專利名稱：：一種注射用氟羅沙星及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種注射用氟羅沙星凍干粉針及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：氟羅沙星(Fkroxacin)是第三代喹諾酮類抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、分布廣、半衰期長(zhǎng)等特點(diǎn)。對(duì)革蘭陰性菌，包括大腸埃希菌、肺炎桿菌、變形桿菌屬、傷寒沙門(mén)菌、副傷寒沙門(mén)菌、志賀菌屬、陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、枸櫞酸菌屬、粘質(zhì)沙雷菌、銅綠假單胞菌、腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌、摩拉卡他菌、嗜肺軍團(tuán)菌、淋病奈瑟菌等均有較強(qiáng)的抗菌作用。對(duì)葡萄球菌屬、溶血鏈球菌等革蘭陽(yáng)性球菌亦具有中等抗菌作用。氟羅沙星的化學(xué)名稱為6,8-二氟-1-(2-氟乙基)-1,4-二氫-7-(4-甲基-l-哌嗪基)-4-氧代_3-喹啉羧酸，分子式為CnHisF3N303，其結(jié)構(gòu)是為氟羅沙星注射劑在專利DE3333719、DE3537761中公開(kāi)了只有體積較大的輸液劑，由于體積大，相應(yīng)的各種溶劑、輔料和包裝隨著增加，即成本提高，且生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)藏也不方便。中國(guó)發(fā)明專利ZL96116516.2公開(kāi)了一種高濃度的供靜脈注射的旋轉(zhuǎn)酶抑制劑的濃縮水溶液，所述的旋轉(zhuǎn)酶抑制劑為6,8-二氟-1-(2-氟乙基)-1,4-二氫-7-(4-甲基-l-哌嗪基)—4-氧代-3-喹啉羧酸，即氟羅沙星。該氟羅沙星濃縮液主要由氟羅沙星、水、生理允許的酸和適量的藥用配方輔料組成，其中，酸為乳酸或醋酸，藥用配方輔料包括抗氧化劑、抗光解劑、絡(luò)合劑、pH調(diào)節(jié)劑、助溶劑等，該氟羅沙星濃縮液中含有的輔料種類較多，給主藥的性能造成干擾，同時(shí)給制備工藝也比較復(fù)雜。在專利申請(qǐng)?zhí)?00610016686.9公開(kāi)了一種氟羅沙星注射液，該注射液由氟羅沙星與門(mén)冬氨酸組成，其兩者的重量比為l:0.44，必要時(shí)加入適量的注射劑常用的附加劑。在現(xiàn)有技術(shù)中氟羅沙星注射液，其注射液經(jīng)長(zhǎng)久放置，溶液不再是澄明的，有混濁現(xiàn)象產(chǎn)生，這樣給注射使用帶來(lái)不便，同時(shí)運(yùn)輸也方便。將氟羅沙星制備成凍干粉針劑型，其穩(wěn)定性提高，生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種注射用氟羅沙星凍干粉針，該凍干粉針的處方簡(jiǎn)單，穩(wěn)定性好。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種注射用氟羅沙星凍干粉針的制備方法，該制備方法工藝簡(jiǎn)單，所得氟羅沙星凍干粉針具有外形飽滿、復(fù)溶性好等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明提供一種注射用氟羅沙星凍干粉針是由氟羅沙星、甘露醇和乳酸組成。所述的氟羅沙星與乳酸的質(zhì)量比為l:0.340.6，其優(yōu)選l:0.450.55。所述的氟羅沙星與乳酸的質(zhì)量比為更優(yōu)選l:0.470.50。所述的氟羅沙星與甘露醇的質(zhì)量比為l:0.350.65，其優(yōu)選l:0.450.6。氟羅沙星的水溶性差，要將其制成各項(xiàng)性能符合規(guī)定的注射用粉針，必須要加入助溶劑或增溶劑等物質(zhì)。本發(fā)明選用乳酸作為氟羅沙星的助溶劑，甘露醇用作賦性劑。在現(xiàn)有技術(shù)中，為了保證氟羅沙星注射液不產(chǎn)生沉淀，加入過(guò)量的乳酸，但是過(guò)量的乳酸又會(huì)導(dǎo)致注射液的pH降低，注射時(shí)會(huì)刺激人體；在專利ZL96116516.5公開(kāi)的氟羅沙星注射液中，除了加入乳酸之外，另外有加入了濃鹽酸增溶，或者需要加入其他物質(zhì)才能將氟羅沙星增溶。