方案如下
本發(fā)明提供一種調(diào)節(jié)血脂或抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥物，其特征在于所述藥 物含有調(diào)脂活性成分A和調(diào)脂活性成分B，所述的調(diào)脂活性成分A選自煙酸類、 氯貝丁酯類、苯氧乙酸類、HMG-CoA還原酶抑制劑類中的一種或一種以上，所述的調(diào)脂活性成分B選自長鏈脂肪醇中的一種或一種以上。
上述所述的藥物，其中所述的調(diào)脂活性成分B選自碳原子數(shù)16 36、更優(yōu)
選碳原子數(shù)24 34、最有選碳原子數(shù)28-32的長鏈脂肪醇中的一種或一種以上。
作為本發(fā)明優(yōu)選方案之一，其中所述的調(diào)脂活性成分B為蜂蠟素。
本發(fā)明上述所述的藥物，其中所述的調(diào)脂活性成分A，優(yōu)選為HMG-CoA
還原酶抑制劑類中的一種或一種以上，特別優(yōu)選所述的調(diào)脂活性成分A為洛伐
他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀或其藥用鹽。
本發(fā)明所述的藥物，可以根據(jù)臨床用藥情況調(diào)整其中調(diào)節(jié)血脂成分的用藥
量，例如每單位制劑，可以含有調(diào)脂活性成分A為1 20mg，調(diào)脂活性成分B
為5 200mg。
作為本發(fā)明一實(shí)施方式，其中所述藥物中，每單位制劑含有HMG-CoA還 原酶抑制劑l 20mg，蜂蠟素5 200mg。更優(yōu)選地，其中所述藥物中，每單位 制劑含有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀或其藥用鹽1 20mg，蜂蠟素5 200mg。其中，更優(yōu)選所述的藥物中，每單位制劑中含有洛伐他汀或其藥用鹽5 一10mg，含蜂蠟素50 100mg;或者每單位制劑中含有普伐他汀或其藥用鹽2 一5mg，含蜂蠟素20 100mg;或者每單位制劑中含有辛伐他汀或其藥用鹽2— 5mg，含蜂蠟素20 100mg。
本發(fā)明上述所述的藥物，其中所述的蜂蠟素，是由蜂蠟經(jīng)常規(guī)方法提取獲 得的含有二十八垸醇至三十二烷醇的總垸醇，其主要成分是二十八烷醇和三十 垸醇，含量分別為60% —70%和10% —20% 。
本發(fā)明上述所述的藥物，可以根據(jù)需要，必要時(shí)可加入適宜的藥劑輔料， 制成適宜的制劑用于臨床。例如，可以用本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)，制成膠囊劑、片劑 或者顆粒劑等。
本發(fā)明上述所述的藥物，經(jīng)試驗(yàn)表明，具有調(diào)節(jié)血脂作用，用于治療高脂 血癥和動(dòng)脈粥樣硬化癥等。
本發(fā)明藥物，將不同調(diào)節(jié)血脂活性成分聯(lián)合用藥，尤其是將HMG-CoA還 原酶抑制劑他汀類藥物與蜂蠟素聯(lián)用應(yīng)用，他汀類藥物具有強(qiáng)效降脂作用，而 蜂蠟素中含有的二十八烷醇具有較強(qiáng)的降血脂作用，此外，蜂蠟素還具有調(diào)節(jié) 心血管功能、整合代謝過程、防治動(dòng)脈粥樣硬化癥等作用相輔相陳，互為補(bǔ)充，使得二者聯(lián)合應(yīng)用，發(fā)揮協(xié)同作用，達(dá)到1加1大于2的復(fù)方效果。同時(shí)，他 汀類藥物的時(shí)量關(guān)系與蜂蠟素的時(shí)量關(guān)系可相互配合，兩者均為l日給藥3次， 使兩者同時(shí)達(dá)到血藥濃度高峰，同時(shí)又不會(huì)造成給藥相互干擾。
尤其是，長期使用洛伐他汀等他汀類藥物可引起廣泛不良反應(yīng)，而蜂蠟素 被證明沒有任何毒性表現(xiàn)。本發(fā)明意外地發(fā)現(xiàn)，HMG-CoA還原酶抑制劑他汀 類藥物與蜂蠟素可相互抵消不良反應(yīng)。例如，他汀類藥物服用后一般均會(huì)引起 肝功能變化，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，而蜂蠟素中的主要成份二十八烷醇具有直接 肝臟保護(hù)作用，從而可以綜合防止藥害的發(fā)生。本發(fā)明通過聯(lián)合用藥，在藥效 不減弱的情形下，他汀類藥物的用藥量可調(diào)低1/3，使其橫紋肌溶解的嚴(yán)重不良 反應(yīng)減輕，發(fā)生率降低，做到更加安全有效。
本發(fā)明所述的治療高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化癥的復(fù)方藥物制劑所用他汀類 藥物的劑量只有單獨(dú)使用他汀類藥物時(shí)劑量的三分之二，但療效不低于單獨(dú)使 用他汀類藥物，大大降低了單獨(dú)使用他汀類藥物所產(chǎn)生的副作用。因降低了他 汀類藥物的用量，因而降低了藥物價(jià)格，減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例來進(jìn)一步解釋或說明本發(fā)明內(nèi)容，但不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍 的限制。
實(shí)例1:膠囊劑 藥物組成
洛伐他汀 1.0 g
蜂蠟素 9.0 g
淀粉 50.0 g
碳酸氫鈉 10.0 g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 1.0 g
