專利名稱：阿奇霉素緩釋滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種阿奇霉素緩釋滴丸及其制備方法，屬緩釋藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
阿奇霉素是第一個15元大環(huán)內(nèi)脂類抗生素，由于在環(huán)中插入了氮原子，也稱之為氮環(huán)內(nèi) 脂類抗生素?；瘜W結(jié)構(gòu)比紅霉素更穩(wěn)定，半衰期約40小時，正是這一獨特的分子結(jié)構(gòu)，賦予 阿奇霉素許多重要的化學及藥理特性。
阿奇霉素具有廣譜抗菌活性。阿奇霉素除了保留紅霉素對革蘭氏陽性菌的作用外，對部
分革蘭氏陰性菌，厭氧菌及細胞內(nèi)病原體亦有良好的抗菌活性，這特別有助于混合感染的治 療。如阿奇霉素對流感嗜血桿菌和淋球菌的活性比紅霉素強4倍以上，對軍團菌的活性強2 倍，對由十二指腸潰瘍患者腸粘膜中分離出的幽門螺旋桿菌也有效，對其他病原微生物，如 肺炎支原體，沙眼衣原體等也有很好的療效。阿奇霉素口服生物利用度僅為37% ，制成針 劑可提高生物利用度，組織濃度高，體內(nèi)分布廣，并且適用于危重病人的治療。其代謝主要 是原形藥物從膽道分泌排除。此外，阿奇霉素還具有療程短，酸穩(wěn)定性好等特點。組織滲透 性好(組織中的濃度可超過血清濃度的10 100倍)，而且抗菌譜較廣，對革蘭氏陽性菌、革 蘭氏陰性菌、支原體、衣原體都有效。
中國專利局公開了許多有關(guān)阿奇霉素不同劑型的口服制劑和注射劑及其制備方法，如專 利號為2004100305773的中國專利 一 阿奇霉素口腔崩解片及其制備方法；專利號為 20041004卯77.X的中國專利一阿奇霉素軟膠囊及其制備方法；專利號為2003101032656的中 國專利一阿奇霉素注射液等等。
由于阿奇霉素口服生物利用度僅為37%，因其制備技術(shù)等原因，使其制成如片劑、膠囊 等口服劑型后，生物利用度會更低，又因片劑、膠囊等口服制劑的本身特點，服用后均存在 著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、具有肝腸首過效應(yīng)等問題，從而更加影響藥效的發(fā)揮， 也直接影響著治療效果。注射劑雖然克服了常規(guī)口服制劑生物利用度低的缺點，但又存在著 易發(fā)生過敏反應(yīng)，使用不方便，患者痛苦大的缺點。再者常規(guī)口服制劑和注射劑的生產(chǎn)工藝 復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫(yī)能力， 也不利于提高社會的總體健康水平。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，在于補充現(xiàn)有阿奇霉素實用制劑之不足，為給患者增加更多選擇用藥機會，給患者提供一種生物利用度高，并具有快速顯效，藥物含量高，服用次數(shù)少，具有長效 功能，服用方便，價格低廉，且在生產(chǎn)中無污染的阿奇霉素緩釋滴丸。本發(fā)明所涉及的阿奇 霉素緩釋滴丸，以阿奇霉素為原料，與可藥用的親水性基質(zhì)和疏水性基質(zhì)組成的混合基質(zhì)作 為載體一起制備而成。采用以下技術(shù)方案進行制備，即可得到本發(fā)明所涉及的阿奇霉素緩釋 滴丸Azithromycin [分子式]C38H72N2012 [分子量]749.00
2. 基質(zhì)包括水溶性基質(zhì)和脂溶性基質(zhì)
2.1水溶性基質(zhì)聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烴氧40酯，P—環(huán)糊精、泊 洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二垸基硫酸鈉等可藥用載體中的一種或兩種或三種以上的混合物；
2.2脂溶性基質(zhì)硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩 種或三種以上的混合物；
3. 組分構(gòu)成阿奇霉素與基質(zhì)的配比按照重量百分比計算，本發(fā)明所涉及的阿奇霉 素緩釋滴丸由15-45%阿奇霉素和55-85%的基質(zhì)組成，基質(zhì)包括40-60%水溶性基質(zhì)和10-30%
脂溶性基質(zhì)。
4. 制備工藝具體實施步驟如下
4.1準確稱取阿奇霉素及水溶性基質(zhì)和脂溶性基質(zhì)，預(yù)先將基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊
加熱使熔融，然后在攪拌的同時分次加入阿奇霉素，直至得到含有阿奇霉素和基質(zhì)的熔融液 和/或乳濁液和/或混懸液備用；
4.2調(diào)整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在5(TC 80'C，冷凝 劑的溫度冷卻，并保持在上部35'C 55'C，底部-4t: 10'C的狀態(tài)；
4.3待滴丸機滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達到上述狀態(tài)時，將含有阿奇霉素和 基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機的滴頭罐內(nèi)，滴入盛有二甲基硅油或/和 液體石蠟或/和植物油中冷凝劑中收縮成形，即得。