在藥物處方中，更少的輔料具有更少的配伍禁忌和更高的臨床用藥安全性，現(xiàn)有技術(shù)在加入乳酸的同時(shí)，又加入了其他的堿性Ph調(diào)節(jié)劑或其他類型的助溶劑，這時(shí)對(duì)活性成分氟羅沙星的性能產(chǎn)生負(fù)面影響，本發(fā)明僅僅使用乳酸一種物質(zhì)作為氟羅沙星的助溶劑。通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，乳酸是氟羅沙星助溶效果最好的輔料，本發(fā)明人僅僅選用乳酸作為氟羅沙星的助溶劑，同時(shí)加入適量的甘露醇作為賦性劑，為了提高氟羅沙星的溶解性，加入的乳酸的要過(guò)量，在過(guò)量的乳酸中加入適量的甘露醇的時(shí)候，由于甘露醇和乳酸的作用，其使得最終得到的凍干產(chǎn)品的ra控制在3.54.5之間，即使加入過(guò)量的乳酸也不會(huì)引起溶液ra降低的現(xiàn)象出現(xiàn)，同時(shí)氟羅沙星的溶解性能很好，將其制備成凍干粉針的劑型，甘露醇起到膨松骨架作用，使得氟羅沙星凍干粉針基本保持原來(lái)的體積，色澤均勻，易于溶解形成澄明的溶液，實(shí)驗(yàn)例l是本發(fā)明對(duì)甘露醇用量的篩選實(shí)驗(yàn)。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明另一個(gè)目的提供一種注射用氟羅沙星凍干粉針制備方法，采用如下技術(shù)方案(1)將處方量的氟羅沙星和甘露醇加入到注射用水中，邊攪拌邊滴加入處方量的乳酸，不斷攪拌使氟羅沙星完全溶解；(2)將活性炭加入到上述混合溶液中，在室溫下不斷攪拌30min后，過(guò)濾；(3)將步驟(2)得到的濾液將經(jīng)冷凍干燥即得。上述步驟(l)中先將甘露醇和氟羅沙星在溶液中混合，再滴加乳酸，滴入的乳酸與甘露醇發(fā)生可逆反應(yīng)生成少量酯，隨著乳酸的不斷滴入，逐漸與溶液中甘露醇反應(yīng)成酯，由于生成的這種酯與甘露醇、乳酸在所述的略酸性介質(zhì)中存在一種動(dòng)態(tài)化學(xué)反應(yīng)平衡，溶液中存在的乳酸和新生成的酯對(duì)氟羅沙星均有很好的助溶作用，甘露醇是賦性劑，起到很好的蓬松作用。上述步驟(2)中活性炭的用量為溶液體積的O.0350.05%(g/ml)，優(yōu)選O.040.045%(g/ml)?；钚蕴康挠昧繉?duì)產(chǎn)品的影響，如果活性炭用量太多，會(huì)導(dǎo)致吸附溶液中的活性成分，使其產(chǎn)品的產(chǎn)率降低，如果活性炭用量太少，不能完全將溶液脫色、去熱源、除雜質(zhì)，進(jìn)而影響產(chǎn)品的質(zhì)量、純度等性能。所以對(duì)活性炭的用量的選擇應(yīng)該綜合考慮。實(shí)驗(yàn)例2是本發(fā)明活性炭用量的篩選實(shí)驗(yàn)，經(jīng)活性炭處理后過(guò)濾，所得濾液的總雜質(zhì)在0.5%以下，最大雜質(zhì)在O.18%以下，細(xì)菌內(nèi)毒素符合規(guī)定。上述步驟(3)所述的冷凍干燥的工藝為將步驟(2)得到的濾液置于凍干機(jī)料盤(pán)中，緩慢冷卻至在-30-35°C，并維持-30-35'C初步冷凍2.5-3小時(shí)，然后再將其快速冷卻至-45-55'C左右，抽真空，在1215小時(shí)內(nèi)升溫至-55'C,維持_55。C的時(shí)間為46小時(shí)，再在35小時(shí)內(nèi)升溫至2530。C，維持2530'C的時(shí)間為57小時(shí)，即得到注射用氟羅沙星凍干粉針。冷凍制劑的工藝、產(chǎn)品的質(zhì)量與藥物溶液的性質(zhì)有著密切關(guān)系，冷凍干燥過(guò)程是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程，不同的藥物溶液需要對(duì)冷凍工藝的冷凍過(guò)程、干燥過(guò)程、真空控制三個(gè)過(guò)程進(jìn)行相應(yīng)的改進(jìn)，才能得出符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。