專利名稱：：一種防治魚類肝膽綜合癥的復(fù)方藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種防治魚類肝膽綜合癥的復(fù)方藥物組合物及其制備方法，屬于軎藥領(lǐng)域。背衆(zhòng)技術(shù)魚類肝膽綜合癥是近年來頻繁發(fā)生的魚病之一，危害鯉、鯽、草魚、團(tuán)頭魴、青魚、羅非魚等多種養(yǎng)殖魚類，流行季節(jié)在6月到10月份，其發(fā)病率高、可達(dá)60%以上，如不及時(shí)治療，死亡率可達(dá)60%-卯％,給養(yǎng)殖戶造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失。魚類肝膽綜合癥的病理癥狀以肝膽腫大、變色為典型癥狀。病魚發(fā)病初期，肝臟略腫大，輕微貧血，色略淡；膽囊色較暗，略顯綠色。隨著病情發(fā)展，肝臟明顯腫大，可比正常情況下大1倍以上，肝色逐漸變黃發(fā)白，或呈斑塊狀黃紅白色相間，形成明顯的"花肝"癥狀，有的使肝臟局部或大部分變成"綠肝"；有的肝臟輕觸易碎，膽囊明顯腫大12倍(有時(shí)導(dǎo)致膽汁溢出或膽囊破裂)，膽汁顏色變深綠或墨綠色，或變黃變白直到無色，重者膽囊充血發(fā)紅，并使膽汁也成紅色。有時(shí)，病魚的脾腎也明顯腫大，臟器系統(tǒng)同時(shí)膨大。由于主要臟器出現(xiàn)嚴(yán)重病變、受損，機(jī)體的抗病能力下降，給其它病菌的侵入以可乘之機(jī)，因此該病重癥者常同時(shí)伴有出血、爛鰓、腸炎、爛尾等癥。弓l起魚類肝膽綜合癥的因素很多。有營養(yǎng)性引起的如缺乏膽堿、VE、生物素、肌醇、Vb等，造成魚體內(nèi)脂肪代謝障礙，導(dǎo)致脂肪在肝臟中積累，誘發(fā)病變;或飼料的營養(yǎng)配比不合理，飼料中蛋白質(zhì)含量過髙、碳水化合物含量偏髙或長期使用動(dòng)物性脂肪和高度飽和脂肪酸等，導(dǎo)致飼料能量蛋白比過髙，易誘發(fā)肝臟脂肪積累，破壞肝功能，導(dǎo)致肝膽綜合癥的發(fā)生。有管理不善引起的如飼料發(fā)霉變質(zhì)，產(chǎn)生的毒害物質(zhì)將直接對魚類肝臟產(chǎn)生危害。另外，水質(zhì)環(huán)境惡化，魚體內(nèi)氨的代謝產(chǎn)物難以排出，也易引起魚類代謝失衡從而引發(fā)肝膽疾病的發(fā)生。同時(shí)，長期在飼料中添加低劑量化學(xué)藥物(四環(huán)素類、氯霉素、磺胺類、黃霉素等)或使用副作用大、殘留高的魚藥(如敵百蟲、硫酸銅等藥物)也會(huì)造成魚類肝膽損傷，誘發(fā)肝膽綜合癥的發(fā)生。目前，為了防止魚類肝膽綜合癥的發(fā)生，國內(nèi)主要采用單純中草藥進(jìn)行防治，其優(yōu)點(diǎn)是使用安全、無污染、無殘留，不易產(chǎn)生耐藥性，但單純中草藥主要用于清熱解毒，調(diào)理內(nèi)臟，提高機(jī)體抗病力，見效慢，且普通中藥散劑存在"粗、大、黑"的問題，這使得單純中草藥進(jìn)行防治雖能夠起到一定的防治作用，但往往使用后不能達(dá)到令人滿意的治療效果。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種高效安全、綠色環(huán)保的防治魚類肝膽綜合癥的復(fù)方藥物組合物，尤其適用于魚類由細(xì)菌性引起的肝膽病變及營養(yǎng)性脂肪肝、肝膽腫大、花肝等肝膽綜合癥的防治。該復(fù)方藥物組合物除具有傳統(tǒng)中藥的優(yōu)點(diǎn)外，在中草藥的基礎(chǔ)上添加一些維生素及葡萄糖醛酸內(nèi)脂，加強(qiáng)脂肪在肝臟的代謝，可以抑制脂肪在肝臟的積累，減輕肝膽的負(fù)荷，有助于肝膽受損細(xì)胞的修護(hù)。