專利名稱：：一種治療中耳炎的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療中耳炎的藥物組合物及其制備工藝，特別涉及一種治療急、慢性、化膿性中耳炎的藥物組合物及其制備工藝。
背景技術(shù)：
：急、慢性、化膿性中耳炎是耳科門診的常見病、多發(fā)病，解放軍海軍、航空兵、沿海漁民及游泳愛好者極易患耳道疾病，尤以少兒居多。據(jù)英國圖學(xué)研究調(diào)査1000名2-14歲兒童,其中化膿性中耳炎占耳鼻喉科初診病人8%，國內(nèi)統(tǒng)計該病患者占耳鼻喉科初診病人11.7%，易感染的細(xì)菌多樣。由于各抗菌素廣泛應(yīng)用，耐藥菌株增加，致使化學(xué)抗菌素滴耳液劑顯效不明顯，有些氨基糖苷類抗生素對內(nèi)耳產(chǎn)生直接毒性作用，損害耳蝸，影響聽力，致使一些病人出現(xiàn)藥物性耳聾，而中藥外用藥多為散、膏、油制劑，患者用后易產(chǎn)生耳垢且難以消除，影響聽力，從而使臨床用藥受到限制。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于公開一種治療中耳炎的藥物組合物及其制備工藝。本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成為黃連100400重量份、冰片20100重量份、枯磯50300重量份、明砜1050重量份、龍骨530重量份、海螵蛸530重量份。上述六味藥材優(yōu)選重量配比如下黃連200重量份、冰片50重量份、枯砜150重量份、明砜30重量份、龍骨15重量份、海螵蛸15重量份。黃連100重量份、冰片50重量份、枯礬300重量份、明礬50重量份、龍骨5重量份、海螵蛸30重量份。黃連300重量份、冰片100重量份、枯磯100重量份、明磯20重量份、龍骨15重量份、海螵蛸30重量份。本發(fā)明藥物組合物滴耳劑的制備方法為各原料藥分別粉碎，將黃連、龍骨、海螵蛸混勻，加40%90%乙醇5002000體積份浸漬，浸漬220天，傾出上清液，濾過，壓榨殘渣，搾出液與濾液、上清液合并；靜置672小時，濾過，濾液加明礬、枯礬、冰片，待溶解后加苯甲醇1050體積份，再加40%90%乙醇至5002000體積份，混勻，即得。其中黃連、龍骨、海螵蛸，加40%90%乙醇5002000體積份浸漬，浸漬220天，可以每天攪拌13次，每次20分鐘2小時。本發(fā)明所述重量份/體積份的關(guān)系為g/ml。本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)選制備方法如下各原料藥分別粉碎，將黃連、龍骨、海螵蛸混勻，加60%乙醇1000體積份浸漬，浸漬10天，傾出上清液，濾過，壓榨殘渣，搾出液與濾液、上清液合并；靜置24小時，濾過，濾液加明礬、枯砜、冰片，待溶解后加苯甲醇20體積份，再加60%乙醇至1000體積份，混勻，即得。其中黃連、龍骨、海螵蛸，加60%乙醇1000體積份浸漬，浸漬10天，每天攪拌1次，每次30分鐘。本發(fā)明治療中耳炎的藥物組合物系中藥復(fù)方制劑，以黃連為主藥，配以冰片、枯礬等輔藥組成，具有抑菌、抗炎、收斂、除濕、通竅、止痛等多種作用。該產(chǎn)品毒副作用小，抗菌譜較廣，不易產(chǎn)生耐藥性，對內(nèi)耳無明顯毒性作用，對中耳炎膿液抗菌譜特別敏感，能抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而達(dá)到殺菌的目的，避免了某些中藥制劑局部用藥后，產(chǎn)生耳垢難以消除的特點，具有干耳快、療效高、療程短、副作用小、藥源廣的特點。