對(duì)此，發(fā)明人付出了種種努力，得到了以上冷凍干燥工藝。上述步驟(3)中，冷凍干燥過(guò)程分三個(gè)階段，預(yù)凍、升華、干燥過(guò)程。1、預(yù)凍本發(fā)明所述的注射用氟羅沙星凍干粉針的冷凍干燥過(guò)程中，氟羅沙星溶液的預(yù)凍過(guò)程分兩步完成。綜合考慮凍結(jié)產(chǎn)品干燥過(guò)程、產(chǎn)品的外觀形態(tài)和水分的含量，先將其快速冷凍至共熔點(diǎn)以下，并在在溫度保持一段時(shí)間，使其初步凍結(jié)。將氟羅沙星溶液緩慢降溫至-30-35'C時(shí)，由于溫度梯度和降溫速度的控制，形成的冰晶的大小適中，便于后續(xù)的水分的去除。初步凍結(jié)氟羅沙星后，再進(jìn)一步將其降溫，使其完全凍結(jié)，如果藥液沒(méi)有完全凍結(jié)，在真空升華干燥時(shí)，液體沸騰，造成噴瓶現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)例3是本發(fā)明冷凍干燥工藝中冷凍過(guò)程的篩選實(shí)驗(yàn)。本發(fā)明所述的注射用氟羅沙星凍干粉針的冷凍干燥過(guò)程中，由于在干燥時(shí)，水分升華的溫度和時(shí)間控制，90%以上的水分除去，之后，升溫干燥，可以將注射用氟羅沙星凍干粉針的水分低于O.8%，并且活性藥物的穩(wěn)定性提高。2、升華藥品凍結(jié)后，開(kāi)動(dòng)真空機(jī)抽真空至10Pa，關(guān)閉冷凍機(jī)，給藥品升溫使凍結(jié)品溫度在12-15小時(shí)內(nèi)升至-55'C;然后保溫46小時(shí)。升華溫度的選擇關(guān)系到升華的速度，之所以選擇-55'C，而不是更高溫度，并且是在1215小時(shí)內(nèi)溫度升到-55X:，是由于升華時(shí)，上層物料將率先干燥，如果其溫度上升的過(guò)快，有可能達(dá)到坍塌溫度(或稱之為崩解溫度)，多孔性骨架剛度降低，干燥層內(nèi)的顆粒出現(xiàn)脫落，會(huì)封閉已干燥部分的微孔通道，阻止升華的進(jìn)行，使升華速率減慢，甚至使下層部分略微萎縮，影響制品殘留水分的含量，導(dǎo)致復(fù)溶性、穩(wěn)定性和澄清度同時(shí)變差，實(shí)驗(yàn)例4是升華溫度和升華速度的篩選實(shí)驗(yàn)。此外，保溫時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)，這是由于本發(fā)明氟羅沙星藥液是緩慢分步冷卻凍結(jié),所得的冰晶比較大，在達(dá)到升華溫度時(shí)基本已將升華期的水分去除，再保溫一段時(shí)間，盡可能將升華水分除去，但是如果在此溫度維持更長(zhǎng)的時(shí)間，水分不會(huì)再去除，這樣導(dǎo)致浪費(fèi)時(shí)間、能量，同時(shí)，影響凍干產(chǎn)品的復(fù)溶性和外觀。因此，過(guò)高溫度或過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的升華或保溫，對(duì)本發(fā)明均有不利影響，經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)篩選，可參見(jiàn)實(shí)驗(yàn)例3，得到升華溫度為-55'C，保溫時(shí)間為4-6小時(shí)。升華期間的壓強(qiáng)為10Pa，而不是更低，這是因?yàn)閴簭?qiáng)低雖然有利于產(chǎn)品內(nèi)冰的升華，但是由于壓強(qiáng)太低時(shí)對(duì)傳熱不利，產(chǎn)品不易獲得熱量，升華速率反而降低。但是，當(dāng)壓強(qiáng)太高時(shí)，產(chǎn)品內(nèi)冰的升華速率減慢，產(chǎn)品吸熱量降減少。于是產(chǎn)品自身的溫度上升，當(dāng)高于共熔點(diǎn)溫度時(shí)，產(chǎn)品將發(fā)生熔化，造成凍干失敗。因此，將壓強(qiáng)設(shè)定為10Pa，既利于熱量的傳遞又利于升華的進(jìn)行。3、干燥在干燥期即除去結(jié)合水的過(guò)程，在升華干燥后，還殘存一部分吸附水和結(jié)合水，這些水是未被凍結(jié)的，在升華干燥中不能除去。