專利名稱：：含有鈣離子拮抗劑、他汀類降脂藥和煙酸的藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有藥用劑量的鈣離子拮抗劑、藥用劑量的他汀類降脂藥物、藥用劑量的煙酸及藥劑學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明還涉及該藥物組合物在制備治療、預(yù)防或延緩高血壓伴血脂異常、高血壓伴血脂異常引起的靶器官損害或高血壓伴血脂異常相關(guān)疾病、或降低心腦血管事件危險性藥物中的用途。本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：高血壓和血脂異常是兩種最普遍共同發(fā)生的心血管疾病危險因子，大于50%的高血壓患者伴隨有血脂異常[O，MearaJG，etal.ArchInternMed.2004;164:1313-1318]。最近研究表明，在英國20%的成人患有高血壓合并血脂異常[WilliamsB，etal.EurHeartJ.2004;25:528-529]。WHO—項分析發(fā)現(xiàn)，在西歐約有30%的成人患有高血壓合并血脂異常[Tunstall-PedoeH，etal.Pharmaco印idemiolDrugSaf.2004;13(Suppl1):S307]?；€血壓和血清膽固醇升高可以急劇增加心血管疾病的發(fā)生率和冠心病的危險性。因此，開發(fā)一種有效降壓降脂藥物具有重要的臨床意義和重大的社會意義。鈣離子拮抗劑用于治療高血壓已經(jīng)有30年的歷史，通過降低血管平滑肌細胞內(nèi)的游離轉(zhuǎn)濃度，使血管擴張，血壓下降，還能抑制血小板聚集，增強紅細胞在缺氧的情況下的變形能力，對脂代謝無不良影響。常用鈣離子拮抗劑分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類，前者包括氨氯地平、非洛地平、伊拉地、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平等；后者包括苯噻氮卓類鈣拮抗劑地爾硫卓和苯烷基類鈣拮抗劑維拉帕米。3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑簡稱他汀類(statins)藥物，是目前臨床上治療高膽固醇血癥最有效的一類藥物。大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示他汀類藥物有效降低膽固醇尤其是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，顯著降低了不同膽固醇水平和心血管病危險人群的冠心病發(fā)病率、死亡率。煙酸(nicotinicacid，NA)屬于B族維生素，是一種體內(nèi)代謝過程中的輔助因子。煙酸作為調(diào)脂藥物應(yīng)用于臨床己經(jīng)有40多年了，其主要作用機制為抑制cAMP的形成，導(dǎo)致甘油三酸酶活性降低，脂肪組織中的脂解作用減慢，血中非酸化脂肪酸(NE-FA)的濃度下降，肝臟合成VLDL減少，進一步使LDL減少t
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是針對高血壓合并血脂異常提供一種更為高效的藥物組合物。本發(fā)明提供的藥物組合物可以有效治療、預(yù)防或延緩高血壓伴血脂異常，并且可以協(xié)同保護內(nèi)皮細胞功能作用、協(xié)同抗氧化作用、協(xié)同保護心腎功能、協(xié)同預(yù)防或延緩動脈粥樣硬化斑塊形成作用、協(xié)同降低腦卒中發(fā)生率。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案一種藥物組合物，包括(1)藥用劑量的鈣離子拮抗劑、鈣離子拮抗劑異構(gòu)體、鈣離子拮抗劑活性代謝產(chǎn)物或鈣離子拮抗劑可藥用鹽中的一種；(2)藥用劑量的他汀類降脂藥物、他汀類降脂藥物異構(gòu)體、他汀類降脂藥物活性代謝產(chǎn)物或他汀類降脂藥物可藥用鹽中的一種；(3)藥用劑量的煙酸；及(4)藥劑學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明中，所述鈣離子拮抗劑包括氨氯地平(amlodipine)、硝苯地平(nifedipine)、非洛地平(felodipine)、尼群地平(nitrendipine),尼莫地平(niraodipine)、尼卡地平(nicardipine)、拉西地平(lacidipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼伐地平(nilvadipine)、伊拉地平(isradipine)、巴尼地平(barnidipine)、西尼地平(cilnidipine)、尼魯?shù)仄?niludipine)、阿折地平(azelnidipine)、地爾硫卓(diltiazem)、維拉巾白米(verapamil)等。本發(fā)明中，所述鈣離子拮抗劑(CCB)的可藥用鹽包括但不限于鹽酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、半胱氨酸鹽等。其中，氨氯地平含量為2.5mg-10mg、硝苯地平含量為10mg-120rag、非洛地平含量為5mg-40mg、尼群地平含量為10mg-60mg、尼莫地平含量為20mg-120rag、尼卡地平含量為30mg-240mg、拉西地平含量為2rag-8mg、尼索地平含量為5mg-60mg、尼伐地平含量為2mg-8rag、伊拉地平含量為2.5mg-20mg、地爾硫卓含量為30mg-240mg、維拉帕米含量為40mg-480mg、巴尼地平含量為5mg-20mg、尼魯?shù)仄胶繛?0-120mg，上述物質(zhì)的異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或鹽類含量與相應(yīng)的上述物質(zhì)含量等同。本發(fā)明中，所述他汀類降脂藥物包括阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、匹伐他汀(pit纖statin)、普伐他汀(pr纖statin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)、柏伐他汀(bervastatin)、美伐他汀(mevastatin)等。其中，阿托伐他汀含量為5mg-80mg、辛伐他汀含量為5mg-80mg、匹伐他汀含量為lmg-4mg、普伐他汀含量為5mg-80mg、洛伐他汀含量為5mg-80mg、氟伐他汀含量為5mg-80呢、瑞舒伐他汀含量為5mg-80mg，上述物質(zhì)的異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或鹽類含量與相應(yīng)的上述物質(zhì)含量等同。