另外，通過使用超微粉碎技術(shù)，打破中草藥植物細(xì)胞壁而得到的粒度小于50微米的極細(xì)粉，粉末粒徑小，分布均勻、質(zhì)量均一，有利于藥物的釋放和吸收，可提髙藥物的生物利用度和藥效學(xué)活性，減少劑量、節(jié)省藥材、降低成本。該藥物組合物無毒副作用，不會(huì)產(chǎn)生危害人類健康的藥物殘留、不污染環(huán)境、不會(huì)引發(fā)藥源性疾病。本發(fā)明的另一目的在于提供該復(fù)方藥物組合物的制備方法。本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明提供一種防治魚類肝膽綜合癥的復(fù)方藥物組合物，它包含下述重量配比的原料A組分大黃20~80份、黃柏0-60份、黃連0-50份、穿心蓮20-80份、梔子20-80份、茵陳蒿30~100份、甘草l-50份；B組分Vcl-30份、VE1-15份、氣化膽堿1-50份、葡萄糖醛酸內(nèi)酯1-30份、滑石粉1-15份。進(jìn)一步，上述原料的重量配比優(yōu)選是A組分大黃30-60份、黃柏20-40份、黃連20-40份、穿心蓮30-60份、梔子30-70份、茵陳蒿50-80份、甘草10-30份；B組分Vc5-20份、VE3-10份、氣化膽堿10-30份、葡萄糖醛酸內(nèi)酯5-20份、滑石粉1-10份。更進(jìn)一步，上述原料的重量配比是A組分大黃50份、黃柏30份、黃連20份、穿心蓮50份、梔子50份、茵陳萬70份、甘草20份；B組分VclO份、VE3份、氯化膽堿20份、葡萄糖醛酸內(nèi)酯10份、滑石粉4份。本發(fā)明的防治魚類肝膽綜合癥的復(fù)方藥物組合物可以是其它劑型，本發(fā)明優(yōu)選散劑。為更好并充分的發(fā)揮該復(fù)方藥物組合物的藥效，藥物粒徑范圍最好在1一50微米之內(nèi)。本發(fā)明還提供了該防治魚類肝膽綜合癥的復(fù)方藥物組合物的制備方法，其步驟如下1)按重量配比稱取原料；2)將A組分原料超微粉碎，過篩后均勻混合；將B組分原料過篩后均勻混合；3)將步驟2)得到的A、B組分再均勻混合即得。本發(fā)明的藥物組合物中的各藥物組分及其用量是根據(jù)中獸醫(yī)方劑辯證論治原理，通過大i反復(fù)實(shí)踐得來的，可有效用于魚類肝膽綜合癥的防治，尤其適用于魚類由細(xì)菌性引起的肝膽病變及營養(yǎng)性脂肪肝、肝膽腫大、花肝等肝膽綜合癥的防治。該組合物的優(yōu)點(diǎn)及有益效果在于1)本發(fā)明發(fā)揮復(fù)方制劑的組合效應(yīng)治療魚類疾病，防治的同時(shí)還可修護(hù)受損傷的肝膽細(xì)胞，療效好，見效快；2)本發(fā)明為以中草藥為主添加多種維生素等配制而成的復(fù)方制劑，使用安全、無毒副作用，不會(huì)產(chǎn)生危害人類健康的藥物殘留、不易產(chǎn)生耐藥性、不污染環(huán)境、不引發(fā)藥源性疾??；3)本發(fā)明采用超微粉碎技術(shù)，增大藥物顆粒的表面積，增強(qiáng)藥物的溶出和吸收，從而提高藥物療效。與普通粉碎方法制備的粉劑相比，粉末粒徑小，分布均勻、質(zhì)量均一，藥物使用劑量減少，節(jié)省藥材資源、降低成本。通過下列實(shí)施例將更具體的說明本發(fā)明，但是應(yīng)理解所述實(shí)施例僅是為了說明本發(fā)明，而不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。具體實(shí)施方式實(shí)施例lA組分大黃50份、黃柏30份、黃連20份、穿心蓮50份、梔子50份、茵陳蒿70份、甘草20份；超微粉碎，過篩后均勻混合；B組分VclO份、Ve3扮、氯化膽堿20份、葡萄糖醛酸內(nèi)酯10份、滑石粉4份；過篩，均勻混合；A、B組分均勻混合即得。