本發(fā)明在升華干燥后，將溫度在35小時(shí)內(nèi)升溫至253(TC，維持2530'C的時(shí)間為57小時(shí)，所得凍干產(chǎn)品的水分低于0.8%，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，凍干產(chǎn)品的水分越低，其穩(wěn)定性越好。本發(fā)明冷凍干燥工藝優(yōu)選方案為將濾液置于凍干機(jī)料盤(pán)中，緩慢冷卻至-30-32。C，并維持-30-32。C初步冷凍2.53小時(shí)，然后再將其快速冷卻至-50-55°C，抽真空，在1314小時(shí)內(nèi)升溫至02'C，維持02'C的時(shí)間為45小時(shí)，再在3.54小時(shí)內(nèi)升溫至253(TC，維持253(TC的時(shí)間為6.57小時(shí)，即得到注射用氟羅沙星凍干粉針。本發(fā)明中通過(guò)對(duì)注射用氟羅沙星凍干粉針輔料的改變，具體為甘露醇和乳酸，所得的凍干產(chǎn)品的復(fù)溶性好，并且水溶液的ra提升為3.54.5，使其更能符合注射用的酸度范圍，在現(xiàn)有技術(shù)中氟羅沙星的PH值均偏低，不能很好的滿足注射使用條件。另外，針對(duì)本發(fā)明氟羅沙星凍干粉針的處方，對(duì)氟羅沙星的凍干工藝的改進(jìn)，使得所制得的氟羅沙星凍干粉的質(zhì)地疏松，加水后能迅速溶解而恢復(fù)藥液的原有特性，水分可達(dá)到0.5%，并且氟羅沙星的穩(wěn)定性提高。同時(shí)，使得所得產(chǎn)品劑量可控，外觀優(yōu)良；包裝體積小，包裝材料要求低，降低了包裝成本和運(yùn)輸成本。具體實(shí)施方式處方:氟羅沙星甘露醇乳酸注射用水加至實(shí)施例1206.08g100g85.42ml2000ml共1000瓶制備工藝將206.08g的氟羅沙星和100g甘露醇加入到1600mL注射用水中，攪拌，再滴加85.42mL乳酸上述混合液中，攪拌至氟羅沙星完全溶解，再在所得的溶液中加入0.6g的活性炭，室溫?cái)嚢?0min,經(jīng)0.45"m微孔膜過(guò)濾除去活性炭，再加入注射用水至2000mL，充分?jǐn)嚢?0min使溶液混合均勻，得到的混合液再經(jīng)0.22um微孔濾膜過(guò)濾除菌，將濾液置于凍干機(jī)料盤(pán)中，緩慢冷卻至-3(TC，并維持-3(TC初步冷凍3小時(shí)，然后再將快速冷卻至-55°C，抽真空，在14小時(shí)內(nèi)升溫至2。C，維持溫度在2'C的時(shí)間為4小時(shí)，再在3.5小時(shí)內(nèi)升溫至25。C，維持溫度在25。C的時(shí)間為7小時(shí)，即得到氟羅沙星凍干粉針。實(shí)施例2處方氟羅沙星206.08g甘露醇82.5g乳酸80.31ml注射用水加至2000ml^1000瓶制備工藝將206.08g的氟羅沙星和82.5g甘露醇加入到1600mL注射用水中，攪拌，再滴加80.31mL乳酸上述混合液中，攪拌至氟羅沙星完全溶解，再在所得的溶液中加入0.68g的活性炭，室溫?cái)嚢?0min，經(jīng)0.45"m微孔膜過(guò)濾除去活性炭，再加入注射用水至2000mL，充分?jǐn)嚢?0min使溶液混合均勻，得到的混合液再經(jīng)0.22um微孔濾膜過(guò)濾除菌，將濾液置于凍干機(jī)料盤(pán)中，緩慢冷卻至在-32°C，并維持-32"C初步冷凍2.5小時(shí)，然后再將快速冷卻至-5(TC，抽真空，在13小時(shí)內(nèi)升溫至0。C,維持溫度在0。C的時(shí)間為5小時(shí)，再在4小時(shí)內(nèi)升溫至30。C，維持溫度在30。C的時(shí)間為6.5小時(shí)，即得到氟羅沙星凍干粉針。實(shí)施例3處方氟羅沙星206.08g甘露醇123g乳酸68.35ml注射用水加至2000ral共1000瓶制備工藝將206.08g的氟羅沙星和123g甘露醇加入到1600mL注射用水中，攪拌，再滴加68.35mL乳酸上述混合液中，攪拌至氟羅沙星完全溶解，再在所得的溶液中加入0.53g的活性炭，室溫?cái)嚢?0min,經(jīng)0.45um微孔膜過(guò)濾除去活性炭，再加入注射用水至2000mL，充分?jǐn)嚢?0min使溶液混合均勻，得到的混合液再經(jīng)0.22iim微孔濾膜過(guò)濾除菌，將濾液置于凍干機(jī)料盤(pán)中，緩慢冷卻至在-35°C，并維持-35。