通過安徽中藥學(xué)院附屬醫(yī)院等多家醫(yī)院耳鼻喉科進(jìn)行310例臨床驗證，用本發(fā)明中藥滴耳液制劑治療化膿性中耳炎(急、慢性)其平均有效率達(dá)97.1%，而對照藥氯霉素滴耳液有效率為52%。可見本發(fā)明中藥滴耳液制劑的療效明顯優(yōu)于氯霉素滴耳液，臨床中發(fā)現(xiàn)其具有清熱解毒、燥濕除膿、去腐生肌，辟邪鎮(zhèn)痛的作用，觀察中沒有發(fā)現(xiàn)耳鳴、耳脹、食欲減退、嘔吐、口渴、面部發(fā)麻、眩暈等耳毒性反應(yīng)，并具有干耳快，療效高，療程短，無明顯副作用，用藥安全等特點。該產(chǎn)品技術(shù)水平及臨床應(yīng)用效果等方面均優(yōu)于國內(nèi)其他同類品種。下述實驗例和實施例用于進(jìn)一步說明但不限于本發(fā)明。實驗例l:抗炎和鎮(zhèn)痛作用1、實驗方法1)、二甲苯誘發(fā)小鼠耳腫脹將小鼠隨機分組(分組情況見表)。每鼠右耳兩面涂0.04ml二甲苯致炎。致炎后半小時，脫頸后死小鼠，剪下左右兩耳用直徑9ram的打孔器沖下兩耳片，稱重，計算每組耳片的均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差。計算各用藥組的抑制率，并進(jìn)行組間差異性比較。2)、冰醋酸誘導(dǎo)小鼠扭體反應(yīng)將小鼠隨機分組，ipO.6%冰醋酸0.2ml/10mg立即記錄15分鐘內(nèi)小鼠扭體(腹部內(nèi)凹和身體扭曲)反應(yīng)數(shù)次。求出各用藥組抑制率，并進(jìn)行(t)檢驗。2、結(jié)果1)抗炎作用(1)、局部用藥對二甲苯誘發(fā)小鼠耳部腫脹抑制作用實驗采用兩種給藥方案(1)在小鼠右耳涂二甲苯后立即涂不同劑量的本發(fā)明藥物組合物溶液；.(2)、灌胃給藥對二甲苯誘發(fā)小鼠耳腫的抑制作用實驗采用前述方法制成口服本發(fā)明藥物組合物溶液對于二甲苯致炎前1小鼠灌胃給藥，結(jié)果表明，57.5mg/10g生藥的本發(fā)明藥物組合物溶液對于二甲苯誘發(fā)的小鼠耳腫有明顯抑制作用。表l、對二甲苯誘發(fā)小鼠耳部的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表1結(jié)果表明，總生藥量23.3mg的本發(fā)明滴耳劑溶液對小鼠耳腫有明顯抑制作用，而低劑量無效。(2)在二甲苯致炎前l(fā)小時，在小鼠右耳涂不同劑量的本發(fā)明藥物組合物溶液，表1結(jié)果表明，總生藥量23.3mg、5.825mg、1.456mg的本發(fā)明藥物組合物溶液對小鼠耳腫有明顯的抑制作用。2)、鎮(zhèn)痛作用在ip0.6y。冰醋酸0.2ml/10GWT前1小時，給小鼠灌本發(fā)明藥物組合物(1.78-57.5mg/10GWT)。表2對冰醋酸誘發(fā)的小鼠扭體反應(yīng)的抑制作用組別<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表2結(jié)果表明14.3mg/10GWT和57.5mg/10GWT的本發(fā)明藥物組合物溶液對小鼠扭體反應(yīng)有明顯抑制作用。本發(fā)明藥物組合物不僅局部應(yīng)用有抗急性炎癥的作用，而且口也有^:炎、鎮(zhèn)痛作用。實驗例2對實驗性豚鼠中耳炎的影響1、實驗方法選擇體重為500土30g雄性豚鼠隨機分組，無菌下用腰穿針在每只豚鼠右耳耳鼓膜中部穿孔，隨即將0.lml二甲苯經(jīng)穿孔處注入中耳致炎。