專利名稱：洛伐他丁緩釋滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬緩釋制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療高脂血癥的藥物組合物，特別涉及以 洛伐他丁為原料制備而成的一種洛伐他丁緩釋滴丸藥物。
背景技術(shù)：
洛伐他丁是土生曲霉(Aspargillustercus)的代謝產(chǎn)物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于HMG—CoA,從而競爭性地抑制了HMG—coA還原酶，影響e， s—二烴一e—甲基戊酸的形成。同時其它一些酶，如鯊烯合成酶也被抑制，使焦磷酸法尼酯向泛醌，多萜醇和異戊基嘌呤等非固 醇類物質(zhì)轉(zhuǎn)化，而非固醇物質(zhì)總的合成幾乎不變。這樣膽固醇合成減少，還可使LDL受體活 性增加，且可刺激LDL受體合成基因，增加受體數(shù)量，從而加速血中LDL的清除。因而洛伐 他丁可降低正常和高膽固醇血癥動物的膽固醇水平。洛伐他丁是無活性內(nèi)酯，在肝臟水解成有活性的e—羥基酸，此外還生成6—羥基衍生物及另外兩種尚未確定的衍生物?？诜宸ニ〗?jīng)胃腸道吸收后經(jīng)肝臟首過代謝，從膽汁(83%)和尿(10%)中排泄，只 有5%以活性形式進(jìn)入循環(huán)。洛伐他丁及其e—羥酸衍生物與血漿蛋白有較強(qiáng)的結(jié)合力。它能通過血腦屏障。洛伐他丁攝入后2—4小時可得到血濃峰值，其e—羥酸衍生物的血漿半衰期約為l — 2小時。試驗表明，每日1一2次，總劑量20—80mg即可見效，4一6周效果最大。 停藥4_6周后作用消矢?，F(xiàn)市場上洛伐他丁口服劑型有片劑及膠囊劑。由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、 吸收較差、服藥次數(shù)多、釋藥不可控、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影響藥 效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。另外，常規(guī)的口服劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑(沖劑) 等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產(chǎn)生較大的粉塵污染， 一定程度上會對工作人 員的身體造成危害，同時也會給環(huán)境造成一定污染。再者，常規(guī)口服制劑的生產(chǎn)工藝復(fù)雜， 生產(chǎn)成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也不 利于提高社會的總體健康水平。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于補(bǔ)充現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種洛伐他丁緩釋滴丸制劑。本發(fā)明所涉 及的洛伐他丁緩釋滴丸，是在現(xiàn)有技術(shù)所采用的組分中，加入了穩(wěn)定劑維生素A及疏水性骨 架材料，有效的克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，保證藥品在有效的貯存期內(nèi)不會發(fā)生有關(guān)物質(zhì)含量 的明顯改變，同時也具有釋藥充分，釋藥時間可控，服藥次數(shù)少，生物利用度高的優(yōu)點，適宜臨床和家庭使用。采用以下技術(shù)方案進(jìn)行制備，即可得到本發(fā)明所涉及的洛伐他丁緩釋滴丸成份1.原料洛伐他丁 l.l別名美降脂1. 2英文名Lovaststin 1.3分子式:C24H3605 1.4分子量:404.552. 基質(zhì)親水性骨架材料和疏水性骨架材料2.1親水性骨架材料聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、微晶纖維素上述 可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；2.2疏水性骨架材料硬脂酸、巴西棕桐酸、單硬脂酸甘油酯上述可藥用載體中的一種或 兩種以上的混合物；3. 穩(wěn)定劑由維生素A組成。制備方法1. 組分構(gòu)成按照重量百分比計算，本發(fā)明所涉及的洛伐他丁緩釋滴丸由10-40%洛伐 他丁和60-90%的基質(zhì)和0.5-5%穩(wěn)定劑組成，基質(zhì)包括40-80%親水性骨架材料和10-30%疏水 骨架材料。2. 制備方法先稱取所述的親水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加熱容器內(nèi)加熱并攪 拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的洛伐他丁，充分?jǐn)嚢?，再加入穩(wěn)定劑攪拌均勻后，在保溫條件 下，將熔融或混融的藥液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。3. 上述制備方法中，所述加熱熔融時的溫度為55t: 85。C。4. 上述制備方法中，所述冷凝液是大于150#的二甲基硅油或液體石蠟。5. 上述制備方法中，所述冷凝液上部的溫度為2(TC 3(TC，底部的溫度為-4。C l(TC。[有益效果]洛伐他丁是土生曲霉(Aspargillustercus)的代謝產(chǎn)物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于HMG—CoA， 從而競爭性地抑制了HMG—CoA還原酶，影響e， S—二烴一e—甲基戊酸的形成。