C初步冷凍2.5小時(shí)，然后再將快速冷卻至-45°C，抽真空，在12小時(shí)內(nèi)升溫至-5°C，維持溫度在-5'C的時(shí)間為6小時(shí)，再在3小時(shí)內(nèi)升溫至3(TC，維持溫度在30'C的時(shí)間為5小時(shí)，即得到氟羅沙星凍干粉針。實(shí)施例4處方氟羅沙星206.08g甘露醇92.8g乳酸93.9ml注射用水加至2000ml^1000瓶制備工藝將206.08g的氟羅沙星和192.8g甘露醇加入到1600mL注射用水中，攪拌，再滴加93.9mL乳酸上述混合液中，攪拌至氟羅沙星完全溶解，再在所得的溶液中加入0.75g的活性炭，室溫?cái)嚢?0min,經(jīng)0.45^m微孔膜過(guò)濾除去活性炭，再加入注射用水至2000mL，充分?jǐn)嚢?0min使溶液混合均勻，得到的混合液再經(jīng)0.22ym微孔濾膜過(guò)濾除菌，將濾液置于凍干機(jī)料盤(pán)中，緩慢冷卻至在-3(TC，并維持-30。C初步冷凍3小時(shí)，然后再將快速冷卻至-5(TC，抽真空，在15小時(shí)內(nèi)升溫至5t:，維持溫度在5。C的時(shí)間為4小時(shí)，再在3.5小時(shí)內(nèi)升溫至25。C，維持溫度在25。C的時(shí)間為7小時(shí)，即得到氟羅沙星凍干粉針。實(shí)驗(yàn)例1本實(shí)驗(yàn)例是在對(duì)氟羅沙星凍干粉針中加入甘露醇的用量的篩選實(shí)驗(yàn)，其他參數(shù)及工藝參考實(shí)施例l，其中氟羅沙星取200g。<table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table>綜合考慮輔料的用量、凍干粉針的外形、溶液的pH等方面的因素，從表中實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)得出，甘露醇用量在70130g,即氟羅沙星與甘露醇的用量比在l:0.350.65時(shí)，氟羅沙星凍干粉針的各項(xiàng)指標(biāo)均理想。實(shí)驗(yàn)例2本實(shí)驗(yàn)例為活性炭濃度的篩選實(shí)驗(yàn)。其它組分工藝參數(shù)均同實(shí)施例l，分別選用不同濃度的注射用活性炭進(jìn)行吸附，以氟羅沙星含量、澄明度為考察指標(biāo)，篩選活性炭的用量。澄清度的檢査采用《中國(guó)藥典》2000年版二部澄清度檢査法，結(jié)果見(jiàn)表2:表2活性炭用量篩選試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table>由表中得出，活性炭對(duì)氟羅沙星有一定吸附，活性炭的用量在0.035%0.05%時(shí)，對(duì)含量的影響不明顯，并且溶液的澄清度也很好。實(shí)驗(yàn)例3本實(shí)驗(yàn)例氟羅沙星凍干粉針在冷凍干燥過(guò)程中升華溫度、升華速度、升華溫度的保溫時(shí)間的篩選實(shí)驗(yàn)。表3是氟羅沙星凍結(jié)品冷凍干燥過(guò)程中升華溫度的篩選試驗(yàn)，表4是氟羅沙星凍結(jié)品冷凍干燥過(guò)程中升華時(shí)間的篩選試驗(yàn)，表5是氟羅沙星凍結(jié)品在升華溫度時(shí)的保溫時(shí)間的篩選實(shí)驗(yàn)。其它參數(shù)同實(shí)施例l。表3升華溫度的篩選實(shí)驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表4升溫至升華溫度所用時(shí)間的篩選<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表5在升華溫度保溫時(shí)間的篩選<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>根據(jù)表3、4、5實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，從最終氟羅沙星凍干產(chǎn)品的各項(xiàng)指標(biāo)、操作過(guò)程中能耗的角度等方面考慮，確定在升華階段，在12-15小時(shí)內(nèi)將溫度升至-55i:，并在此溫度下維持46小時(shí)。