實(shí)施例2A組分大黃20份、黃柏1份、黃連1份、穿心蓮20份、梔子20份、茵陳萬30份、甘草l份；超微粉碎，過篩后均勻混合；B組分Vcl份、VEl份、氯化膽堿1份、葡萄糖醛酸內(nèi)酯l份、滑石粉l份；過篩，均勻混合；A、B組分均勻混合即得。實(shí)施例3A組分大黃80份、黃柏60份、黃連50份、穿心蓮80份、梔子80份、茵陳萬100份、甘草50份；超微粉碎，過篩后均勻混合；B組分Vc30份、Ve15扮、氣化膽堿50份、葡萄糖醛酸內(nèi)酯30份、滑石粉15份過篩，均勻混合A、B組分均勻混合即得。實(shí)施例4A組分大黃30份、黃柏20份、黃連40份、穿心蓮60份、梔子70份、茵陳蘺80份、甘草10份；超微粉碎，過篩后均勻混合；B組分Vc5份、VE3份、氯化膽堿10份、葡萄糖醛酸內(nèi)酯20份、滑石粉10份；過篩，均勻混合；A、B組分均勻混合即得。實(shí)施例5A組分大黃60份、黃柏40份、黃連20份、穿心蓮30份、梔子30份、茵陳蘺50份、甘草30份；超微粉碎，過篩后均勻混合；B組分Vc20份、VElO份、氯化膽堿30份、葡萄糖醛酸內(nèi)酯10份、滑石粉l份過篩，均勻混合；A、B組分均勾混合即得。觀察例l本發(fā)明實(shí)施例1制備的藥物組合物對草魚肝胰腺功能和非特異性免疫力影響觀察試驗(yàn)在盛有031\13裝有循環(huán)系統(tǒng)的水族箱(1.0Mx0.5Mx0.8M)中進(jìn)行。試驗(yàn)期間，水體均充氣，溶解氧保持在6.0啤以上，水溫維持在25il"C，pH值維持在7.08.0。每天投喂伺料3次，投喂量為體重的3%4%。試驗(yàn)維持45天，每1S天稱重一次，統(tǒng)計(jì)詞料量。試驗(yàn)魚為一冬齡池塘草魚種，平均體重為(20±1.0)g,購回后暫養(yǎng)7天，挑選健康無病、活力強(qiáng)、規(guī)格一致的草魚用于試驗(yàn)。每個(gè)水族箱放養(yǎng)30尾，并稱重作為初始體重。試驗(yàn)設(shè)高藥物劑量組(HI)、低藥物劑量組(LI)、陽性對照組(PT)和陰性對照組(CT)四組，每組又設(shè)3個(gè)重復(fù)。其中髙、低藥物劑量組和陽性對照組復(fù)方藥物組合物的添加量分別為10g/kg、Sg/kg和Og/kg，基礎(chǔ)飼料為北京大北農(nóng)科技集團(tuán)生產(chǎn)的草魚專用料添加4%的菜子油配制而成。試驗(yàn)期間，HI組和LI組每半個(gè)月連續(xù)投喂七天對應(yīng)藥餌料，其余時(shí)間投喂基礎(chǔ)飼料；FT組則一直投喂基礎(chǔ)飼料，CT組則直接投喂北京大北農(nóng)科技集團(tuán)生產(chǎn)的草魚專用料。試驗(yàn)期間每天記錄水溫和生長、死亡情況，清除水底殘餌、糞便以及死亡個(gè)體，并視水質(zhì)情況換水1/31/2。試驗(yàn)結(jié)束后，每組隨機(jī)抽取10尾，測定了蓽魚血清和肝胰腺的谷氨酸一丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(GPT)活力及非特異性免疫力(測定了血清和肝胰臟的超氧化物歧化酶(SOD)和溶菌錄活力(LSZ))。草魚血清和肝胰腺的谷氨酸一丙氨酸轉(zhuǎn)貧酶(GPT)活力的測定采用King氏法。轉(zhuǎn)氨酶活力測定結(jié)果轉(zhuǎn)氨酶是催化氨基酸氧化分解時(shí)氨基轉(zhuǎn)移到a—酮酸的酶，谷氨酸一丙氨酸轉(zhuǎn)氣酶(GPT)主要存在于肝胰臟，正常情況下主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)，在血清中的含量也很低。當(dāng)組織病變尤其是肝胰臟發(fā)生病變而引起細(xì)胞的通透性增加時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)氨酶被大量地釋放出來并使血液中轉(zhuǎn)氨酵活力顯著增髙。