阿奇霉素是新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其內(nèi)酯環(huán)第9位加入了氮原子，化學結(jié)構(gòu)比紅霉 素更穩(wěn)定，半衰期約40小時，組織滲透性好(組織中的濃度可超過血清濃度的10 100倍)， 而且抗菌譜較廣，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、支原體、衣原體都有效。此外，注射用 阿奇霉素克服了其口服制劑生物利用度低(約37%)的缺點，特別是用于重癥感染的治療，使 其臨床應(yīng)用更為廣泛。從臨床療效看，注射用枸櫞酸阿奇霉素和注射用乳糖酸阿奇霉素治療效果相當，細菌的陰轉(zhuǎn)率、清除率也無明顯差異(李玉，閻蓓.兩種阿奇霉素制劑對下呼吸道感 染的療效比較.藥學進展2004年第28巻第6期第271頁)。由于阿奇霉素口服生物利用度僅為37%，因其制備技術(shù)等原因，使其制成片劑、膠囊等 口服劑型后，生物利用度會更低，又因片劑、膠囊等口服制劑的本身特點，如服用后均存在 著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、患者服藥次數(shù)多，具有肝腸首過效應(yīng)等問題，從而更 加影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。注射劑雖然克服了常規(guī)口服制劑生物利用度低 的缺點，但又存在著易發(fā)生過敏反應(yīng)，使用不方便，患者痛苦大的缺點。再者，常規(guī)口服制 劑和注射劑的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提 高廣大患者的就醫(yī)能力，也不利于提高社會的總體健康水平。本發(fā)明所涉及的阿奇霉素緩釋滴丸與其它口服制劑相比具有以下有益效果-1. 利用本發(fā)明所提供的制備方法制備而成的阿奇霉素緩釋滴丸，所制得的產(chǎn)品圓整率 高、丸重差異小，完全能夠滿足國家藥品標準中規(guī)定的關(guān)于滴丸制劑的質(zhì)量標準，因此使得 臨床上用藥量的準確性大為提高，生產(chǎn)成本降低，因此也具備了真正的工業(yè)實用性。2. 本發(fā)明所涉及的阿奇霉素緩釋滴丸，利用水溶性基質(zhì)和脂溶性基質(zhì)進行混合成為混 合基質(zhì)，與阿奇霉素一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中， 藥物的總表面積增大，且基質(zhì)有親水性的水溶性基質(zhì)，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速 溶散成微?；蛉芤?，因而使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速 效作用等，又因基質(zhì)中有脂溶性基質(zhì)，具有緩釋釋藥作用，使藥物具有長效功能。3. 本發(fā)明所涉及的阿奇霉素滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸^，不僅 起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯后均可含化服用，也不會在胃內(nèi)產(chǎn)生任何殘留的有 害物質(zhì)，從而使得患者用藥更為安全，同時還具有用藥方便、準確的特點。4. 生產(chǎn)工藝、設(shè)備簡單，操作方便，自動化程度高，勞動強度低，生產(chǎn)效率高。同時 生產(chǎn)車間無粉塵，也有利于勞動保護和環(huán)保。
具體實施方式
本發(fā)明所涉及的阿奇霉素緩釋滴丸的制備工藝，最佳實施方式如下1. 準確稱取阿奇霉素及水溶性基質(zhì)和脂溶性基質(zhì)，預(yù)先將基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊 加熱使熔融，然后在攪拌的同時分次加入阿奇霉素，直至得到含有阿奇霉素和基質(zhì)的熔融液 和/或乳濁液和/或混懸液備用；2. 調(diào)整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50'C 8(TC，冷凝劑 的溫度冷卻，并保持在上部35。C 55。C，底部-4'C 10。C的狀態(tài)；3. 待滴丸機滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達到上述狀態(tài)時，將含有阿奇霉素和 基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機的滴頭罐內(nèi)，滴入盛有二甲基硅油或/和 液體石蠟或/和植物油中冷凝劑中收縮成形，即得。實施例h
以總重量100g計，稱取基質(zhì)PEG4000 40%， PEG6000 10%， 0—環(huán)糊精7%，硬脂酸 28%，原料阿奇霉素15%;按上述方法制備。
所得產(chǎn)品，2小時累積釋放百分率為33%—56%， 6小時累積釋放百分率為61%—73%， 10小時累積釋放百分率為75% 86%， 12小時累積釋放百分率為84% 96%，釋放度較好， 溶散時限合格，硬度合格，圓整度較好。
實施例2:
以總重量100g計，稱取基質(zhì)PEG4000 40% ， PEG6000 10% ，硬脂酸聚烴氧40酯10% ， 硬脂酸15%，蟲膠5%，原料阿奇霉素20%;按上述方法制備。
所得產(chǎn)品，2小時累積釋放百分率為35%—57%， 6小時累積釋放百分率為55%—73%， 10小時累積釋放百分率為80%—91%， 12小時累積釋放百分率為92% 98%，釋放度較好， 溶散時限合格，硬度合格，圓整度較好。
實施例3:
以總重量100g計，稱取基質(zhì)PEG4000 20X， PEG6000 10%，泊洛沙姆10%，硬脂酸10 %，硬脂酸甘油酯5%，原料阿奇霉素45%;按上述方法制備。
所得產(chǎn)品，2小時累積釋放百分率為53%_77%， 6小時累積釋放百分率為75%—85%， 10小時累積釋放百分率為80% 91%， 12小時累積釋放百分率為93% 100%，釋放度較好， 溶散時限合格，硬度合格，圓整度較好。
實施例4:
以總重量100g計，稱取基質(zhì)PEG4000 50X，硬脂酸30%，原料阿奇霉素20%;按上述 方法制備。
所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為35%—47%， 6h累積釋放百分率為45% — 58%， 10h 累積釋放百分率為60%—76%, 12小時累積釋放百分率為78% 94%，釋放度較好，溶散 時限合格，硬度合格，圓整度較好。