30分鐘后一組豚鼠右耳注入0.08ml(46.6mg/只)本發(fā)明中藥制劑溶液，另一組注入等量溶媒，連續(xù)12天。然后溶媒組改用本發(fā)明中藥制劑23.3mg/只，用藥組繼續(xù)給藥，再連續(xù)六天觀察藥物對急性炎癥和增生性變化的影響以及亞急性毒性。另一批試驗致炎方法同上。致炎后48小時，一組豚鼠于右耳注入本發(fā)明復(fù)方中藥制劑46.6mg/只，另一組注入等量溶媒，每天一次連續(xù)4天觀察指標(biāo)為炎性不同時間滲出液量白細(xì)胞總數(shù)及分類，細(xì)菌的多少及種類以及炎癥的一般表現(xiàn)。實驗結(jié)束時，取外耳、鼓膜、聽小骨和心、肝、腎臟作病理組織學(xué)檢查。2、結(jié)果二甲苯致炎后30分鐘，于每只豚鼠右耳注入本發(fā)明中藥制劑0.08ml(46.6mg)，與對照組比較，給藥4小時后未見明顯滲出液，紅腫消去，耳道大小正常，連續(xù)用藥18天，亦未見鼓膜、聽小骨及心、肝、腎有明顯病理組織學(xué)變化，而溶媒對照在至炎后120小時紅腫消退，道出現(xiàn)瘢痕組織，耳道變窄，中耳內(nèi)見大量病灶性中性白細(xì)胞侵潤。致炎后第十二天，該組換用本發(fā)明復(fù)方中藥制劑，每天一次(46.6mg)，連續(xù)六，見耳道趨于正常大小，瘢痕組織減少，病理組織學(xué)檢查表明，外耳和鼓膜的外表及軟骨未見明顯病變，真皮內(nèi)見兩個淋巴結(jié)，呈反應(yīng)性增生改變。上述結(jié)果提示本發(fā)明中藥制劑不僅對急性滲出液有抑制作用而且對增生亦有一定對抗作用，該藥連續(xù)應(yīng)用18天，未見外中耳和心、肝、腎有明顯病理組織學(xué)改變。在二甲苯致炎后中耳滲出高峰期(48小時)右注入46.6mg/只，本發(fā)明中藥制劑治療兩天后，滲出液及細(xì)胞數(shù)明顯減少(P<0.05)紅腫消退。豚鼠耳內(nèi)滲出液細(xì)菌培養(yǎng)及細(xì)菌計數(shù)結(jié)果表明，給藥前(即滲出高峰期)，試驗組的豚鼠耳滲出液中，以金葡菌為主，細(xì)菌數(shù)為(1600萬，336萬和1億/ml)而用藥兩天(致炎后96小時)，滲出液中的細(xì)菌數(shù)為(無細(xì)菌生長，34和17萬/ml)。用藥后與用藥前相比，細(xì)菌數(shù)明顯減少。而對照組豚鼠耳滲出液的細(xì)菌數(shù)由致炎后48小時的(23.5萬19萬和45萬/ml)上升到96小時的(440萬，120萬和85.6萬/ml)上述結(jié)果提示，本發(fā)明中藥制劑不僅能降低滲出和治療急性炎癥而且對致炎后的細(xì)胞感染也有明顯抑菌作用。實驗例3急性毒性實驗資料1、實驗方法將豚鼠背部脊柱兩側(cè)將脫毛劑均勻涂上，使去毛范圍約40平方厘米。洗凈脫毛劑歸籠觀察24小時，每組豚鼠分別涂本發(fā)明復(fù)方中藥制劑0.2、0.4和0.8ml，分別含生藥92mg、184mg和368mg)，另一組涂溶媒0.8ml每日二次，連續(xù)一周，實驗結(jié)束后，將豚鼠處死，心，肝，腎及脫毛皮膚做病理檢驗。2、結(jié)果上述三組用藥豚鼠軀干脫毛區(qū)，未見局部皮膚有水腫、充血、紅斑、出血點及潰瘍。用藥組豚鼠毛發(fā)色澤、攝食、四肢活動等對照組無明顯差異，病理組織學(xué)檢查，給藥組心、肝、腎及脫毛皮與對照字比較也無明顯差異。結(jié)果提示，本發(fā)明中藥制劑無局部刺激作用，液未見全身毒性表現(xiàn)。