本發(fā)明中，所述煙酸也稱作維生素B3，或維生素PP。它是人體必需的13種維生素之一，是一種水溶性維生素，屬于維生素B族。本發(fā)明中煙酸的含量為50mg-1000mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述鈣離子拮抗劑及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為氨氯地平，含量為2.5mg-10mg;所述他汀類降脂藥物及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為阿托伐他汀鈣，含量為相當(dāng)于5mg-80mg阿托伐他汀的量；所述煙酸含量為50mg-1000rag。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述鈣離子拮抗劑及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為苯磺酸氨氯地平，含量為相當(dāng)于2.5mg-10mg氨氯地平的量；所述他汀類降脂藥物及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為阿托伐他汀鈣，含量為相當(dāng)于5rag-80mg阿托伐他汀的量；所述煙酸含量為50mg-1000mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述鈣離子拮抗劑及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為甲磺酸氨氯地平，含量為相當(dāng)于2.5mg-10mg氨氯地平的量；所述他汀類降脂藥物及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為阿托伐他汀鈣，含量為相當(dāng)于5mg-80mg阿托伐他汀的量；所述煙酸含量為50mg-1000mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述鈣離子拮抗劑及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為馬來酸氨氯地平，含量為相當(dāng)于2.5mg-lOmg氨氯地平的量；所述他汀類降脂藥物及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為阿托伐他汀鈣，含量為相當(dāng)于5mg-80mg阿托伐他汀的量；所述煙酸含量為50mg-1000mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述鈣離子拮抗劑及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為苯磺酸左旋氨氯地平，含量為2.5mg-10mg;所述他汀類降脂藥物及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為阿托伐他汀鈣，含量為相當(dāng)于5mg-80mg阿托伐他汀的量；所述煙酸含量為50mg-1000mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述鈣離子拮抗劑及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為硝苯地平，含量為10mg-120mg;所述他汀類降脂藥物及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為阿托伐他汀鈣，含量為相當(dāng)于5mg-80mg阿托伐他汀的量；所述煙酸含量為50mg-1000mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述鈣離子拮抗劑及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為非洛地平，含量為5rag-40mg;所述他汀類降脂藥物及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為阿托伐他汀鈣，含量為相當(dāng)于5mg-80mg阿托伐他汀的量；所述煙酸含量為550mg-1000mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述鈣離子拮抗劑及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為尼群地平，含量為lOmg-60mg;所述他汀類降脂藥物及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為阿托伐他汀鈣，含量為相當(dāng)于5mg-80mg阿托伐他汀的量；所述煙酸含量為50mg-1000mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述鈣離子拮抗劑及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為拉西地平，含量為2mg-8mg;所述他汀類降脂藥物及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為阿托伐他汀鈣，含量為相當(dāng)于5rag-80mg阿托伐他汀的量；所述煙酸含量為50mg-1000mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述鈣離子拮抗劑及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為氨氯地平，含量為2.5rag-10mg;所述他汀類降脂藥物及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為辛伐他汀，含量為5mg-80mg;所述煙酸含量為50mg-1000mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述鈣離子拮抗劑及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為苯磺酸氨氯地平，含量為相當(dāng)于2.5mg-10mg氨氯地平的量；所述他汀類降脂藥物及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為辛伐他汀，含量為5mg-80mg;所述煙酸含量為50mg-1000mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述鈣離子拮抗劑及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為甲磺酸氨氯地平，含量為相當(dāng