專利名稱：：Dft在制備治療和預(yù)防彌散性血管內(nèi)凝血藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及DFT(Defibrotide)的新醫(yī)藥用途，即DFT在制備治療和預(yù)防彌散性血管內(nèi)凝血藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：DFT(Defibrotide)，是從牛肺、豬小腸等動(dòng)物臟器中提取的DNA經(jīng)控制降解制成的單鏈多聚脫氧核苷酸鈉鹽(DFT),平均分子量15—30kDa，平均長度50核苷酸。DFT的作用包括1、抗血栓作用；2、對血管內(nèi)皮細(xì)胞(EC)的保護(hù)作用。其中抗血栓作用與刺激PGI2的產(chǎn)生和釋放、誘導(dǎo)血管壁產(chǎn)生和釋放t-PA等相關(guān)，而DFT抑制白細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞粘附、防止氧自由基對組織的損傷、能抑制乙酰肝素酶活性等功能則起到保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等作用。彌散性血管內(nèi)凝血(disseminatedordiffuseintravascularcoagulation,DIC)是指在某些致病因子作用下凝血因子和血小板被激活，大量可溶性促凝物質(zhì)入血，從而引起一個(gè)以凝血功能失常為主要特征的病理過程(或病理綜合征)。在微循環(huán)中形成大量微血栓，同時(shí)大量消耗凝血因子和血小板，繼發(fā)性纖維蛋白溶解(纖溶)過程加強(qiáng)，導(dǎo)致出血、休克、器官功能障礙和貧血等臨床表現(xiàn)的出現(xiàn)。感染性疾病、惡性腫瘤、病理產(chǎn)科、手術(shù)與創(chuàng)傷、內(nèi)科及血液系統(tǒng)疾病等均可引起DIC。細(xì)菌及內(nèi)毒素、病毒等均可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使內(nèi)皮下膠原纖維暴露，促使血小板聚集和XH因子激活，繼而激活凝血系統(tǒng)?；蛟趪?yán)重創(chuàng)傷、燒傷、外科大手術(shù)、惡性腫瘤時(shí)，損傷和壞死組織可釋放組織因子入血，形成凝血酶原酶，進(jìn)而激活凝血系統(tǒng)，誘發(fā)DIC。DIC預(yù)后兇險(xiǎn)，死亡率極高。目前，醫(yī)學(xué)上對DIC,尤其是出現(xiàn)出血、休克、器官功能障礙等的DIC,缺少有力的治療和預(yù)防手段。本發(fā)明人經(jīng)過認(rèn)真研究和動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，DFT對DIC有明顯的治療和預(yù)防作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供DFT用于治療和預(yù)防彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)的用途。本發(fā)明的另一目的是提供一種用于治療和預(yù)防DIC的含有DFT的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物對DIC有明顯的治療和預(yù)防作用。本發(fā)明的DFT—般以藥物組合物的形式使用，這種組合物含有治療有效量的作為活性成分的DFT和可藥用輔料，其每計(jì)量單位中含有50mg1000mg的DFT和lmg100mg的可藥用輔料。含有DFT的藥物組合物通常以靜脈注射途徑給藥，主要?jiǎng)┬桶▋龈煞坩槃┖妥⑸湟簞部梢酝ㄟ^口服含DFT的膠囊形式給藥。經(jīng)靜脈注射給藥的滅菌組合物，一般是固體的滅菌組合物形式，即凍干粉針劑，這些組合物含有的可藥物輔料是甘露醇、右旋糖苷、水解明膠、檸檬酸鈉、甘氨酸等中的一種或多種，在使用時(shí)可以溶解于滅菌或各種其它注射用滅菌介質(zhì)中。經(jīng)靜脈注射給藥的滅菌組合物也可以是水溶液，即注射液劑，這些組合物含有的可藥物輔料是氯化鈉、葡萄糖等中的一種或多種。應(yīng)用DFT治療DIC的劑量根據(jù)病情的嚴(yán)重程度、治療時(shí)間而定，一般靜脈注射給藥(靜脈推注或滴注)，作為注射制劑，DFT的給藥劑量一般在5mg-200mg/公斤體重/天。作為膠囊，每天的攝入量在100mg-20g。具體實(shí)施例方式下面用具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。實(shí)施例1制備DFT注射液(200mg/3ml)取DFT40g，加注射用水溶解，調(diào)節(jié)ra至中性，加注射用水至600毫升，加氯化鈉調(diào)節(jié)等滲，無菌過濾，分裝200個(gè)安瓿瓶中，即得。實(shí)施例2制備DFT凍干制劑取DFT40g，加注射用水溶解，調(diào)節(jié)PH至中性，加1.5克甘露醇，1克檸檬酸鈉溶解，調(diào)節(jié)PH至中性'，加注射用水至600毫升，無菌過濾，分裝200個(gè)安瓿瓶中，無菌條件下冷凍干燥，即得。實(shí)施例3DFT對靜脈滴注凝血酶誘導(dǎo)急性DIC的家兔治療實(shí)驗(yàn)?zāi)刚T導(dǎo)急性DIC的家兔模型制備方法體重為2.02.5kg的大耳白兔，自耳緣靜脈注射烏拉坦(5ml/kg)麻醉后，自股靜脈恒速滴注誘導(dǎo)劑凝血酶100U/kg+氨基己酸50mg/kg。