表明本發(fā)明復(fù)方中藥制劑使用安全。實驗例4長期毒性實驗資料1、實驗方法將豚鼠隨機份成4組，每組15只。在豚鼠背部脊柱兩側(cè)將脫毛劑均勻涂上，使其脫毛范圍約40平方厘米。洗凈脫毛劑，觀察24小時后每組豚鼠分別涂本發(fā)明復(fù)方中藥制劑O.2、0.4和0.8ml，分別含生藥92、184和368mg)，另一組涂溶媒0.8ml每日二次，連續(xù)42天，觀察豚鼠的一般情況，實驗結(jié)束后處死動物進(jìn)行血液學(xué)、血液生化及病理學(xué)檢查。2、結(jié)果上述三組用藥豚鼠軀干去毛區(qū)，未見局部皮膚有水腫、充血、紅斑、出血點及潰瘍。用藥組與對照組動物毛發(fā)色澤、攝食、四肢活動等對照組無明顯差異，血液生化檢查，用藥組與對照組均在正常范圍(表1、表2)病理組織學(xué)檢查，實驗各組心、肝、腎及局部皮膚均未見明顯病變。提示，本發(fā)明中藥制劑長期用藥對局部皮膚及全身重要臟器均未見明顯的毒性作用。試驗結(jié)果表明本發(fā)明中藥制劑實驗安全。實驗例5310例臨床試驗報告用本發(fā)明中藥制劑治療化膿性中耳咽310例，并設(shè)0.25%氯霉素液為對照治療化膿性中耳炎IOO例以比較治療，現(xiàn)將臨床試驗報告如下。1、病例選擇標(biāo)準(zhǔn)(1)急性化膿性中耳炎；(2)慢性化膿性中耳炎(主要為單純型，骨瘍型為個別病例)。2、分組方法(1)治療組本發(fā)明中藥制劑，門診隨機分組；(2)對照組0.25%氯霉素液，門診隨機分組，單盲對照3、給藥方法先用棉簽蘸3%雙氧水清洗耳道，然后用棉簽拭干外耳道，患者向上，將耳廓向上方輕輕牽拉時滴入本發(fā)明滴耳劑l-3滴，輕按壓耳屏數(shù)次，使藥液流入中耳，每日2-3次，對照組0.25%氯霉素液用法同上。4、分組情況(1)治療組310例(包括急、慢性化膿性中耳炎)，男192例，女118例；1-14歲73例，15-60歲229例，61歲以上8例。(2)對照組100列(包括急、慢性化膿性中耳炎)，男68例，女32例；2月-14歲21例，15-60歲76例，61歲以上3例。(3)OMPA:治療組100列，男60例，女40例；4月-14歲40例，15-60歲60例；對照組24列，男20例，女4例；l月-14歲15例，15-60歲9例。(4)OMPC:治療組210列，男132例，女70例；2歲-14歲33例，15-60歲169例，61歲以上8例；對照組76列(全部市慢性單純性化膿性中耳炎)男48例，女28例；2歲-14歲6例，15-60歲67例，61歲以上3列。5、治療結(jié)果(1)化膿性中耳炎(OMP)總療效見表3表3OMP療效組別例數(shù)治愈顯效有效無效有效率(％)治療組3101848730997.1對照組10016454852.0兩組有效率分別為97.1%和52.0%，兩組療效相比，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，P<0.01，差異有非常顯著性，本發(fā)明滴耳劑明顯優(yōu)于0.25%氯霉素液。(2)急性化膿性中耳炎(OMPA)療效見表410表40MPA療效<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>兩組有效率分別為98.0%和45.8%，兩組療效相比，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，P<0.01，差異有非常顯著性，說明本發(fā)明滴耳劑治療0MPA有效率明顯優(yōu)于氯霉素液。