)于2.5mg-10mg氨氯地平的量；所述他汀類降脂藥物及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為辛伐他汀，含量為5mg-80mg;所述煙酸含量為50mg-1000mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述鈣離子拮抗劑及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為馬來酸氨氯地平，含量為相當(dāng)于2.5mg-10mg氨氯地平的量；所述他汀類降脂藥物及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為辛伐他汀，含量為5mg-80mg;所述煙酸含量為50mg-1000mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述鈣離子拮抗劑及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為苯磺酸左旋氨氯地平，含量為2.5mg-10mg;所述他汀類降脂藥物及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為辛伐他汀，含量為5mg-80mg;所述煙酸含量為50mg-1000mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述鈣離子拮抗劑及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為硝苯地平，含量為10mg-120mg;所述他汀類降脂藥物及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為辛伐他汀，含量為5mg-80mg;所述煙酸含量為50mg-1000mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述鈣離子拮抗劑及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為非洛地平，含量為5mg-40mg;所述他汀類降脂藥物及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為辛伐他汀，含量為5mg-80mg;所述煙酸含量為50mg-1000mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述鈣離子拮抗劑及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為尼群地平，含量為10mg-60mg;所述他汀類降脂藥物及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為辛伐他汀，含量為5mg-80mg;所述煙酸含量為50mg-1000mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述鈣離子拮抗劑及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為拉西地平，含量為2mg-8mg;所述他汀類降脂藥物及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為辛伐他汀，含量為5mg-80mg;所述煙酸含量為50mg-1000mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述鈣離子拮抗劑及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為氨氯地平，含量為2.5mg-10mg;所述他汀類降脂藥物為匹伐他汀鈣，含量為相當(dāng)于lrag-4mg匹伐他汀的量；所述煙酸含量為50mg-1000mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述鈣離子拮抗劑為苯磺酸氨氯地平，含量為相當(dāng)于2.5mg-10mg氨氯地平的量；所述他汀類降脂藥物及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為匹伐他汀鈣，含量為相當(dāng)于lmg-4mg匹伐他汀的量；所述煙酸含量為50mg-lOOOmg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述鈣離子拮抗劑及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為甲磺酸氨氯地平，含量為相當(dāng)于2.5mg-10mg氨氯地平的量；所述他汀類降脂藥物及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為匹伐他汀鈣，含量為相當(dāng)于lmg-4mg匹伐他汀的量；所述煙酸含量為50mg-1000mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述鈣離子拮抗劑及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為馬來酸氨氯地平，含量為相當(dāng)于2.5mg-10mg氨氯地平的量；所述他汀類降脂藥物及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為匹伐他汀鈣，含量為相當(dāng)于lmg-4mg匹伐他汀的量；所述煙酸含量為50mg-1000mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述鈣離子拮抗劑及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為苯磺酸左旋氨氯地平，含量為2.5mg-10mg;所述他汀類降脂藥物及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為匹伐他汀鈣，含量為相當(dāng)于lmg-4mg匹伐他汀的量；所述煙酸含量為50mg-1000mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述鈣離子拮抗劑及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為硝苯地平，含量為lOmg-120rag;所述他汀類降脂藥物及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為匹伐他汀鈣，含量為相當(dāng)于lmg-4mg匹伐他汀的量；所述煙酸含量為50mg-1000mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述鈣離子拮抗劑及