2%羥丙甲纖維素30%乙醇溶液 適量
硬脂酸鎂 1.4 g
制成 1000粒
制備方法
稱取羥丙甲纖維素在純化水中溶解，加入適量乙醇，稀釋成2%羥丙甲纖維素30%乙醇溶液，備用；將淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、碳酸氫鈉分別過100 目篩后，稱取處方量備用；取普伐他汀、蜂蠟素過120目篩后，稱取處方量， 與上述輔料混勻，用2%羥丙甲纖維素30%乙醇溶液制軟材，用20目篩制粒， 6CTC條件下烘干，整粒后加入硬脂酸鎂混勻灌裝膠囊即得。
實(shí)例2:片劑
藥物組成
辛伐他汀 1.0 g
蜂蠟素 10.0 g
乳糖 70 g
微晶纖維素 15.0 g
滑石粉 3.6 g
硬脂酸鎂 1.0 g
2%PVC的50%乙醇溶液 適量 制成 1000片
制備方法
稱取羥丙甲纖維素在純化水中溶解，加入適量乙醇，稀釋成2。/。PVC的50。/。 乙醇溶液，備用；將乳糖、微晶纖維素分別過100目篩后，稱取處方量備用； 再稱取處方量的辛伐他汀、蜂蠟素過200目篩后，與上述輔料混勻后用2%PVC 的50%乙醇溶液制軟材，制粒后干燥，加入處方量硬脂酸鎂，混合均勻，選 用々6mm淺凹沖模，調(diào)節(jié)壓力，壓片即得。
實(shí)施例3藥效研究 1、實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備
1.1基礎(chǔ)飼料配方(％)面粉53、米粉1918、玉米粉718、麥麩310、酵母415、 干酪素IIO、全脂奶粉415、黃豆粉310、骨粉112、魚肝油112、鹽IIO。 1.2高脂飼料配方(％)基礎(chǔ)飼料79、膽固醇l、蛋黃粉IO、豬油IO。 1.3實(shí)驗(yàn)藥品蜂蠟素購自廣州白云山制藥廠，主要成分是二十八垸醇和三 十垸醇，含量分別為65%和15%。2、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組與實(shí)驗(yàn)流程 -
選取SD雄性大鼠90只，體重200 230 g，研究本發(fā)明所述的治療高脂血 癥和動(dòng)脈粥樣硬化癥的復(fù)方藥物制劑調(diào)節(jié)血脂的作用。將動(dòng)物隨機(jī)分成9組， 其中6組分別服用含洛伐他汀和蜂蠟素按1:10重量比的復(fù)方藥物制劑低、中、 高劑量組(相當(dāng)于洛伐他汀劑量5 mg/kg， 10mg/kg， 15mg/kg)，含普伐他汀和 蜂蠟素按1:10重量比的復(fù)方藥物制劑低、中、高劑量組(相當(dāng)于普伐他汀劑量 2.5 mg/kg， 5 mg/kg， 10 mg/kg)，其余3組為陽性洛伐他汀對(duì)照組(15 mg/kg)， 基礎(chǔ)飼料組(正常對(duì)照)及高脂飼料病理模型組，各組均灌胃給予蒸餾水或相 應(yīng)藥物，實(shí)驗(yàn)期間除正常生理鹽水組以普通飼料喂養(yǎng)外，其他各組均以高脂飼 料喂養(yǎng)。給藥21天后，各組動(dòng)物摘眼球取血，分離血清，測(cè)定血脂水平(TC、 TG、 HDL-C、 LDL-C)。用SPSS12對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行方差分析統(tǒng)計(jì)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1 和表2所示。
表1 對(duì)大鼠血清總膽固醇、甘油三酯含量的影響
劑量 TC TG
組
/mg/kg /mmol/L / mmol/L
基礎(chǔ)飼料組一1.68±0.121,45±0.19
高脂飼料病理模型組一3.97±0.35 AAA3.75±0.82
陽性洛伐他汀對(duì)照組152.59±0.22,2.74±0.11***
含洛伐他汀低劑lt組2.45±0.12***2.79士0.35禍
含洛伐他汀中劑，t組101.94i0.51禍2.15土0.36,
含洛伐他汀高劑Jt組151.61士0.23崇1.75+0.38***
含普伐他汀低劑it組2.52.89±0.09***2.72±0.45,
含普伐他汀中劑Jt組1.94±0.55***2.05±0.32***
含普伐他汀高劑it組101.69±0.29,1.58±0.28***
n= 10, mean土SD
與高脂詞料病理模型組相比，AAAP<0.001;與陽性洛伐他汀對(duì)照組相比
***P<0.001表2 對(duì)大鼠血清低密度脂蛋白膽固醇、 高密度指蛋白膽固醇含量的影響
分 組劑量 /mg/kgLDL-C /mmol/LHDL陽C / mmol/L
基礎(chǔ)飼料組—0.46±0.190.76±0.22
高脂飼料病理模型組—2.82±0,26 AAA0.76±0.11 A
陽性洛伐他汀對(duì)照組150.63±0.11***1.42士0.52^
含洛伐他汀低劑il組0.67±0.12,1.35士0.45^
含洛伐他汀中劑it組100.52±0.12***L67士0.1P
含洛伐他汀高劑lt組150.41±0.25,1.61±0.15*
含普伐他汀低劑it組2.50.67±0.23"*1.21±0.09*
含普伐他汀中劑it組0.45±0.18,L42士0.35511
含普伐他汀高劑i100.37±0.10,1.55±0.21*
n= 10, mean土SD
與高脂飼料病理模型組相比，AP<0.05， AAAP<0.001;與陽性洛伐他汀對(duì) 照組相比*P<0.05,***P<0.001