(3)慢性化膿性中耳炎(OMPC)療效見表5表50MPC療效<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>兩組有效率分別為96.6%和53.9%，兩組療效相比，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，P<0.01，差異有非常顯著性，說明本發(fā)明滴耳劑治療慢性化膿性中耳炎有效率優(yōu)于氯霉素液。(4)不良反應(yīng)見表6表60MP不良反應(yīng)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>兩組不良反應(yīng)表明，治療組除微痛稍多于對照組外，其余對照組均有一些病例有耳鳴、耳脹、重聽、惡心嘔吐、不穩(wěn)感、口渴等不良反應(yīng)，說明治療組不良反應(yīng)明顯少于對照組。結(jié)論通過用本發(fā)明中藥制劑治療急、慢性化膿性中耳炎310列，并用0.25%氯霉素液作為對照組治療化膿性中耳炎100例。其有效率分別為97.1%與52%，說明本發(fā)明復(fù)方中藥制劑治療化膿性中耳炎明顯優(yōu)于0.25%氯霉素液。因為氯霉素通常用于治療化膿性中耳炎的消炎藥，它是針對中耳炎膿液抗菌譜而設(shè)的抗菌藥物，能通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抗菌作用，故用于為對照組。在觀察本發(fā)明中藥制劑治療急、慢性化膿性中耳炎期間，有少數(shù)急性化膿性中耳炎病人滴藥后有微痛，但片刻后即消失(約一分鐘)，不影響治療。觀察期間沒有發(fā)現(xiàn)耳鳴、耳脹、食欲減退、嘔吐、口渴、手足或面部發(fā)麻不穩(wěn)感。眩暈等耳毒性反應(yīng)。該藥為中藥復(fù)方制劑，有黃連、明礬、冰片等藥組成，具有清熱解毒、燥濕除膿、去腐生肌、辟邪鎮(zhèn)痛的作用，并具有干耳快、療效短、無副作用、用藥安全等特點。本臨床驗證報告證實，本發(fā)明復(fù)方中藥制劑治療急、慢性化膿性中耳炎有特效，其有效率明顯大于氯霉素，而無耳毒性，該藥可以有效、安全地應(yīng)用于化膿性中耳炎的局部治療。下述實施例均能實現(xiàn)上述實驗例所述的效果。具體實施方式實施例l:滴耳劑的制備黃連200g、冰片50g、枯礬150g、明礬30g、龍骨15g、海螵蛸15g取黃連、冰片、枯礬、明礬、龍骨、海螵蛸分別粉碎，將黃連、龍骨、海螵蛸混勻，力Q6(m乙醇1000ml浸漬，浸漬10天，每天攪拌1次，每次30分鐘，傾出上清液，濾過，壓搾殘渣，榨出液與濾液、上清液合并；靜置24小時，濾過，濾液加明礬、枯礬、冰片，待溶解后加苯甲醇20ml，再加60%乙醇至1000ml，混勻，即得。實施例2:滴耳劑的制備黃連100g、冰片50g、枯礬300g、明礬50g、龍骨5g、海螵蛸30g取黃連、冰片、枯礬、明礬、龍骨、海螵蛸分別粉碎，將黃連、龍骨、海螵蛸混勻，力卩4(m乙醇500ml浸漬，浸漬2天，每天攪拌3次，每次60分鐘，傾出上清液，濾過，壓搾殘渣，榨出液與濾液、上清液合并；靜置6小時，濾過，濾液加明礬、枯礬、冰片，待溶解后加苯甲醇50ml，再加40%乙醇至1000ml,混勻，即得。實施例3:滴耳劑的制備黃連300g、冰片100g、枯礬100g、明礬20g、龍骨15g、海螵蛸30g取黃連、冰片、枯礬、明礬、龍骨、海螵蛸分別粉碎，將黃連、龍骨、海螵蛸混勻，力Q80y。