專利名稱：：一種含有制霉素與薄荷醇的固體制劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種以制霉素與薄荷醇為活性成分的固體制劑，尤其涉及一種以制霉素與薄荷醇為活性成分的口腔用固體制劑。
背景技術：
：制霉素(Fungicidin，Nysfafin,Nystatin)(每50萬單位重量約100mg)為多烯類抗真菌抗生素，對多數(shù)深部和淺表部感染的真菌均有較強作用，對各種真菌如白色念珠菌、隱球菌、莢膜組織胞漿菌、球孢子菌等有抑制作用。制霉素有抑菌及殺菌作用。其作用機理主要是改變細胞膜的滲透性，和胞漿膜結合，使鉀離子及細胞內其它成份移去，抑制其生長。尤對念珠菌的作用顯著，如消化道念珠菌病、鵝口瘡、念珠菌性陰道炎、外陰炎等。臨床主要用于口腔、胃腸道、陰道以及皮膚粘膜的念珠菌感染，但口服治療全身性真菌感染或深部真菌感染則無效。白色念珠菌可存在于正常人的口腔粘膜，正常情況下不易發(fā)病。而口腔念珠菌病常發(fā)生于體弱多病口腔衛(wèi)生不良的嬰幼兒；成人較少見，主要發(fā)生于那些患有諸如消耗性疾病、惡性腫瘤、糖尿病、甲狀腺功能不足，放療及化療期間、T細胞免疫缺陷等疾病的患者，患者由于長期使用抗生素或免疫抑制劑，使口腔菌群平衡失調，導致念珠菌感染而發(fā)病。另夕卜，口腔真菌感染還能引起肺、消化系統(tǒng)等身部組織器官真菌感染，增加患者痛苦，延長病程，所以積極地治療、預防口腔真菌感染，可避免使用其他抗真菌藥物，減少患者的經濟負擔，并縮短病程。在臨床上常用的藥物主要為制霉素。薄荷醇是一種香料，在藥劑中廣泛用于內服及外用制劑，內服作芳香矯味劑，外用作著香劑。薄荷醇還具有輕微刺激、涼爽作用以及局部止痛、止癢作用。
發(fā)明內容申請人在研究中，出人意料地發(fā)現(xiàn)，采用制霉素與薄荷醇共同作為活性成份，在針對粘膜念珠菌感染，特別是口腔念珠菌感染中具有協(xié)同的治療效果，并據此完成了本發(fā)明。本發(fā)明提供了一種口腔用制霉素薄荷醇固體制劑，提供一種療效好、副作用少、刺激性小的口腔用制霉素固體制劑。本發(fā)明的技術方案是提供一種口腔用制霉素薄荷醇固體制劑，包含活性成份制霉素和具有協(xié)同治療活性的薄荷醇，其中，制霉素與薄荷醇的重量比為1:1-20:1，優(yōu)選3:1-10:1，更優(yōu)選4:1-7:1。本發(fā)明的制霉素薄荷醇固體制劑還進一步包括藥學上可接受的載體。例如，可以包括稀釋劑或填充劑、崩解劑、粘合劑、助懸劑、潤滑劑、助流劑、芳香劑、矯味劑等。其中稀釋劑、填充劑包括但不限于淀粉、乳糖、甘露醇等；崩解劑包括但不限于維晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預膠化淀粉等；潤滑劑包括但不限于滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠等；芳香劑包括但不限于冰片等；矯味劑包括但不限于阿斯巴甜等。本發(fā)明的固體制劑中，通常地，以重量百分比計，薄荷醇含量為0.1%一20%，優(yōu)選1%_10%;制霉素含量為5°/。一60%，優(yōu)選10%-50%，最優(yōu)選20-35%。本發(fā)明所述固體制劑用于口腔時可將其制成漱口片、泡騰片、分散片、顆粒劑、口含片等，優(yōu)選制成片劑，最優(yōu)選制成漱口片。上述各種劑型可以按照藥學領域的常規(guī)生產方法制備，例如片劑可采用濕法制粒壓片，干法制粒壓片、直接壓片。術語"漱口片"是指在使用甜加入到水中，且在水中能迅速崩解、溶解或分散，然后用來漱口的片劑。其可任選的含有填充劑、崩解劑、助懸劑、助流劑和潤滑劑?？刹捎贸Ｒ?guī)的藥劑學中片劑的制備方法制備，例如，可采用濕法制粒壓片、干法制粒壓片、直接壓片等。優(yōu)選直接壓片。本發(fā)明提供的口腔用制霉素薄荷醇固體制劑與口腔用制霉素相比，在制劑口感上有很大的改善，提高了患者的依從性，而且更重要的是對患者，特別是腫瘤放化療患者念珠菌感染的預防和治療效果大大提高，是一種療效好、副作用少、刺激性小的制劑，可以較好的治療、預防口腔真菌感染，具有很好的醫(yī)用前景。以上具體實施方式僅是對于本發(fā)明進行進一步說明，在了解本發(fā)明的內容后，本領域技術人員在不背離本發(fā)明精神的前提下對本發(fā)明進行改變，這些改變均落在本發(fā)明的保護范圍之內。