專利名稱：：一種燈盞花素的可溶制劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑和高分子材料領域，具體涉及樹狀聚合物PAMAM對燈盞花素的增溶的制劑。
背景技術：
：燈盞花素是從天然植物燈盞花中提取的黃酮類活性成分，具有擴張血管、增加腦血流量和心臟冠脈流量、降低血液黏度、改善微循環(huán)等作用，是治療缺血性心腦血管疾病的有效藥物。其主要有效成分為燈盞乙素，此外還含有少量燈盞甲素。燈盞乙素為黃酮苷元，難溶于水且不穩(wěn)定，口服生物利用度很低，研究結果表明燈盞花素在大鼠小腸主要以被動擴散方式吸收,提高藥物溶解度將能有效地促進燈盞花素的吸收，達到提高生物利用度的目的。樹狀聚合物(dendrimers)是人工合成的一種大分子物質，最早由美國化學家Tomalia博士于20世紀80年代初發(fā)明合成，因其呈樹枝狀而得名。商業(yè)可得的PAMAM和PPI是用于生物醫(yī)學研究最多的樹狀聚合物。PAMAM是polyamidoamine的簡稱，中文為聚酰胺胺。PAMAM樹狀大分子是一類由中心向外對稱發(fā)散而高度分枝的新型納米大分子化合物，通過反復的Michael加成和酰胺化反應可得到不同代數(010代)的樹狀大分子。Michael加成后生成以胺為終端官能團的整代的PAMAM，酰胺化反應后生成以陰離子化的羧酸酯為終端的半代的PAMAM。PAMAM樹狀聚合物的核心分子是乙二胺，分支單位是丙烯酸甲酯和乙二胺。PAMAM樹狀大分子一般具有三個明顯結構特征初始核(氨或乙二胺等)、枝(代數)、末端基團。樹狀大分子的大小隨代數增加而增加，范圍為lnm10nm。PAMAM樹狀大分子結構和相對分子質量可被嚴格控制，呈單分散性。PAMAM因內部有空腔，呈疏水性，可增加疏水性藥物的溶解度，此外，其內部空腔的氮原子和氧原子能與藥物分子通過氫鍵結合。PAMAM表面含有大量的胺基和羧基，因而能夠通過靜電吸引提高疏水性藥物的溶解度，這類藥物通常是含有羧基的弱酸性藥物。從PAMAMG1.5、G2、G2.5、G3到G4代，研究發(fā)現代數越高其包合藥物越多，增溶作用越強。Wiwattanapatapee等人(1999)將G3和G4代PAMAM樹狀聚合物包裹和增溶酸性藥物諸如吡羅昔康、布洛芬和茚甲新。Kojima等人將G3和G4代PAMAM樹狀聚合物用聚乙烯乙二醇修飾并成功包囊甲氨蝶呤和阿霉素。Twyman等人(1999)和Beezer等人(2003)將以酯為終端的半代(G1.5和G2.5)PAMAM聚合物和三羥甲基氨基甲烷(TRIS)反應，轉變?yōu)楦涌扇艿牧u基表面，用來溶解酸性疏水客分子。
發(fā)明內容本發(fā)明公開了一種燈盞花素組合物，其含有燈盞花素和樹狀聚合物聚酰胺-胺G2.5代。樹狀聚合物聚酰胺-胺G2.5代結構如下研究發(fā)現，樹狀聚合物聚酰胺-胺(以下簡稱PAMAM)對燈盞花素具有一定的包合增溶作用，但不同代數的PAMAM對燈盞花素的包合作用不同，而且并非像文獻報道的代數越高最大包合量越大。本發(fā)明對不同代數的PAMAM對燈盞花素最大包合量進行了研究，方法如下1)取適量G1.5,G2,G2.5或G3代樹狀聚合物PAMAM，用10ml雙蒸水溶解，逐漸加入燈盞花素并渦旋，直至有不溶物出現。2)分別移取lml混懸液經10000rmin"離心10min，移取上清液100^1至10ml容量瓶中，用流動相稀釋至刻度，高效液相色譜法測定其含量。3)計算不同代數的每molPAMAM對燈盞花素的最大包合量試驗結果經計算得到lmolG1.5代PAMAM可包合5mo1燈盞花素，lmolG2代PAMAM可包合16mol燈盞花素，lmolG2.5代PAMAM可包合18mo1燈盞花素，lmolG3代PAMAM可包合13mol燈盞花素。此外，本發(fā)明還對不同濃度的PAMAM在水中的最大增溶量進行了研究，方法如下1)將過量燈盞花素分別加入lml濃度為01mmol丄1PAMAM的水中，于30'C水浴恒溫振蕩24h。2)移取800|al上述混懸液10000r'min"離心10min，移取上清液稀釋至10ml后高效液相色譜測定其含量。3)計算燈盞花素在水中樹狀聚合物PAMAM濃度在01mmol丄—1時的飽和溶解度。結果如下-表l含有不同濃度各代樹狀聚合物的水溶液中燈盞花素的飽和溶解度(mmol七—')<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>上述結果表明，不同代數的PAMAM對燈盞花素的包合增溶量不同，其中以G2.5代的PAMAM增溶效果最佳。