實施例5:
以總重量100g計，稱取基質(zhì)PEG4000 40X，十二院基硫酸鈉15%，硬脂酸10%，甘油 明膠5%，原料阿奇霉素30%;按上述方法制備。
所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為55%—78%, 6h累積釋放百分率為72%—89%, 10h 累積釋放百分率為88%—98%，釋放度較好，溶散時限合格，硬度合格，圓整度較好。
實施例6:
以總重量100g計，稱取基質(zhì)PEG6000 30X，硬脂酸聚烴氧40酯15%, 8 —環(huán)糊精5%， 單硬脂酸甘油酯5%，硬脂酸5%，原料阿奇霉素40%;按上述方法制備。
所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為55%—67%, 6h累積釋放百分率為63%—82%， 10h 累積釋放百分率為81%—92%， 12h累積釋放百分率為93% — 100%，釋放度較好，溶散時 限合格，硬度合格，圓整度較好。
實施例7:
以總重量100g計，稱取基質(zhì)PEG6000 50X，硬脂酸25%，原料阿奇霉素25%;按上述 方法制備。所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為43%—57%， 6h累積釋放百分率為55%—70%， 10h 累積釋放百分率為72%—83%， 1211累積釋放百分率為81%—95%，釋放度較好，溶散時限 合格，硬度合格，圓整度較好。實施例8:以總重量100g計，稱取基質(zhì)PEG4000 30X， PEG6000 20%，羧甲基淀粉鈉10%，硬脂 酸15%，十二烷基硫酸鈉5%，原料阿奇霉素20%;按上述方法制備。所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為58%—66%， 6h累積釋放百分率為66%—75%， 10h 累積釋放百分率為72% — 89%， 12h累積釋放百分率為94% — 100%，釋放度較好，溶散時 限合格，硬度合格，圓整度較好。
權(quán)利要求
1. 一種阿奇霉素緩釋滴丸及其制備方法，以阿奇霉素為原料，與可藥用的水溶性基質(zhì)和脂溶性基質(zhì)組成的混合基質(zhì)作為載體，按著一定的組分構(gòu)成一起制備而成，其中1.1所述水溶性基質(zhì)由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烴氧40酯，β-環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等可藥用載體中的一種或兩種或三種以上的混合物；1.2所述脂溶性基質(zhì)由硬脂酸、硬脂酸甘油酯、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種或三種以上的混合物；1.3.所述組分構(gòu)成阿奇霉素與基質(zhì)的配比按照重量百分比計算，本發(fā)明所涉及的阿奇霉素緩釋滴丸由15-45％阿奇霉素和55-85％的基質(zhì)組成，基質(zhì)包括40-60％水溶性基質(zhì)和10-30％脂溶性基質(zhì)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述阿奇霉素緩釋滴丸，其特征在于由下述方法制備而成2.1按照權(quán)利要求1所述組分構(gòu)成，準確稱取阿奇霉素及水溶性基質(zhì)和脂溶性基質(zhì)，預(yù) 先將基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱使熔融，然后在攪拌的同時分次加入阿奇霉素，直至 得到含有阿奇霉素和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；2.2調(diào)整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50°C 80°C，冷凝 劑的溫度冷卻，并保持在上部35'C 55'C,底部-4'C l(TC的狀態(tài)；2.3待滴丸機滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達到上述狀態(tài)時，將含有阿奇霉素 和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中收縮成形， 即得。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述制備方法，其特征在于基質(zhì)加熱熔融時的溫度最好為65'C 80°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述制備方法，其特征在于所述冷凝劑是二甲基硅油或/和液體石蠟或/和植物油。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗生素類藥物，本發(fā)明的目的，在于補充現(xiàn)有阿奇霉素實用制劑之不足，為給患者增加更多選擇用藥機會，給患者提供一種生物利用度高，并具有快速顯效，藥物含量高，服用次數(shù)少，具有長效功能，服用方便，價格低廉，且在生產(chǎn)中無污染的阿奇霉素緩釋滴丸。本發(fā)明所涉及的阿奇霉素緩釋滴丸，以阿奇霉素為原料，與可藥用的親水性基質(zhì)和疏水性基質(zhì)組成的混合基質(zhì)作為載體一起制備而成。
文檔編號A61P31/00GK101273974SQ20081011179
公開日2008年10月1日 申請日期2008年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月16日
發(fā)明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司