同時 其它一些酶，如鯊烯合成酶也被抑制，使焦磷酸法尼酯向泛醌，多萜醇和異戊基嘌呤等非固 醇類物質(zhì)轉(zhuǎn)化，而非固醇物質(zhì)總的合成幾乎不變。這樣膽固醇合成減少，還可使LDL受體活 性增加，且可刺激LDL受體合成基因，增加受體數(shù)量，從而加速血中LDL的清除。因而洛伐 他丁可降低正常和高膽固醇血癥動物的膽固醇水平?，F(xiàn)市場上洛伐他丁口服劑型有片劑及膠 囊劑。由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、 吸收較差、服藥次數(shù)多、釋藥不可控、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影響藥 效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。另外，常規(guī)的口服劑型，如片劑、膠囊、顆粒劑(沖劑) 等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產(chǎn)生較大的粉塵污染， 一定程度上會對工作人 員的身體造成危害，同時也會給環(huán)境造成一定污染。再者，常規(guī)口服制劑的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也不利于提高社會的總體健康水平。本發(fā)明的目的在于補(bǔ)充現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種洛伐他丁緩釋滴丸制劑。本發(fā)明所涉 及的洛伐他丁緩釋滴丸，是在現(xiàn)有技術(shù)所采用的組分中，加入了穩(wěn)定劑維生素A及疏水性骨 架材料，有效的克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，保證藥品在有效的貯存期內(nèi)不會發(fā)生有關(guān)物質(zhì)含量 的明顯改變，同時也具有釋藥充分，釋藥時間可控，服藥次數(shù)少，生物利用度高的優(yōu)點，適 宜臨床和家庭使用。
具體實施方式
現(xiàn)以幾組具體實施例，就本發(fā)明所述洛伐他丁緩釋滴丸的制備方法作進(jìn)一步說明。 第一組以總重量100g計，稱取基質(zhì)PEG4000 40X， PEG6000 10%， PEG1500 10%，硬脂酸11 %，單硬脂酸甘油酯17%，穩(wěn)定劑維生素A2X，原料洛伐他丁10%;將基質(zhì)于置于加熱容 器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的洛伐他丁，充分?jǐn)嚢?，再加入穩(wěn)定劑維生素A攪 拌均勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加 熱熔融時的溫度為55。C，冷凝液上部的溫度為20。C，底部的溫度為-4。C;成形后取出。所得產(chǎn)品，2小時累積釋放百分率為34 56%， 6小時累積釋放百分率為60 81%， 10 小時累積釋放百分率為75 97%，連續(xù)3個月的有關(guān)物質(zhì)考核無明顯變化，圓整度較好。第二組以總重量100g計，稱取基質(zhì)PEG4000 10%， PEG6000 20%， PEG1500 30%，硬脂酸11 %，單硬脂酸甘油酯8.5%，穩(wěn)定劑維生素A0.5X，原料洛伐他丁20%;將基質(zhì)于置于加熱 容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的洛伐他丁，充分?jǐn)嚢?，再加入穩(wěn)定劑維生素A 攪拌均勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有液體石蠟的冷凝柱中，其中，加 熱熔融時的溫度為65'C，冷凝液上部的溫度為30。C，底部的溫度為O'C;成形后取出。所得產(chǎn)品，2小時累積釋放百分率為45% 65%， 6小時累積釋放百分率為73 92%， 10小時累積釋放百分率為87 98%，連續(xù)3個月的有關(guān)物質(zhì)考核無明顯變化，圓整度較好。第三組以總重量100g計，稱取基質(zhì)微晶纖維素10%， PEG6000 10%, PEG1500 20%，硬脂酸10%,巴西棕桐酸7%，穩(wěn)定劑維生素A3X，原料洛伐他丁40%;將基質(zhì)于置于加熱容器 內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的洛伐他丁，充分?jǐn)嚢?，再加入穩(wěn)定劑維生素A攪拌 均勻后，在保溫條件下，將瑢融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加熱 熔融時的溫度為75'C，冷凝液上部的溫度為2(TC，底部的溫度為Ot:;成形后取出。所得產(chǎn)品，2小時累積釋放百分率為41% 54%， 6小時累積釋放百分率為62 80%， 10小時累積釋放百分率為75 93%，連續(xù)3個月的有關(guān)物質(zhì)考核無明顯變化，圓整度較好。第四組以總重量100g計，稱取基質(zhì)微晶纖維素10%， PEG6000 15%， PEG10000 30%，單硬脂 酸甘油酯2%，巴西棕桐酸8%，穩(wěn)定劑維生素A5X，原料洛伐他丁30%;將基質(zhì)于置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的洛伐他丁，充分?jǐn)嚢?，再加入穩(wěn)定劑維生 素A攪拌均勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其 中，加熱熔融時的溫度為85t:，冷凝液上部的溫度為3(TC，底部的溫度為5'C;成形后取出。 