具體實施方式制備實施例1:制霉素50萬單位薄荷醇14mg維晶纖維素15mg乳糖47mg預膠化淀粉20mg交聯(lián)聚維酮40mg微粉硅膠1.7mg制備方法按照處方比例將處方中的原輔料逐一稱定，按等量遞加法混合后即可。測定混合后的物料中制霉素含量，根據半成品檢測結果調節(jié)片重，壓片。照《中國藥典2005年版(二部)》附錄XA方法，崩解時間小于15分鐘。制備實施例2:制霉素50萬單位薄荷醇100mg維晶纖維素20mg乳糖70mg預膠化淀粉12mg交聯(lián)聚維酮160mg微粉硅膠2.Omg按照處方比例將處方中的原輔料逐一稱定，按等量遞加法混合后即可。測定混合后的物料中制霉素含量，根據半成品檢測結果調節(jié)片重，壓片。照《中國藥典2005年版(二部)》附錄XA方法，崩解時間小于15分鐘。制備實施例3:制霉素50萬單位薄荷醇10mg維晶纖維素20mg乳糖75mg預膠化淀粉30mg交聯(lián)聚維酮30mg微粉硅膠1.7mg制備方法按照處方比例將處方中的原輔料逐一稱定，按等量遞加法混合后即可。測定混合后的物料中制霉素含量，根據半成品檢測結果調節(jié)片重，壓片。照《中國藥典2005年版(二部)》附錄XA方法，崩解時間小于15分鐘。制備實施例4:制霉素50萬單位薄荷醇25mg維晶纖維素10mg乳糖60mg預膠化淀粉20mg交聯(lián)聚維酮150mg微粉硅膠1.7mg制備方法按照處方比例將處方中的原輔料逐一稱定，按等量遞加法混合后即可。測定混合后的物料中制霉素含量，根據半成品檢測結果調節(jié)片重，壓片。照《中國藥典2005年版(二部)》附錄XA方法，崩解時間小于15分鐘。制備實施例5:制霉素50萬單位薄荷醇5mg維晶纖維素15mg甘露醇100rag預膠化淀粉100mg交聯(lián)聚維酮150mg微粉硅膠1.7mg制備方法按照處方比例將處方中的原輔料逐一稱定，按等量遞加法混合后即可。測定混合后的物料中制霉素含量，根據半成品檢測結果調節(jié)片重，壓片。照《中國藥典2005年版(二部)》附錄XA方法，崩解時間小于15分鐘。制備實施例6:制霉素50萬單位薄荷醇25mg維晶纖維素15mg甘露醇100mg預膠化淀粉100mg交聯(lián)聚維酮150mg微粉硅膠1.7mg制備方法-按照處方比例將處方中的原輔料逐一稱定，按等量遞加法混合后即可。測定混合后的物料中制霉素含量，根據半成品檢測結果調節(jié)片重，壓片。'照《中國藥典2005年版(二部)》附錄XA方法，崩解時間小于15分鐘。制備實施例7:制霉素50萬單位薄荷醇33mg維晶纖維素95mg甘露醇150mg預膠化淀粉100mg交聯(lián)聚維酮150mg微粉硅膠3.2mg制備方法按照處方比例將處方中的原輔料逐一稱定，按等量遞加法混合后即可。測定混合后的物料中制霉素含量，根據半成品檢測結果調節(jié)片重，壓片。照《中國藥典2005年版(二部)》附錄XA方法，崩解時間小于15分鐘。對比實施例1:維晶纖維素15mg甘露醇100mg預膠化淀粉100mg交聯(lián)聚維酮150mg微粉硅膠1.7mg制備方法.按照處方比例將處方中的原輔料逐一稱定，按等量遞加法混合后即可。測定混合后的物料中制霉素含量，根據半成品檢測結果調節(jié)片重，壓片。照《中國藥典2005年版(二部)》附錄XA方法，崩解時間小于15分鐘。對比實施例2:制霉素50萬單位維晶纖維素15mg甘露醇lOOmg預膠化淀粉lOOmg交聯(lián)聚維酮150mg微粉硅膠1.7mg制備方法按照處方比例將處方中的原輔料逐一稱定，按等量遞加法混合后即可。測定混合后的物料中制霉素含量，根據半成品檢測結果調節(jié)片重，壓片。照《中國藥典2005年版(二部)》附錄XA方法，崩解時間小于15分鐘。對比實施例3:薄荷醇3mg維晶纖維素15mg甘露醇100mg預膠化淀粉100mg交聯(lián)聚維酮150mg微粉硅膠1.7mg制備方法按照處方比例將處方中的原輔料逐一稱定，按等量遞加法混合后即可。測定混合后的物料中制霉素含量，根據半成品檢測結果調節(jié)片重，壓片。照《中國藥典2005年版(二部)》附錄XA方法，崩解時間小于15分鐘。