因此，在人體醫(yī)學(xué)上以血清轉(zhuǎn)氨酶活力大小作為肝功能是否正常的重要指標(biāo)之一。本試驗(yàn)測定了四組草魚血清和肝胰臟的谷氨酸一丙氨酸(GPT)轉(zhuǎn)氡酶活力，結(jié)果見表l。在血清中，HI組、LI組和CT組的GPT明顯低于PT組，分別為CT組的29.23X、30.53%和24.51%，表明添加本發(fā)明實(shí)施例1的復(fù)方藥物組合物對草魚的肝胰臟起到較好的保護(hù)作用。表l魚血清和肝胰腺轉(zhuǎn)氨酶活力<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>草魚非特異免疫力分析溶菌醉(LSZ)是魚體抵抗細(xì)菌感染的重要酶類，超颯化物酶(SOD)是魚體淸除體內(nèi)氧自由基的主要酶類，2種酶活力大小可以反映出魚體非特異免疫力的強(qiáng)弱。測定了四組試驗(yàn)組草魚血清、肝胰臟的LSZ和SOD酶活力大小，結(jié)果見表2。PT組與HI、LI和CT組相比，血清、肝胰臟的LSZ酶活力及SOD酶活力均下降。表2草魚血淸、肝胰腺溶菌酶和超甎化物酶活力(單位IU/mL)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>上述結(jié)果表明，添加實(shí)施例1的復(fù)方藥物組合物對草魚肝胰臟起到有效的保護(hù)作用，使血淸轉(zhuǎn)氨瞎活力保持在低水平；同時(shí)可以提髙草魚非特異性免疫水平，提髙溶菌瞎和超氧化物酶活力。觀察例2本發(fā)明實(shí)施例4制備的復(fù)方藥物組合物對肝膽綜合癥的治療效果觀察隨機(jī)選取湖南湘陰、南縣、安鄉(xiāng)、沅江等地區(qū)的精養(yǎng)池塘，面積為1025畝不等，水深為12米，投喂商品餌料。選擇不同程度發(fā)生了肝膽綜合癥的池塘共80口進(jìn)行治療試驗(yàn)。分別投喂實(shí)添加實(shí)施例4制備的復(fù)方藥物組合物的藥餌料(添加量5g/kg飼料)和復(fù)方組合物粗粉，連續(xù)投喂7天，間隔一周后再投喂7天的方法進(jìn)行疾病治療。每天記錄養(yǎng)殖情況和發(fā)病情況。對于不同程度發(fā)生肝膽病變的池塘，治療效果詳見表3。表3藥物對肝膽綜合癥的治療結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表3結(jié)果表明，實(shí)施例4制備的復(fù)方藥物組合物對肝膽綜合癥及其繼發(fā)性腸炎、腹水、出血、潰瘍等癥有顯著的治療作用，而且，相比較而言，采用本發(fā)明方法制備的復(fù)方組合物治療有效率明顯好于復(fù)方組合物粗粉。觀察例3采用本發(fā)明實(shí)施例5制備的復(fù)方藥物組合物對斑點(diǎn)叉尾鲴肝膽綜合癥的治療效果觀察對湖南省安化縣柘溪水庫主養(yǎng)的網(wǎng)箱斑點(diǎn)叉尾麵肝膽綜合癥進(jìn)行治療效果觀察。2006年6月，安化縣柘溪水庫100多口網(wǎng)箱養(yǎng)殖的斑點(diǎn)叉尾鲴相繼發(fā)病，發(fā)病初期魚體外觀比較正常，仔細(xì)觀察可見尾鰭邊緣透明，俗稱"鋃邊"。魚游動(dòng)不正常，解剖可見膽囊偏大、膽汁較濃、肝臟腫大、紅白相間、呈花斑狀、或變白，并伴有腸炎、出血、潰瘍等綜合癥狀，發(fā)病嚴(yán)重的魚肝臟壞死膿腫或呈豆腐渣樣病變。經(jīng)診斷為近年來較為常見的魚類肝膽綜合癥。投喂添加實(shí)施例5制備的復(fù)方藥物組合物的藥餌料(添加量5g/kg飼料)，連續(xù)投喂7天為一療程，用藥后，鮰魚死亡明顯減少，從開始每天每口網(wǎng)箱死亡五六十尾減少到十尾以內(nèi)，使用一療程后死亡現(xiàn)象停止。