所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為37% 56%， 6h累積釋放百分率為62 84%， 10h累 積釋放百分率為76 96%，，連續(xù)3個月的有關(guān)物質(zhì)考核無明顯變化，圓整度較好。第五組以總重量100g計，稱取基質(zhì)微晶纖維素10%， PEG4000 10%， PEG6000 30%，硬脂酸5%，單硬脂酸甘油酯3%，巴西棕桐酸10%，穩(wěn)定劑維生素A2X，原料洛伐他丁30%;將 基質(zhì)于置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的洛伐他丁，充分?jǐn)嚢?，再加?穩(wěn)定劑維生素A攪拌均勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷 凝柱中，其中，加熱熔融時的溫度為65t:，冷凝液上部的溫度為2(TC，底部的溫度為4。C; 成形后取出。所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為40% 62%， 6h累積釋放百分率為67 85%， 10h累 積釋放百分率為76 95%，連續(xù)3個月的有關(guān)物質(zhì)考核無明顯變化，圓整度較好。第六組以總重量100g計，稱取基質(zhì)微晶纖維素10%， PEG4000 20%， PEG6000 20%， PEG150020%，硬脂酸11%，單硬脂酸甘油酯7%，穩(wěn)定劑維生素A2X，原料洛伐他丁10%;將基 質(zhì)于置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的洛伐他丁，充分?jǐn)嚢?，再加入穩(wěn) 定劑維生素A攪拌均勻后，在保溫條件下，將熔融或混融的藥液滴入盛有二甲基硅油的冷凝 柱中，其中，加熱熔融時的溫度為70'C，冷凝液上部的溫度為3(TC，底部的溫度為O'C;成 形后取出。所得產(chǎn)品，2h累積釋放百分率為43% 61%， 6h累積釋放百分率為71 88%， 10h累 積釋放百分率為82 93%，連續(xù)3個月的有關(guān)物質(zhì)考核無明顯變化，圓整度較好。
權(quán)利要求
1. 一種治療高脂血癥的藥物組合物，特別涉及以洛伐他丁為原料，與作為基質(zhì)的親水性骨架材料和疏水性骨架材料的可藥用載體及穩(wěn)定劑按一定組分構(gòu)成一起制備而成，其中1.1.所述基質(zhì)由親水性骨架材料和疏水性骨架材料組成；1.1.1所述親水性骨架材料由聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、微晶纖維素上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.1.2所述疏水性骨架材料由硬脂酸、巴西棕桐酸、單硬脂酸甘油酯上述可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.2所述穩(wěn)定劑由維生素A組成；1.3所述組分構(gòu)成按照重量百分比計算，本發(fā)明所涉及的以洛伐他丁緩釋滴丸由10-40％以洛伐他丁和60-90％的基質(zhì)和0.5-5％穩(wěn)定劑組成，基質(zhì)包括40-80％親水性骨架材料和10-30％疏水性骨架材料。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述以洛伐他丁緩釋滴丸的制備方法，其特征在于由下述方法制備 先稱取所述的親水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加熱容器內(nèi)加熱并攪拌使之溶融，加入相應(yīng)比例的以洛伐他丁，充分?jǐn)嚢瑁偌尤敕€(wěn)定劑攪拌均勻后，在保溫條件下，將熔融 或混融的藥液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述制備方法，其特征在于所述加熱熔融時的溫度為55X: 85'C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述制備方法，其特征在于所述冷凝液是大于150#的二甲基硅油或 液體石蠟。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述制備方法，其特征在于所述冷凝液上部的溫度為2(TC 3(TC， 底部的溫度為-4'C 10。C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有治療高脂血癥的藥物組合物，特別涉及以洛伐他丁為原料制備而成的一種洛伐他丁緩釋滴丸藥物。本發(fā)明的目的在于補(bǔ)充現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種洛伐他丁緩釋滴丸制劑。本發(fā)明所涉及的洛伐他丁緩釋滴丸，是在現(xiàn)有技術(shù)所采用的組分中，加入了穩(wěn)定劑維生素A及疏水性骨架材料，有效的克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，保證藥品在有效的貯存期內(nèi)不會發(fā)生有關(guān)物質(zhì)含量的明顯改變，同時也具有釋藥充分，釋藥時間可控，服藥次數(shù)少，生物利用度高的優(yōu)點，適宜臨床和家庭使用。
文檔編號A61K31/366GK101269048SQ20081011241
公開日2008年9月24日 申請日期2008年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月23日
發(fā)明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司