專利名稱：：Dft在制備治療和預防休克藥物中的應用的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及藥物化學領域。具體而言，本發(fā)明涉及DFT(Defibrotide)的新醫(yī)藥用途，即DFT在制備治療和/或預防休克藥物中的應用。
背景技術：
：DFT(Defibrotide)，是從牛肺、豬小腸等動物臟器中提取的DNA經(jīng)控制降解制成的單鏈多聚脫氧核苷酸鈉鹽，平均分子量15—30kDa，平均長度50核苷酸。DFT的作用包括抗血栓作用和對血管內皮細胞(EC)的保護作用兩方面，其中抗血栓作用與剌激PGI2的產(chǎn)生和釋放、誘導血管壁產(chǎn)生和釋放t-PA等相關，而DFT抑制白細胞對內皮細胞粘附、防止氧自由基對組織的損傷、能抑制乙酰肝素酶活性等功能則起到保護血管內皮細胞等作用。休克(shock)是一種危急的循環(huán)功能不全的臨床綜合征，是由于各種原因引起的有效循環(huán)血量急劇減少，并導致急性全身性微循環(huán)功能障礙，使維持生命的重要器官供血不足，嚴重缺血、缺氧，而產(chǎn)生代謝障礙與細胞受損的病理狀態(tài)。有效的組織灌注減少達到廣泛的嚴重程度，可以導致可逆性細胞損傷，產(chǎn)生休克。若低灌注持久而未被糾正,最終必導致不可逆性細胞損傷。組織灌注不足與缺氧是休克的重要問題。引起休克的原因雖各有不同，但其病理生理變化一般是相同的(1)有效血循環(huán)量不足(2)周圍循環(huán)阻力改變(3)微循環(huán)的變化(4)DIC(尤其是在休克晚期)(5)代謝改變，組織在缺氧狀態(tài)下,分解代謝加強，糖進行無氧代謝，易出現(xiàn)酸中毒(6)心、肺、腎、腦、肝、胃腸道等重要器官發(fā)生變化當代醫(yī)學對休克還缺少有效的治療和/或預防藥物。本發(fā)明人經(jīng)過認真研究和動物試驗發(fā)現(xiàn)，DFT對休克有明顯的治療和/或預防作用。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的是提供DFT用于制備治療和預防休克藥物的用途。本發(fā)明的另一目的是提供一種用于治療和預防休克的含有DFT的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物對休克有明顯的治療和預防作用。本發(fā)明的DFT—般以藥物組合物的形式使用，這種組合物含有治療有效量的作為活性成分的DFT和可藥用輔料，其每計量單位中含有50mg1000mg的DFT和lmg100mg的可藥用輔料。含有DFT的藥物組合物通常以靜脈注射途徑給藥，主要劑型包括凍干粉針劑和注射液劑，也可以通過口服含DFT的膠囊形式給藥。經(jīng)靜脈注射給藥的滅菌組合物，一般是固體的滅菌組合物形式，即凍干粉針劑，這些組合物含有的可藥用輔料是甘露醇、右旋糖苷、水解明膠、檸檬酸鈉、甘氨酸等中的一種或多種，在使用時可以溶解于滅菌或各種其它注射用滅菌介質中。經(jīng)靜脈注射給藥的滅菌組合也可以是水溶液，即注射液劑，這些組合物含有的可藥用輔料是氯化鈉、葡萄糖等中的一種或多種。應用DFT治療休克的劑量根據(jù)病情的嚴重程度、治療時間而定，一般靜脈注射給藥(靜脈推注或滴注)，作為注射制劑，DFT的給藥劑量一般在5mg-200mg/公斤體重/天。作為膠囊，每天的攝入量在lOOmg-20g。具體實施例方式下面用具體實施例對本發(fā)明作進一步說明。實施例1制備DFT注射液(200mg/3ml)取DFT40g，加注射用水溶解，調節(jié)PH至中性，加注射用水至600毫升，加氯化鈉調節(jié)等滲，無菌過濾，分裝200個安瓿瓶中，即得。實施例2制備DFT凍干制劑取DFT40g，加注射用水溶解，調節(jié)ffl至中性，加1.5克甘露醇，1克檸檬酸鈉溶解，調節(jié)PH至中性，加注射用水至600毫升，無菌過濾，分裝200個安瓿瓶中，無菌條件下冷凍干燥，即得。實施例3DFT對失血性休克大鼠的治療實驗失血性休克大鼠模型制備方法SD術前禁食(不禁水)12h(過夜)。用2G/o戊巴比妥經(jīng)腹腔注射麻醉(45mg/kg)。將大鼠固定于手術臺，作頸部正中切口，分離左側頸總動脈,使用22號Y型密閉式靜脈留置針插管，動脈插管通過三通管接血壓監(jiān)測儀，監(jiān)測并記錄動脈血壓，同時作為放血降壓通道；分離右側頸靜脈，使用22號Y型密閉式靜脈留置針插管，用于失血回輸及補液。