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為非洛地平，含量為5mg-40mg;所述他汀類降脂藥物及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為匹伐他汀鈣，含量為相當(dāng)于lmg-4mg匹伐他汀的量；所述煙酸含量為50mg-1000mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述鈣離子拮抗劑及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為尼群地平，含量為lOrag-60mg;所述他汀類降脂藥物及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為匹伐他汀鈣，含量為相當(dāng)于lmg-4mg匹伐他汀的量；所述煙酸含量為50mg-1000mg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述鈣離子拮抗劑及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為拉西地平，含量為2mg-8mg;所述他汀類降脂藥物及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽為匹伐他汀鈣，含量為相當(dāng)于lmg-4mg匹伐他汀的量；所述煙酸含量為50mg-1000mg。根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物中的活性成分是組合物中的基本組分，其中一個活性成分來自于鈣離子拮抗劑中的一種，一個活性成分來自他汀類降脂藥物中的一種，另一個活性成分為煙酸。該藥物組合物的劑型包括但不限于普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、口服液、膜劑或貼劑，應(yīng)該特別指出的是，將含有鈣離子拮抗劑、他汀類降脂藥物和煙酸的藥物組合物制成片劑或膠囊。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片劑、普通膠囊、顆粒劑等，制成片劑時所述可藥用載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔藥，如淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、蔗糖、糊精、乳糖、氯化鈉、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領(lǐng)域常識。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成緩釋制劑，包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料包括起緩釋作用的輔料為羥丙甲基纖維素和/或乙基纖維素和/或聚丙烯酸樹脂類和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽和/或乙基纖維素和/或其他起緩釋作用的輔料，羥丙甲纖維素采用內(nèi)含羥丙甲基纖維素(HPMC)的各種商品如各種規(guī)格的美多秀(Methocel),乙基纖維素采用內(nèi)含乙基纖維素(EC)的各種商品，聚丙烯酸樹脂采用內(nèi)含聚丙烯酸樹脂II、m類或類似物如各種規(guī)格的丙烯酸樹脂(Eudragit)。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成控釋制劑，包括活性藥物及起控釋作用的輔料。上述起控釋作用的輔料為聚氧乙烯和/或羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或氯化鈉和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低取代羥丙基纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮和/或醋酸纖維素。上述的輔料為藥物載體、膨脹材料、助滲劑、增溶劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、著色劑、致孔劑、膜材料、抗粘劑、增塑劑、避光劑、溶劑。藥物載體、膨脹材料可采用聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素，甲基纖維素、山崳酸甘油酯類等；助滲劑可采用氯化鈉、乳糖、甘露醇等；增溶劑可采用十二烷基硫酸鈉或泊洛沙姆等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、甲殼胺、海藻酸鈉、甲基纖維素，乙基纖維素，淀粉漿，阿拉伯膠，明膠，蔗糖，聚乙烯醇等；潤濕劑可采用無水乙醇、水、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；著色劑可采用胭脂紅、莧菜紅、檸檬黃、亮蘭、靛蘭、棕紅色氧化鐵等天然色素和合成色素等等；致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、琳苯二甲酸醋酸纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素等；溶劑可采用丙酮、無水乙醇、乙醇、水等。該組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等；包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料有甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、低取代羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、處理瓊脂、環(huán)糊精、甘草酸、甜菊苷、檸檬酸、薄荷油、桉葉油、丁香油、檸檬油、桔子油以及其它一些用微囊包裹的矯味劑等。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成腸溶片或腸溶膠囊等，包括賦形劑和輔料等，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，腸溶包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂類(如EudragitL和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素，以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、蓖麻油和各種百分比的乙?；瘑嗡岣视王サ?