在間隔一周后再投喂一療程，鞏固治療效果，增強(qiáng)魚類機(jī)體抵抗力，當(dāng)年發(fā)病網(wǎng)箱再也沒有發(fā)生此類疾病，起到了很好的防治效果。觀察例4經(jīng)激光粒度檢測儀(MALVERNVALIDATIONINITIATIVE)檢測，防治魚類肝膽綜合癥復(fù)方藥物組合物的粒徑在50微米以下，其中有50%(體積份數(shù))達(dá)到了13.10微米以下，有90%達(dá)到了29.12微米以下。結(jié)果見表4。表4防治魚類肝膽綜合癥復(fù)方藥物組合物超微粉劑的粒徑分布<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注體積(％)欄表示的是該粒徑范圍內(nèi)所含超微粉劑的體積份數(shù)。權(quán)利要求1、一種防治魚類肝膽綜合癥的復(fù)方藥物組合物，其特征在于它包含下述重量配比的原料A組分大黃20-80份、黃柏0-60份、黃連0-50份、穿心蓮20-80份、梔子20-80份、茵陳蒿30-100份、甘草1-50份；B組分Vc1-30份、VE1-15份、氯化膽堿1-50份、葡萄糖醛酸內(nèi)酯1-30份、滑石粉1-15份。2、權(quán)利要求1所述的防治魚類肝膽綜合癥的復(fù)方藥物組合物，其特征在于所述的原料重l:配比是A組分大黃30-60份、黃柏20-40份、黃連20-40份、穿心蓮30-60份、梔子30-70份、茵陳蘺50-80份、甘草10-30份B組分Vc5-20份、Ve3-10扮、氯化膽堿10-30份、葡萄糖醆酸內(nèi)酯5-20份、滑石粉1-10份。3、權(quán)利要求2所述的防治魚類肝膽綜合癥的復(fù)方藥物組合物，其特征在于所述的原料重量配比是A組分大黃50份、黃柏30份、黃連20份、穿心蓮50份、梔子50份、茵陳蒿70份、甘草20份；B組分VclO份、VE3份、氣化膽堿20份、葡萄糖醛酸內(nèi)酯10份、滑石粉4份。4、權(quán)利要求l、2或3所述的防治魚類肝膽綜合癥的復(fù)方藥物組合物，其特征在于它是一種散劑。5、權(quán)利要求4所述的防治魚類肝膽綜合癥的復(fù)方藥物組合物，其特征在于散劑的藥物粒徑在1一50微米。6、一種如權(quán)利要求l、2或3所述的防治魚類肝膽綜合癥的復(fù)方藥物組合物的制備方法，其特征在于步驟如下1)按重量配比稱取原料2)將A組分原料超微粉碎，過篩后均勻混合；將B組分原料過篩后均勻混合；3)將步驟2)得到的A、B組分再均勻混合即得。全文摘要本發(fā)明涉及一種防治魚類肝膽綜合癥的復(fù)方藥物組合物及其制備方法，屬于獸藥領(lǐng)域。該復(fù)方藥物組合物包含大黃、黃柏、黃連、穿心蓮、梔子、茵陳蒿、甘草；Vc、V_E、氯化膽堿、葡萄糖醛酸內(nèi)酯、滑石粉。本發(fā)明的復(fù)方藥物組合物可有效用于魚類肝膽綜合癥的防治，尤其適用于魚類由細(xì)菌性引起的肝膽病變及營養(yǎng)性脂肪肝、肝膽腫大、花肝等肝膽綜合癥的防治，其療效顯著，無毒副作用，不會(huì)產(chǎn)生危害人類健康的藥物殘留、不易產(chǎn)生耐藥性、不污染環(huán)境、不引發(fā)藥源性疾?。辉撍幬锝M合物采用超微粉碎技術(shù)制備，粉末粒徑小，分布均勻、質(zhì)量均一，可減少藥物使用劑量，節(jié)省藥材資源、降低成本。文檔編號A61P31/04GK101590140SQ20081011382公開日2009年12月2日申請日期2008年5月30日優(yōu)先權(quán)日2008年5月30日發(fā)明者瀾劉,張俊儒,欣彭,玲田,云莫,冰葛,郭致君申請人:北京大北農(nóng)動(dòng)物保健科技有限責(zé)任公司;北京大北農(nóng)科技集團(tuán)股份有限公司