由表1和表2的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見，本發(fā)明所述的藥物給藥組與模型對(duì)照組相 比，低、中、高劑量組和陽性對(duì)照組均提高血清HDL-C的效果，顯著降低血清 TC、 TG、 LDL-C水平，有非常顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。血清HDL-C能夠加速血漿中 膽固醇和甘油三酯向肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)，從而降低血液中膽固醇和甘油三酯含量。本發(fā) 明所述的復(fù)方藥物制劑調(diào)節(jié)血脂的作用具有明顯劑量依賴性，以高劑量組效果 最為明顯，作用強(qiáng)度均超過陽性對(duì)照組，從而使HDL-C/LDL-C的比值比單用 他汀類藥物時(shí)大為增高。
已經(jīng)根據(jù)優(yōu)選實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了描述。應(yīng)當(dāng)理解的是前面的描述和實(shí)施 例僅僅為了舉例說明本發(fā)明而已。在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，本 領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計(jì)出本發(fā)明的多種替換方案和改進(jìn)方案，其均應(yīng)被理解為 在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
8
權(quán)利要求
1. 一種調(diào)節(jié)血脂或抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥物，其特征在于所述藥物含有調(diào)脂活性成分A和調(diào)脂活性成分B，所述的調(diào)脂活性成分A選自煙酸類、氯貝丁酯類、苯氧乙酸類、HMG-CoA還原酶抑制劑類中的一種或一種以上，所述的調(diào)脂活性成分B選自長鏈脂肪醇中的一種或一種以上。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的藥物，其中所述的調(diào)脂活性成分B選自碳原子數(shù)16 36、更優(yōu)選碳原子數(shù)24 34長鏈脂肪醇中的一種或一種以上。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物，其中所述的調(diào)脂活性成分B為蜂蠟素。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1—3所述的藥物，其中所述的調(diào)脂活性成分A為HMG-CoA還 原酶抑制劑類中的一種或一種以上，優(yōu)選所述的調(diào)脂活性成分A為洛伐他汀、 辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀或其藥用鹽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1一4所述的藥物，其中所述藥物中，每單位制劑含有調(diào)脂活性成 分A為1 20mg，調(diào)脂活性成分B為5 200mg。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物，其中所述藥物中，每單位制劑含有HMG-CoA還 原酶抑制劑1 20mg，蜂蠟素5 200mg。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物，其中所述藥物中，每單位制劑含有洛伐他汀、辛 伐他汀、普伐他汀或其藥用鹽1 20mg，蜂蠟素5 200mg。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1一7所述的藥物，其中所述藥物中，蜂蠟素的主要成分是二十八 垸醇和三十烷醇，含量分別為60%—70%和10%_20%。
9. 根據(jù)權(quán)利要求l-8任意一項(xiàng)所述的藥物，其特征在于所述藥物為膠囊劑、片劑 或者顆粒劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求l-8任意一項(xiàng)所述的藥物在制備治療高脂血癥和/或動(dòng)脈粥樣硬化 癥的藥物中應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化癥的藥物，所述藥物含有調(diào)脂活性成分A和調(diào)脂活性成分B，所述的調(diào)脂活性成分A選自煙酸類、氯貝丁酯類、苯氧乙酸類、HMG-CoA還原酶抑制劑類中的一種或一種以上，所述的調(diào)脂活性成分B選自長鏈脂肪醇中的一種或一種以上。本發(fā)明還涉及所述藥物在制備治療高脂血癥的藥物或治療動(dòng)脈粥樣硬化癥的藥物中應(yīng)用。本發(fā)明藥物在療效不低于單獨(dú)使用他汀類藥物同時(shí)，大大降低了他汀類藥物的用量，因而降低了他汀類藥物所產(chǎn)生的副作用，同時(shí)還降低了用藥成本，為患者節(jié)約用藥費(fèi)用。
文檔編號(hào)A61K9/20GK101543628SQ20081010265
公開日2009年9月30日 申請(qǐng)日期2008年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月25日
發(fā)明者周文艷, 泳 李, 靜 申 申請(qǐng)人:北京申科聯(lián)華科技有限公司