與致孔劑(如PEG6000)等多種藥劑學(xué)輔料。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成延遲釋放片或定時(位)釋放片，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，所述的起延遲釋放或定時(位)釋放的包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如EudragitL和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比的乙?；瘑嗡岣视王サ?與致孔劑(如PEG1000、PEG4000、PEG6000)等多種藥劑學(xué)輔料。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成緩釋膠囊、控釋膠囊，含有微丸或小片的膠囊，含有微丸或小片的pH依賴型膠囊等，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如EudragitL和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比的乙?；瘑嗡岣视王サ?與致孔劑(如PEG6000)等多種藥劑學(xué)輔料。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成顆粒劑、口服液、膜劑、貼劑等劑型。本發(fā)明提供的藥物組合物中的化合物在相同的制劑中可以同時施與患病個體，也可分別地相繼施與患病個體。若是相繼施與患病個體，則第二個(或附加的)活性成分施與的延遲不應(yīng)當(dāng)導(dǎo)致活性成分聯(lián)合帶來的有益效果的損失。若是同時施與患病個體，組合物中的化合物可以混合存在于同一個藥物制劑形式中，也可以以同樣的制劑形式分別獨立存在。若是以同樣的制劑形式分別獨立存在，則藥物組合物可以變通的以"組合藥盒"形式存在。"組合藥盒"是一種盒狀容器，內(nèi)置一種或多種劑量形式的藥物組合，及其使用說明書。在本發(fā)明中優(yōu)選將所述鈣離子拮抗劑中的一種、他汀類降脂藥物中的一種和煙酸組成的復(fù)方片劑。本發(fā)明提供的藥物組合物中的化合物在不相同的制劑中可以同時施與患病個體，也可分別地相繼施與患病個體。若是相繼施與患病個體，則第二個(或附加的)活性成分施與的延遲不應(yīng)當(dāng)導(dǎo)致活性成分聯(lián)合帶來有益效果的損失。若是同時施與患病個體，組合物中的化合物以不同的制劑形式獨立存在，藥物組合物也可以變通的以"組合藥盒"形式存在。"組合藥盒"是一種盒狀容器，內(nèi)置一種或多種劑量形式的藥物組合，及其使用說明書。本發(fā)明的另一個目的是提供含有藥用劑量的鈣離子拮抗劑及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽中的一種、藥用劑量的他汀類降脂藥物及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽中的一種、藥用劑量的煙酸和藥劑學(xué)上可接受的載體的藥物組合物在在制備治療、預(yù)防或延緩高血壓伴血脂異常、高血壓伴血脂異常引起的耙器官損害或高血壓伴血脂異常相關(guān)疾病、或降低高血壓伴血脂異常引起的心腦血管事件危險性藥物中的用途。本發(fā)明所述用途中，所述鈣離子拮抗劑及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽選自氨10氯地平、硝苯地平、非洛地平、尼群地平、阿折地平、尼莫地平、尼卡地平、拉西地平、尼索地平、尼伐地平、伊拉地平、巴尼地平、西尼地平、尼魯?shù)仄郊捌洚悩?gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽中的一種，其中，氨氯地平含量為2.5mg-10mg、硝苯地平含量為10mg-120mg、非洛地平含量為5mg-40mg、尼群地平含量為10mg-60mg、尼莫地平含量為20mg-120mg、尼卡地平含量為30mg-240mg、拉西地平含量為2mg-8mg、尼索地平含量為5mg-60mg、尼伐地平含量為2mg-8mg、伊拉地平含量為2.5mg-20mg、地爾硫卓含量為30mg-240mg、維拉帕米含量為40mg-480mg、巴尼地平含量為5mg-20mg、尼魯?shù)仄胶繛?0-120mg，上述物質(zhì)的異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或鹽類含量與相應(yīng)的上述物質(zhì)含量等同；所述他汀類降脂藥物及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽選自阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀、伊伐他汀、尼伐他汀、柏伐他汀、美伐他汀及其異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或其可藥用鹽中的一種，其中，阿托伐他汀含量為5mg-80mg、辛伐他汀含量為5mg-80mg、匹伐他汀含量為lmg-4mg、普伐他汀含量為5mg-80mg、洛伐他汀含量為5mg-80mg、氟伐他汀含量為5mg-80mg、瑞舒伐他汀含量為5mg-80mg，上述物質(zhì)的異構(gòu)體、活性代謝產(chǎn)物或鹽類含量與相應(yīng)的上述物質(zhì)含量等同；所述煙酸的藥用含量為50mg-1000mg。本發(fā)明所述高血壓伴血脂異常引起的靶器官損害，是指由于高血壓和/或血脂異常引起的心、腦、腎、眼等器官的繼發(fā)性損害，包括腦卒中、動脈粥樣硬化、冠心病、左室肥厚、心絞痛、心肌梗死、急性冠狀動脈綜合征、心功能減退、良性小動脈性腎硬化癥、心力衰竭、心律失常、原發(fā)性心臟驟停、腎功能減退、惡性小動脈性腎硬化癥、外周動脈疾病、視網(wǎng)膜動脈硬化或高血壓眼底病變。本發(fā)明所述降低高血壓伴血脂異常引起的心腦血管事件危險性是指降低腦卒中、急性冠狀動脈綜合征、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、心律失常、原發(fā)性心臟驟?；蚬谛牟「呶５陌l(fā)生率。本發(fā)明中，術(shù)語"藥用劑量"是指為達到有效治療、預(yù)防或延緩疾病的目的，臨床醫(yī)生根據(jù)患病個體病情嚴(yán)重程度對患病個體施與藥物的劑量。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明提供的藥物藥用劑量不是對本發(fā)明的限制，而是對本發(fā)明的優(yōu)選，通常情況下，在該劑量優(yōu)選范圍內(nèi)，該藥物能夠?qū)颊咚技膊‘a(chǎn)生有效的治療、預(yù)防或延緩效果?