在當聚合物濃度為0.4mmol丄—1時，燈盞花素的增溶濃度達到7.21mmol丄—i，其為G2.5的最大增溶量，此時聚合物與燈盞花素的摩爾比約為1:18;聚合物濃度范圍在0.050.6mmol丄"濃度范圍內，每摩爾G2.5聚合物對燈盞花素的增溶量均在1218mol內，此范圍聚合物對燈盞花素的增溶效果較佳，超出此范圍，每摩爾G2.5聚合物對燈盞花素的增溶效果不明顯；考慮增溶效果，最終選擇G2.5PAMAM的最佳增溶濃度范圍優(yōu)選0.OS-O.emmol'L-1,每摩爾聚合物對燈盞花素的增溶量在1218mol，最大為18mol.。試驗結果顯示樹狀聚合物聚酰胺-胺G2.5代與燈盞花素的摩爾比優(yōu)選1:12~1:18。更優(yōu)選l:16~1:18。進一步優(yōu)選l:18。本發(fā)明的燈盞花素組合物，其中還含有藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體選自崩解劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、賦形劑中的一種或幾種。本發(fā)明的燈盞花素組合物的制備方法，包括將燈盞花素和樹狀聚合物聚酰胺-胺G2.5代溶于注射用水，調節(jié)pH6.06.5，過濾，灌封，滅菌。如果將燈盞花素組合物制備成凍干制劑，則制備方法包括將燈盞花素和樹狀聚合物聚酰胺-胺G2.5代溶于注射用水，調節(jié)pH6.06.5,過濾，冷凍干燥。上述制備方法中，其中樹狀聚合物聚酰胺-胺G2.5代在注射用水中的濃度優(yōu)選0.050，6mmol'L/1。具體實施例方式實施例1在配制容器中，加處方量800ml注射用水，通二氧化碳至飽和，加入2.5g燈盞花素和1.8gG2.5PAMAM，攪拌30min使充分溶解，加入預先配制好的亞硫酸氫鈉溶液，攪拌均勻，調節(jié)pH至6.06.5,添加二氧化碳飽和的注射用水至足量(1000ml)，用垂熔玻璃濾器與膜濾器過濾，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳氣流下灌封，最后于IO(TC流通蒸汽15min滅菌。實施例2稱取2.5g燈盞花素、1.8gG2.5PAMAM、5.7g甘露醇溶解于1000ml注射用水中，調pH值為6.0-6.5，攪拌30min，所得溶液用雙層0.15pm濾膜除菌過濾至經12rC熱壓滅菌30min的西林瓶中，半加塞后檢査澄明度合格，裝入不銹鋼盤中，置于75°/。乙醇擦拭干凈經紫外照射30min后的凍干箱中，預凍后開啟凍干機凍干，即得燈盞花素粉針劑。權利要求1、一種燈盞花素組合物，其特征是含有燈盞花素和樹狀聚合物聚酰胺-胺G2.5代。2、權利要求1的燈盞花素組合物，其中樹狀聚合物聚酰胺-胺G2.5代與燈盞花素的摩爾比是1:12~1:18。3、權利要求2的燈盞花素組合物，其中樹狀聚合物聚酰胺-胺G2.5代與燈盞花素的摩爾比是h16~1:18。4、權利要求3的燈盞花素組合物，其中樹狀聚合物聚酰胺-胺G2.5代與燈盞花素的摩爾比是1:18。5、權利要求1的燈盞花素組合物，其中還含有藥學上可接受的載體。6、權利要求5的燈盞花素組合物，其中藥學上可接受的載體選自崩解劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、賦形劑中的一種或幾種。7、一種權利要求1的燈盞花素組合物的制備方法，包括將燈盞花素和樹狀聚合物聚酰胺-胺G2.5代溶于注射用水，調節(jié)pH6.06.5，過濾，灌封，滅菌。8、一種權利要求1的燈盞花素組合物的制備方法，包括將燈盞花素和樹狀聚合物聚酰胺-胺G2.5代溶于注射用水，調節(jié)pH6.06.5，過濾，冷凍干燥。9、權利要求7或8的制備方法，其中樹狀聚合物聚酰胺-胺G2.5代在注射用水中的濃度為0.050.6mmol-L-1。全文摘要本發(fā)明涉及藥物制劑和高分子材料領域，具體涉及一種燈盞花素的可溶制劑，即樹狀聚合物對燈盞花素的增溶的制劑。其特征是采用樹狀聚合物聚酰胺-胺G2.5代增溶，它與燈盞花素的摩爾比優(yōu)選1∶12～1∶18。本發(fā)明的燈盞花素制劑水溶性優(yōu)良，可制備成液體注射制劑及凍干制劑。文檔編號A61K9/00GK101336886SQ20081012292公開日2009年1月7日申請日期2008年7月2日優(yōu)先權日2008年7月2日發(fā)明者吳正紅,王柏剛,陸珺珺申請人:中國藥科大學