實驗例1:選取需進行腫瘤放化療治療患者120人，隨機分為六組，第一組為陰性對照組(A組)(采用對比實施例1制劑)；第二組為制霉素組(B組)(采用對比實施例2制劑)；第三組為薄荷醇組(采用對比實施例3制劑)(C組)；第四組為實驗組低劑量組(D組)(采用制備實施例5制劑)；第五組為實驗組中劑量組(E組)(采用制備實施例6制劑)；第六組為實驗組高劑量組(F組)(采用制備實施例2制劑)。方法各組每天于飯前及睡前用藥，每次取一片分散于50ml水中，將所得混懸液全部含于口中，含漱數(shù)分鐘。對所有患者進行臨床癥狀和體征觀察，并每1-2天作咽拭子真菌培養(yǎng)，涂片査找霉菌菌絲和孢子。診斷標準以臨床出現(xiàn)真菌感染征象，如口咽部疼痛、口腔粘膜和(或)舌體出現(xiàn)乳白色斑點、斑片狀附著物、咽拭子培養(yǎng)連續(xù)兩次或兩次以上檢出霉菌為診斷標準。治療出現(xiàn)感染后，以制備實施例6制劑給于治療，并對患者進行體征觀察。結果各組預防及治療效果比較見表1。表1各組療效比較[n(%)]<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>A組與B組、D組、E組、F組均存在顯著性差異(p<0.01)B組與C組、D組、E組、F組均存在顯著性差異(p<0.01)C組與A組無顯著性差異(P>0.05)C組與D組、E組、F組均存在顯著性差異(p〈0.01)D組、E組、F組各組之間無顯著性差異(p>0.05)。本結果提示，實驗組的霉菌感染率明顯低于對比實施例1組、對比實施例2組、對比實施例3組的感染率。證明不含制霉素的對比實施例1組、3組對霉菌感染均無預防和治療作用；含制霉素的對比實施例2組，有一定的預防和治療作用；含制霉素和薄荷醇的實施例制劑對口咽部霉菌感染有較好的預防和治療作用。說明，制霉素和薄荷醇明顯的協(xié)同增效作用。實驗例2選取進行腫瘤放化療后臨床出現(xiàn)真菌感染征象的患者120人，癥狀如口咽部疼痛、口腔粘膜和(或)舌體出現(xiàn)乳白色斑點、斑片狀附著物，以咽拭子培養(yǎng)連續(xù)兩次或兩次以上檢出霉菌為診斷標準。將患者隨機分為六組，第一組為陰性對照組(A組)(采用對比實施例1制劑)；第二組為制霉素組(B組)(采用對比實施例2制劑)；第三組為薄荷醇組(采用對比實施例3制劑)(C組)；第四組為實驗組低劑量組(D組)(采用制備實施例5制劑)；第五組為實驗組中劑量組(E組)(采用制備實施例6制劑)；第六組為實驗組高劑量組(F組)(采用制備實施例2制劑)。方法各組每天于飯前及睡前用藥，每次取一片分散于50ml水中，將所得混懸液全部含于口中，含漱數(shù)分鐘。對所有患者進行臨床癥狀和體征觀察，并每1-2天作咽拭子真菌培養(yǎng)，涂片查找霉菌菌絲和孢子。結果各組治療效果比較見表2。表2各組療效比較[n(°/。)]<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>權利要求1.一種制霉素固體制劑，包含制霉素和薄荷醇為活性成分。2.根據權利要求1的固體制劑，制霉素和薄荷醇的重量比為用1:1-20:1。3.根據權利要求1的固體制劑，制霉素和薄荷醇的重量比為用3:1-10:1。4.根據權利要求1的固體制劑，其中固體制劑中還進一步含有藥學上可接受的載體。5.根據權利要求3的固體制劑，其中制霉素的含量為5%—60%。6.根據權利要求4的固體制劑，制霉素的含量為10%—50%。7.根據權利要求3的固體制劑，其中薄荷醇的含量為0.1%—20%。8.根據權利要求1-6任意一項所述的固體制劑，其特征是所述制劑為漱口片、泡騰片、分散片、顆粒劑、口含片等。9.根據權利要求8的固體制劑，其中所述制劑為漱口片。10.根據權利要求9的固體制劑，進一步包括選自維晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、預膠化淀粉等的崩解劑。全文摘要本發(fā)明涉及了一種口腔用制霉素薄荷醇固體制劑及其制備方法。所述口腔用制霉素固體制劑，活性成分包含有據協(xié)同作用的制霉素和薄荷醇，制劑可制成漱口片、泡騰片、分散片、顆粒劑、口含片等。是一種療效好、副作用少、刺激性小的制劑，可以較好的治療、預防口腔真菌感染，具有很好的醫(yī)用前景。文檔編號A61K31/047GK101249096SQ20081010337公開日2008年8月27日申請日期2008年4月3日優(yōu)先權日2008年4月3日發(fā)明者郝守祝申請人:北京世紀博康醫(yī)藥科技有限公司