；疾€體是指患有疾病的獨立存在的生命體，在本發(fā)明中，生命體尤指人類。應(yīng)當(dāng)理解，現(xiàn)有技術(shù)中，人類藥用劑量或藥用劑量范圍可與哺乳動物，如大鼠、小鼠等，進行換算以得出適合相應(yīng)動物適用的藥用劑量或劑量范圍。本發(fā)明的有益效果是11鈣離子拮抗劑、他汀類降脂藥物和煙酸的聯(lián)合效果并不是各個活性物質(zhì)的各自作用的簡單加和，三者合用具有明顯協(xié)同作用。研究表明本發(fā)明提供的藥物組合物可以有效治療、預(yù)防或延緩高血壓伴血脂異常，可以協(xié)同保護內(nèi)皮細胞功能作用、協(xié)同抗氧化作用、協(xié)同保護心腎功能、協(xié)同預(yù)防或延緩動脈粥樣硬化斑塊形成作用、協(xié)同降低腦卒中發(fā)生率。通過本發(fā)明的實施，提供給患者這種特定用途的藥物組合物可以提高患者依從性，使患者服藥方便，降低醫(yī)療費用，具有較好市場前景。下面結(jié)合具體實施方式對本發(fā)明做進一步說明，并非對本發(fā)明的限定，凡依照本
發(fā)明內(nèi)容進行的任何本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護范圍。具體實施例方式實施例1:氨氯地平+阿托伐他汀+煙酸對高血壓伴血脂異常大鼠的靶器官保護作用SD大鼠，體重150180g，水合氯醛(320rag/kg)腹腔注射麻醉，打開腹腔，分離左腎動脈，0.2mra銀夾狹窄左腎動脈，術(shù)后810周，取收縮壓》140mmHg者大鼠為高血壓大鼠。給高血壓大鼠按60萬U/kg的總劑量灌胃給予維生素D3，分3d給完，之后每天喂高脂飼料(膽固醇1.0%，丙基硫氧嘧啶0.2%，膽酸鈉0.5%，豬油5.0°/。，蛋氨酸1.0%，基礎(chǔ)飼料92.3%)[YenCH，LauYT.Vascularresponsesinmaleandfemalehypertensiveratswithhyperhomocysteinemia.Hypertension,2002;40(3):322-328.RobinS，etal.Oppositeeffectofmethionine-supplementeddiet,amodelofhyperhomocysteinemia,onplasmaandliverantioxidantstatusinnormotensiveandspontaneouslyhypertensiverats.JNutrBiochem.2004;15(2):80-89.溫進坤等，一種快速建立大鼠動脈粥樣硬化模型的實驗方法，中華老年學(xué)雜志，2001，21(1):50-52]，正常對照組大鼠詞喂普通飼料。4周后，測定大鼠血壓(收縮壓)，采尾血測血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)。取高血壓伴血脂異常大鼠80只，根據(jù)血壓和血脂水平將大鼠均分為4組，每組20只，分別為模型組、氨氯地平+阿托伐他汀(0.5+1.0mg/kg)組、氨氯地平+阿托伐他汀+煙酸(0.5+1.0+50mg/kg)組、煙酸(50mg/kg)組，另取20只正常大鼠作為正常對照組。高血壓大鼠繼續(xù)飼喂高脂飼料，正常組大鼠飼喂普通詞料。正常對照組、模型組給予等容量0.5XCMC溶液，每周稱重一次，根據(jù)體重調(diào)整藥量，連續(xù)給藥20周。檢測指標(biāo)(1)分別測定給藥前和給藥后不同時間血壓(179型血壓測定儀,美國IITCLifeScienceInc.)計算降壓幅度(二給藥前收縮壓一給藥后收縮壓)。(2)20周后取血，按照試劑盒說明書測定血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血清超氧化物歧化酶(S0D)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(N0)、內(nèi)皮素(ET)水平。(3)收集尿液，用比濁法測定尿蛋白、放免法測定24h尿al微球蛋白；取血，測定血肌酐、計算肌酐清除率(Ccr)。(4)心肌羥脯氨酸測定取左心室游離壁心肌組織，制備成10%的心肌組織勻漿，按羥脯氨酸測試盒說明書，消化法測定心肌羥脯氨酸含量，按膠原蛋白含量-羥脯氨酸含量X7.46，換算成膠原蛋白含量。(5)心肌組織常規(guī)切片，天狼星紅-苦味酸染色，測量心肌膠原容積分?jǐn)?shù)(CVF)和心肌血管周圍膠原面積(PVCA)。CVF為膠原面積與心肌總面積的比值，其中膠原面積不包括血管周圍膠原面積，隨機分析5個視野，取其均值。PVCA為每一標(biāo)本測量4支呈橫切面的壁內(nèi)小動脈的周圍面積與管腔面積的比值，取其均值。(6)腎內(nèi)小動脈觀察經(jīng)腹主動脈插管，0.lmg/ml硝普鈉充分?jǐn)U張血管后，用10%的甲醛溶液在1012kPa下灌注固定，分離左腎，自腎門處剪下腎臟，置于4%甲醛中固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、橫切片、HE染色。光學(xué)顯微鏡下選取外徑為50100ym的腎內(nèi)小動脈，測量腎內(nèi)小動脈內(nèi)徑、壁厚，計算壁厚內(nèi)徑比。每個標(biāo)本測量4支呈橫切面的壁內(nèi)小動脈，取其平均值。(7)采集主動脈樣本，用圖像分析法檢測主動脈脂質(zhì)斑塊面積。計量資料用S土s表示，數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS10.0統(tǒng)計軟件包，兩組間比較采用t檢驗。實施例2:氨氯地平+阿托伐他汀+煙酸對卒中易感型自發(fā)性高血壓伴血脂異常大鼠耙器官損害的保護作用810周齡卒中易感型自發(fā)性高血壓大鼠(SHRsp)分別購自上海市高血壓病研究所、阜外醫(yī)院實驗動物中心，飼養(yǎng)在室溫(23土2rc，相對濕度(50±10)%，光照明暗各12h，飼喂高脂飼料(配方同藥理實驗l)。試驗前測定血壓，根據(jù)血壓數(shù)值，將S冊sp分成模型組、煙酸(50mg/kg)組、氨氯地平+阿托伐他汀(0.5+1.0mg/kg)組、氨氯地平+阿托伐他汀+煙酸(50mg/kg)組，另設(shè)WKY對照組，每組30只。灌胃給藥，每天1次，每周稱重一次，根據(jù)體重調(diào)整藥量，連續(xù)20周。觀察指標(biāo)(1)每日觀察動物飲食、存活情況及行為活動，記錄各組動物腦卒中發(fā)作數(shù)。(2)病理學(xué)觀察所有大鼠均取腦組織，切片、HE染色，觀察腦出血、腦梗塞或混合性腦卒中，計算各組大鼠腦卒中發(fā)生率。(3)大鼠麻醉后行主動脈插管，0.lmg/ml硝普鈉充分?jǐn)U張血管后，2.5%戊二醛灌注固定，斷頭取腦，分離顱底動脈環(huán)及腦實質(zhì)內(nèi)的小動脈和細動脈，2.5%戊二醛固定，包埋、切片，甲苯胺藍染色。