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組家兔18只，隨機(jī)分為三組，每組6只。①低劑量DFT治療組，在上述操作中，給予誘導(dǎo)劑結(jié)束30min后，自耳緣靜脈恒速滴注DFT(DFT制劑溶于生理鹽水，按照20mg/kg/hr的速度進(jìn)行靜脈輸注)；②高劑量DFT治療組DFT制劑溶于生理鹽水，按照50mg/kg/hr的速度進(jìn)行靜脈輸注；③對照組按照相同的速度給與等量的生理鹽水。觀察指標(biāo)給藥前和給藥120min后對凝血酶原時(shí)間(PT)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表一表一DFT對凝血酶誘導(dǎo)急性DIC的家兔PT的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表二DFT對凝血酶誘導(dǎo)急性DIC的家兔PLT的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>*與對照組比較有明顯差異，P<0.01在DIC的診斷指標(biāo)當(dāng)中，凝血酶原時(shí)間(PT)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)與DIC的發(fā)展程度明顯相關(guān)，是DIC診斷和觀測的重要的指標(biāo)。試驗(yàn)結(jié)果顯示與對照組相比，DFT高、低劑量組在120min后PT、PLT等數(shù)值更接近于給藥前的正常水平。結(jié)果表明，DFT可以有效治療靜脈滴注凝血酶誘導(dǎo)的急性DIC。實(shí)施例4DFT對注射內(nèi)毒素致DIC的大鼠治療實(shí)驗(yàn)180-230g的Wistar雄性大鼠30只，于實(shí)驗(yàn)前開始禁食不禁水16hr,分別注射滅活大腸桿菌內(nèi)毒素8mg/kg。隨機(jī)分為三組，每組10只①生理鹽水組注射內(nèi)毒素后注入生理鹽水；②預(yù)防組在注射內(nèi)毒素前10分鐘開始靜脈滴注DFT(50mg/kg/hr);③治療組在注射內(nèi)毒素后10分鐘開始靜脈滴注DFT(50mg/kg/hr)。觀察各組大鼠給予內(nèi)毒素后24hr內(nèi)存活情況。表三DFT對注射內(nèi)毒素誘導(dǎo)DIC的大鼠存活數(shù)量的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>(表中數(shù)據(jù)為該時(shí)刻存活大鼠數(shù)量)表三數(shù)據(jù)顯示:注射DFT可以明顯降低注射滅活大腸桿菌制備DIC的大鼠的死亡率。DFT能夠治療和預(yù)防DIC。權(quán)利要求1.DFT在制備治療和預(yù)防彌散性血管內(nèi)凝血藥物中的用途。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述的藥物含有治療有效量的作為活性成分的DFT和可藥用輔料。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中所述的藥物是凍干粉針劑。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中所述的可藥用輔料是甘露醇、右旋糖苷、水解明膠、檸檬酸鈉、甘氨酸中的一種或多種。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中所述的藥物是注射液劑。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述的可藥用輔料是氯化鈉、葡萄糖中的一種或多種。7.根據(jù)權(quán)利要求4或6所述的用途，所述的藥物的給藥劑量為5mg-200mg/公斤體重/天。8.—種用于治療和預(yù)防彌散性血管內(nèi)凝血藥物組合物，其含有治療有效量的作為活性成分的DFT和可藥用輔料。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其每計(jì)量單位中含有50mg1000mg的DFT和lmg100mg的可藥用輔料。10，根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，其為凍干粉針劑或注射液劑。全文摘要本發(fā)明涉及DFT(Defibrotide)用于制備治療和預(yù)防彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)藥物的用途及按該方法制備的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物對彌散性血管內(nèi)凝血有明顯的治療作用。本發(fā)明的藥物組合物通常以凍干粉針劑、注射液劑或膠囊的形式使用。文檔編號(hào)A61P7/00GK101301308SQ20081012600公開日2008年11月12日申請日期2008年6月30日優(yōu)先權(quán)日2008年6月30日發(fā)明者何鳳英,傅和亮,吳蓉蓉,王曉巖,苗丕渠,謝永立申請人:廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司