上述操作完成并穩(wěn)定15min后，記錄動脈血壓。使用10ml注射器(預先放入125U/mL肝素鈉鹽水1mL)經(jīng)頸總動脈插管緩慢抽血,在10min內使平均動脈壓降低至40,Hg，并維持大鼠平均動脈壓在40mmHg60分鐘。此期間通過反復抽血、輸液維持平均動脈壓波動在3545咖Hg之間，并記錄大鼠失血總量及輸液量。期間抽取動脈血常溫保存于注射器中。實驗動物分組體重為250300g的SD大鼠30只，隨機分為三組，每組10只。①假手術組SD大鼠10只，僅給予麻醉、動靜脈插管，不經(jīng)歷失血性休克過程；②失血性休克對照組，③DFT治療組，在上述操作，即血壓降至40mmHg并維持lh，開始靜脈給與DFT(lgDFT溶于20ml生理鹽水中，按照50mg/kg/hr的速度進行靜脈輸注)，而失血性休克對照組則按照相同的速度給與等量的生理鹽水。觀察指標維持大鼠平均動脈壓在40mmHg60分鐘開始計算其后各時間點實驗動物的存活率。實驗結果見表一表一DFT對失血性休克大鼠各時間點存活數(shù)量的影響060分鐘120分鐘180分鐘假手術組10101010對照組10730治療組10963承治療組與對照組比較，P<0.05在對大鼠放血，產(chǎn)生失血性休克后，我們并未進行復蘇，而是將大鼠繼續(xù)保持在缺血狀態(tài)下，通過加入DFT，研究其對大鼠缺血耐受性的影響。在此時間，輸入的液體量均不超過lml/kg。試驗結果顯示在失血性休克對照組，120分鐘后，實驗動物存活率僅30%，而實驗組則為60%，在180分鐘時，對照組動物全部死亡，而實驗組的存活率仍有30%。結果表明，DFT可以增加失血性休克大鼠組織對缺血的耐受性，延長其存活時間，對失血性休克大鼠有明顯的治療和預防作用。實施例4DFT對注射滅活大腸桿菌制備感染性休克大鼠的治療實驗取體重為180-230g的Wistar雄性大鼠20只，隨機分成兩組，每組10只。對照組，注射40mg的滅活大腸桿菌體(相當于2千億菌體)/kg體重，實驗組,在注射大腸桿菌體之前10分鐘開始靜脈滴注DFT(50mg/kg/小時)。從大腸桿菌菌體注射后，觀察不同時間兩組動物存活情況的差異。表2DFT對注射滅活大腸桿菌制備感染性休克大鼠存活數(shù)的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>(表中數(shù)據(jù)為該時刻存活大鼠數(shù)量)表2數(shù)據(jù)顯示:注射DFT可以明顯降低注射滅活大腸桿菌制備感染性休克大鼠的死亡率。試驗結果表明，DFT能夠治療和預防休克。權利要求1.DFT在制備治療和預防休克的藥物中的用途。2.根據(jù)權利要求1所述的用途，其中所述的藥物含有治療有效量的作為活性成分的DFT和可藥用輔料。3，根據(jù)權利要求2所述的用途，其中所述的藥物是凍干粉針劑。4.根據(jù)權利要求3所述的用途，其中所述的可藥用輔料是甘露醇、右旋糖苷、水解明膠、檸檬酸鈉、甘氨酸中的一種或多種。5.根據(jù)權利要求2所述的用途，其中所述的藥物是注射液劑。6.根據(jù)權利要求5所述的用途，其中所述的可藥用輔料是氯化鈉、葡萄糖中的一種或多種。7.根據(jù)權利要求4或6所述的用途，所述的藥物的給藥劑量為5mg-200mg/公斤體重/天。8.—種用于治療和預防休克的藥物組合物，其含有治療有效量的作為活性成分的DFT和可藥用輔料。9.根據(jù)權利要求8所述的藥物組合物，其每計量單位中含有50mg1000rag的DFT和lmg100mg的可藥用輔料。10.根據(jù)權利要求9的藥物組合物，其為凍干粉針劑或注射液劑。全文摘要本發(fā)明涉及DFT(Defibrotide)用于制備治療和預防休克的藥物用途及按該方法制備的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物對休克有明顯的治療和預防作用。本發(fā)明的藥物組合物通常以凍干粉針劑、注射液劑或膠囊的形式使用。文檔編號A61K9/08GK101301306SQ20081012600公開日2008年11月12日申請日期2008年6月30日優(yōu)先權日2008年6月30日發(fā)明者侯永敏,傅和亮,王曉巖,苗丕渠,謝永立申請人:廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司