計算機病理圖像分析系統(tǒng)測定血管的中膜厚度、管腔內(nèi)徑徑，計算中膜厚度/管腔內(nèi)徑的比值，每張切片測10條血管。實施例3:左旋氨氯地平+辛伐他汀+煙酸對高血壓伴血脂異常大鼠的靶器官保護作用SD大鼠，體重150180g，造模方法同實施例l。然后根據(jù)血壓和血脂水平將大鼠分為模型組，左旋氨氯地平+辛伐他汀(0.25+1.0mg/kg)組，左旋氨氯地平+辛伐他汀+煙酸(0.25+1.0+50mg/kg)組，煙酸(50mg/kg)組，另設(shè)正常對照組。高血壓大鼠繼續(xù)飼喂高脂飼料，正常組大鼠飼喂普通飼料。正常對照組、模型組給予等容量0.5%CMC溶液，每周稱重一次，根據(jù)體重調(diào)整藥量，連續(xù)給藥20周。測定給藥前后血壓；20周后取血，按照試劑盒說明書測定測血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、血槳一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)水平。20周后收集尿液，測尿蛋白、24h尿al微球蛋白；取血，測定血肌酐、計算肌酐清除率(Ccr)。20周后，取左心室游離壁心肌組織，測定心肌羥脯氨酸含量，并計算膠原蛋白含量；心肌組織常規(guī)切片，測量心肌膠原容積分?jǐn)?shù)(CVF)和心肌血管周圍膠原面積(PVCA)。分離左腎，石蠟切片，測量腎內(nèi)小動脈內(nèi)徑、壁厚，計算壁厚內(nèi)徑比。采集主動脈樣本，用圖像分析法檢測主動脈脂質(zhì)斑塊面積。實施例4:硝苯地平+匹伐他汀鈣+煙酸對卒中易感型自發(fā)性高血壓伴血脂異常大鼠靶器官損害的保護作用卒中易感型自發(fā)性高血壓大鼠(S服sp)，810周齡，詞喂高脂詞料。試驗前測定血壓，根據(jù)血壓數(shù)值，將S服sp分成模型組、硝苯地平+匹伐他汀鈣(0.25+1.0rag/kg)組、硝苯地平+匹伐他汀鈣+煙酸(0.25+1.0+50mg/kg)組、另設(shè)WKY對照組，每組30只。灌胃給藥，每天1次，每周稱重一次，根據(jù)體重調(diào)整藥量，連續(xù)20周。觀察各組動物腦卒中發(fā)作數(shù)及首次發(fā)作時間；腦組織切片，計算各組大鼠腦卒中發(fā)生率；分離顱底動脈環(huán)及腦實質(zhì)內(nèi)的小動脈和細動脈，切片，測定血管的中膜厚度、管腔內(nèi)徑徑，計算中膜厚度/管腔內(nèi)徑的比值。結(jié)果表明，硝苯地平+匹伐他汀鈣、硝苯地平+匹伐他汀f丐+煙酸組大鼠腦卒中發(fā)生率均顯著降低。硝苯地平+匹伐他汀鈣+煙酸組腦卒中發(fā)生率進一步降低，但與硝苯地平+匹伐他汀鈣組比較無顯著差異。硝苯地平+匹伐他汀鈣大鼠腦動脈中膜厚度、中膜厚度/管腔內(nèi)徑比較模型組降低，硝苯地平+匹伐他汀鈣+煙酸組腦動脈中膜厚度、中膜厚度/管腔內(nèi)徑比進一步降低，與硝苯地平+匹伐他汀鈣組比較有顯著性差異。實施例5:制備復(fù)方氨氯地平/阿托伐他汀/煙酸片處方如下(1000片)氨氯地平5g阿托伐他汀10g煙酸50g羧甲基淀粉鈉20g磷酸氫鈣180g10%聚維酮水溶液適量硬脂酸鎂1%制備方法將原輔料粉碎過80目篩，干燥備用。取相當(dāng)于5g氨氯地平量的苯磺酸氨氯地平、相當(dāng)于10g阿托伐他汀尊的阿托伐他汀鈣和50g煙酸按照等量遞增法混合均勻，加入羧甲基淀粉鈉20g、磷酸氫鈣180g，按照等量遞增法均勻混合，將煙酸溶解于粘合劑10%聚維酮水溶液中，加入粘合劑適量制軟材，30目制粒，4045。C干燥3h;30目整粒，加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后用8號沖頭，壓片，即得。制備過程中注意避光，成品檢驗合格后，鋁塑泡罩包裝，避光保存。制成的復(fù)方片劑中每片含氨氯地平5mg、阿托伐他汀10mg、煙酸50mg。實施例6:制備復(fù)方片劑制備方法同實施例l。各種復(fù)方片劑的成分及含量見表l。表l復(fù)方活性藥物配方組成<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>15—20mg40mg一一100mg丄62.5mg一—10mg—50mg175mg—10mg一100mg1810mg—畫—一10mg一100mg19一10mg—10mg一100mg20—20mg—10mg一300mg215mg一一——lmg100mg2210mg一——2mg500mg23一10mg———lmg100mg24—20mg一一2mg150mg注各種藥物可藥用鹽、異構(gòu)體或其活性代謝產(chǎn)物的投藥量-表中所示劑量X(可藥用鹽、異構(gòu)體或其活性代謝產(chǎn)物分子量/藥物分子量)；按1000片/粒/袋計制備藥物時，投藥量-表中所示劑量XlOOO。實施例7:制備復(fù)方氨氯地平/阿托伐他汀/煙酸膠囊處方如下(1000粒)氨氯地平5g阿托伐他汀10g煙酸50g乳糖100200g羧甲基淀粉鈉1525g10%聚維酮水溶液適量硬脂酸鎂1%制備方法將原輔料粉碎過80目篩，干燥備用。取相當(dāng)于5g氨氯地平量的苯磺酸氮氯地平、相當(dāng)于10g阿托伐他汀量的阿托伐他汀鈣和50g煙酸按照等量遞增法混合均勻，加入100200g乳糖、1525g羧甲基淀粉鈉(輔料確切用量按照活性藥物用量調(diào)整)，按照等量遞增法均勻混合，用10%聚維酮乙醇溶液制成軟材，20目篩制粒，6(TC干燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3%，將干燥后的顆粒與處方量硬脂酸鎂混合均勻，半成品進行檢測，測定含量，裝入空心膠囊，即得1000粒膠囊。制備過程中注意避光。成品檢驗合格后鋁塑泡罩包裝，避光保存。制成的復(fù)方膠囊中每粒含氨氯地平5mg、阿托伐他汀10呢、煙酸50mg。實施例8:制備復(fù)方膠囊制備方法同實施例7。各種復(fù)方膠囊劑的成分及含量見表l。實施例9:制備復(fù)方氨氯地平/阿托伐他汀/煙酸顆粒劑16處方如下(1000袋):氨氯地平5g阿托伐他汀10g煙酸50g乳糖850950g羧甲基淀粉鈉1020g阿拉伯膠2g10%聚維酮水溶液適量甜橙香精2g阿斯巴甜5g聚乙二醇1%制備方法將原輔料粉碎過80目篩，千燥備用。取相當(dāng)于5g氨氯地平量的苯磺酸氨氯地平、相當(dāng)于10g阿托伐他汀量的阿托伐他汀鈣和50g煙酸按照等量遞增法混合均勻，加入850950g乳糖、1020g羧甲基淀粉鈉(輔料確切用量按照活性藥物用量調(diào)整)，按照等量遞增法均勻混合，用10%聚維酮乙醇溶液制成軟材，18目篩制粒，60。C干燥約2h，16目篩整粒，控制顆粒的含水量為2%以下，將干燥后的顆粒與處方量甜橙香精、阿斯巴甜、硬脂酸鎂混合均勻，半成品進行檢測，測定含量，裝入鋁袋即得1000袋。制備過程中注意避光。制成的復(fù)方顆粒劑中每袋含氨氯地平5mg、阿托伐他汀10mg、煙酸50mg。