乙醇2000ml浸漬，浸漬20天，每天攪拌2次，每次20分鐘，傾出上清液，濾過，壓榨殘渣，搾出液與濾液、上清液合并；靜置72小時，濾過，濾液加明礬、枯礬、冰片，待溶解后加苯甲醇10ml，再加80%乙醇至1000ml，混勻，即得。權(quán)利要求1、一種治療中耳炎的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥組成為黃連100～400重量份、冰片20～100重量份、枯礬50～300重量份、明礬10～50重量份、龍骨5～30重量份、海螵蛸5～30重量份。2、如權(quán)利要求1所述的治療中耳炎的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥組成為黃連200重量份、冰片50重量份、枯礬150重量份、明磯30重量份、龍骨15重量份、海螵蛸15重量份。3、如權(quán)利要求1所述的治療中耳炎的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥組成為黃連100重量份、冰片50重量份、枯礬300重量份、明礬50重量份、龍骨5重量份、海螵蛸30重量份。4、如權(quán)利要求1所述的治療中耳炎的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥組成為黃連300重量份、冰片100重量份、枯礬100重量份、明礬20重量份、龍骨15重量份、海螵蛸30重量份。5、如權(quán)利要求1、2、3或4所述的治療中耳炎的藥物組合物制成滴耳劑的制備方法，其特征在于該方法為各原料藥分別粉碎，將黃連、龍骨、海螵蛸混勻，加40%90%乙醇5002000體積份浸漬，浸漬220天，傾出上清液，濾過，壓榨殘渣，榨出液與濾液、上清液合并；靜置672小時，濾過，濾液加明礬、枯礬.、冰片，待溶解后加苯甲醇1050體積份，再加40%90%乙醇至5002000體積份，混勻，即得。6、如權(quán)利要求5所述的治療中耳炎的藥物組合物制成滴耳劑的制備方法，其特征在于該方法為各原料藥分別粉碎，將黃連、龍骨、海螵蛸混勻，加60%乙醇1000體積份浸漬，浸漬10天，傾出上清液，濾過，壓搾殘渣，搾出液與濾液、上清液合并；靜置24小時，濾過，濾液加明礬、枯礬、冰片，待溶解后加苯甲醇20體積份，再加60%乙醇至1000體積份，混勻，即得。7、如權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征在于該方法中黃連、龍骨、海螵蛸，加40%90%乙醇5002000體積份浸漬，浸漬220天，每天攪拌13次，每次20分鐘2小時。8、如權(quán)利要求7所述的治療中耳炎的中藥復(fù)方藥物組合的具體制備工藝，其特征在于取本發(fā)明藥物組合物中黃連、龍骨、海螵蛸，加60%乙醇1000體積份浸漬，浸漬10天，每天攪拌1次，每次30分鐘。9、如權(quán)利要求l、2、3或4所述藥物組合物在制備治療急、慢性、化膿性中耳炎的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開一種治療中耳炎的中藥復(fù)方藥物的組合物及其制備工藝。該治療中耳炎的中藥復(fù)方藥物的組合物主要由黃連、冰片、枯礬、明礬、龍骨、海螵蛸組成。該滴耳劑具有干耳快，療效高，療程短，無明顯副作用，用藥安全等特點。文檔編號A61K31/045GK101293034SQ20081011497公開日2008年10月29日申請日期2008年6月16日優(yōu)先權(quán)日2008年6月16日發(fā)明者隆梁,王利春,程志鵬申請人:四川科倫藥業(yè)股份有限公司