實施例10:制備復(fù)方顆粒劑制備方法同實施例9。各種復(fù)方顆粒劑的成分及含量見表1。實施例11:制備復(fù)方氨氯地平/阿托伐他汀鈣/煙酸緩釋片處方如下(1000片)氨氯地平5g阿托伐他汀10g煙酸500g羥丙基甲基纖維素(K100M)80g羥丙基甲基纖維素(K15M)40g十八醇40g硬脂酸鎂適量5%乙基纖維素醇溶液適量制備方法將過80目篩的鹽酸二甲雙胍、羥丙基甲基纖維素和十八醇按處方量混合均勻，加入5%乙基纖維素醇溶液制軟材，用20目篩制粒，于6(TC干燥2小時，用18目篩整粒，然后加入硬酯酸鎂，質(zhì)檢。(1)取處方量的氨氯地平、阿托伐他汀和煙酸分別過100目篩后按等量遞增法混合均勻備用；(2)將其它輔料分別過IOO目篩后，于75'C干燥約2h;(3)取處方量的羥丙基甲基纖維素(K100M)、羥丙基甲基纖維素(K15M)、十八醇、混勻，然后與混好的原料藥按等量遞增法混合均勻；(4)加入5y。乙基纖維素醇溶液適量制成軟材，24目篩制粒，4(TC干燥，控制顆粒的含水量為2-3%，20目篩整粒；(5)將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，含量測定后壓片，鋁塑泡罩包裝。實施例12:制備復(fù)方緩釋片劑制備方法同實施例ll。各種復(fù)方緩釋片劑的成分及含量見表2。表2復(fù)方活性藥物配方組成<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>注各種藥物可藥用鹽、異構(gòu)體或其活性代謝產(chǎn)物的投藥量-表中所示劑量x(可藥用鹽、異構(gòu)體或其活性代謝產(chǎn)物分子量/藥物分子量)；按1000片/粒/袋計制備藥物時，投藥量-表中所示劑量XlOOO。實施例13:制備復(fù)方氨氯地平/阿托伐他汀/煙酸控釋片處方如下(畫片)氨氯地平5g阿托伐他汀10g煙酸500g微晶纖維素30g羧甲基淀粉鈉20g低取代羥丙基纖維素20g醋酸纖維素80gPEG-150020g丙酮2000ml5呢聚維酮K-30(95%乙醇溶液)適量硬脂酸鎂1%制備方法-(1)取處方量的氨氯地平、阿托伐他汀和煙酸分別過100目篩后按等量遞增法混合均勻備用；(2)將其它輔料分別過IOO目篩后，于75'C干燥約2h;(3)取處方量的微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素混勻，然后與混好的原料藥按等量遞增法混合均勻；(4)加入5X聚維酮K-3095%乙醇溶液適量制成軟材，24目篩制粒，40。C干燥，控制顆粒的含水量為2-3%,20目篩整粒(5)將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，含量測定后壓片；(6)將醋酸纖維素和PEG-1500溶解于丙酮中，成混懸液，攪渾，包衣；(7)鋁塑泡罩包裝。實施例14:制備復(fù)方控釋片劑制備方法同實施例13。各種復(fù)方控釋片劑的成分及含量見表2。權(quán)利要求1.一種藥物組合物，包括(1)藥用劑量的鈣離子拮抗劑、鈣離子拮抗劑異構(gòu)體、鈣離子拮抗劑活性代謝產(chǎn)物或鈣離子拮抗劑可藥用鹽中的一種；(2)藥用劑量的他汀類降脂藥物、他汀類降脂藥物異構(gòu)體、他汀類降脂藥物活性代謝產(chǎn)物或他汀類降脂藥物可藥用鹽中的一種；(3)藥用劑量的煙酸；及(4)藥劑學(xué)上可接受的載體。其中，所述鈣離子拮抗劑選自氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、尼群地平、阿折地平、尼莫地平、尼卡地平、拉西地平、尼索地平、尼伐地平、伊拉地平、巴尼地平、西尼地平、尼魯?shù)仄?、地爾硫卓、維拉帕米中的一種；所述他汀類降脂藥物選自阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀、伊伐他汀、尼伐他汀、柏伐他汀、美伐他汀中的一種。2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述煙酸的含量為50mg-1000mg。3.權(quán)利要求l所述的藥物組合物，其特征在于所述苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平含量為相當(dāng)于2.5mg-10mg氨氯地平的量，苯磺酸左旋氮氯地平含量為2.5mg-10mg，鹽酸硝苯地平含量為相當(dāng)于10mg-120mg硝苯地平的量，非洛地平含量為5mg-40mg，尼群地平含量為10rag-60mg;所述阿托伐他汀鈣含量為相當(dāng)于5mg-80mg阿托伐他汀的量、辛伐他汀含量為5mg-80mg、匹伐他汀鈣含量為相當(dāng)于lmg-4mg匹伐他汀的量。4.權(quán)利要求1至3中任一項所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物可制成普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、口服液、膜劑或貼劑。5.權(quán)利要求1至3中任一所述的藥物組合物在制備用于治療、預(yù)防或延緩高血壓伴血脂異常的藥物中的用途。6.權(quán)利要求1至3中任一所述的藥物組合物在制備用于治療、預(yù)防或延緩高血壓伴血脂異常引起的靶器官損害的藥物中的用途。7.權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于所述高血壓伴血脂異常引起的靶器官損害是腦卒中。8.權(quán)利要求1至3中任一所述的藥物組合物在制備用于降低高血壓伴血脂異常引起的心腦血管事件危險性的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及一種含有藥用劑量的鈣離子拮抗劑、藥用劑量的他汀類降脂藥物、藥用劑量的煙酸及藥劑學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明提供的藥物組合物可以有效治療、預(yù)防或延緩高血壓伴血脂異常，可以協(xié)同保護內(nèi)皮細胞功能作用、協(xié)同抗氧化作用、協(xié)同保護心腎功能、協(xié)同預(yù)防或延緩動脈粥樣硬化斑塊形成作用、協(xié)同降低腦卒中發(fā)生率。通過本發(fā)明的實施，提供給患者這種特定用途的藥物組合物可以提高患者依從性，使患者服藥方便，降低醫(yī)療費用，具有較好市場前景。本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域。文檔編號A61K31/455GK101590052SQ20081011391公開日2009年12月2日申請日期2008年5月29日優(yōu)先權(quán)日2008年5月29日發(fā)明者多于,徐希平,王文艷,秦獻輝,陳光亮申請人:北京奧薩醫(yī)藥研究中心有限公司;深圳奧薩醫(yī)藥有限公司