實(shí)驗(yàn)例4本實(shí)驗(yàn)例對(duì)五批本發(fā)明的氟羅沙星凍干粉針性能檢測(cè)，具體檢測(cè)方法均按照《中國(guó)藥典》2000版第二部，結(jié)果見(jiàn)下表表6本發(fā)明氟羅沙星凍干粉針的性能檢測(cè)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>在表6種可以得知，本發(fā)明所得氟羅沙星凍千粉針的各項(xiàng)性能均合格，并且有關(guān)物質(zhì)的含量、水分含量均比現(xiàn)有技術(shù)提高。實(shí)驗(yàn)例5本實(shí)驗(yàn)例取三批樣品分別按照《中國(guó)藥典》2005版第二部加速試驗(yàn)方法，分別于l、2、3、6月末取樣測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表7。結(jié)果表明，本品在溫度為40±2°C、相對(duì)濕度為75±5%條件下放置6個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)、水分及其它指標(biāo)均無(wú)明顯變化，本品質(zhì)量基本穩(wěn)定。表7注射用氟羅沙星凍干粉針樣品加速試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>取三批樣品分別按照《中國(guó)藥典》2005版第二部長(zhǎng)期試驗(yàn)方法，分別于3、6、9、12、24、36月末取樣測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表8。表8注射用氟羅沙星凍干粉針長(zhǎng)期試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>權(quán)利要求1、一種注射用氟羅沙星凍干粉針，其特征在于，該凍干粉針是由氟羅沙星、甘露醇和乳酸組成。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的注射用氟羅沙星凍干粉針，其特征在于，所述的氟羅沙星與乳酸的質(zhì)量比為l:0.340.6，優(yōu)選l:0.450.55。3、根據(jù)權(quán)利要求l所述的注射用氟羅沙星凍干粉針，其特征在于，所述的氟羅沙星與甘露醇的質(zhì)量比為l:0.350.65，其優(yōu)選l:0.450.6。4、一種注射用氟羅沙星凍干粉針的制備方法，包括如下步驟(1)將處方量的氟羅沙星和甘露醇加入到注射用水中，邊攪拌邊滴加入處方量的乳酸，不斷攪拌使氟羅沙星完全溶解，補(bǔ)加滅菌注射用水至全量；(2)將活性炭加入到上述混合溶液中，在室溫下不斷攪拌30min后，過(guò)濾；(3)將步驟(2)得到的濾液將經(jīng)冷凍干燥即得。5、根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的活性炭的用量為溶液體積的O.0350.05%'優(yōu)選O.040.045%。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述的冷凍干燥的工藝為將步驟(2)得到的濾液置于凍干機(jī)料盤(pán)中，緩慢冷卻至在-30-35'C，并維持-30-35。C初步冷凍2.5-3小時(shí)，然后再將快速冷卻至-45-55。C左右，抽真空，在1215小時(shí)內(nèi)升溫至-55X:，維持-55'C的時(shí)間為46小時(shí)，再在35小時(shí)內(nèi)升溫至253(TC，維持253CTC的時(shí)間為57小時(shí)，即得到注射用氟羅沙星凍干粉針。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，冷凍干燥工藝為將濾液置于凍干機(jī)料盤(pán)中，緩慢冷卻至-30-32。C，并維持-30-32。C初步冷凍2.53小時(shí)，然后再將其快速冷卻至-50-55°C，抽真空，在1314小時(shí)內(nèi)升溫至02。C，維持02。C的時(shí)間為45小時(shí)，再在3.54小時(shí)內(nèi)升溫至2530。C，維持253(TC的時(shí)間為6.57小時(shí)，即得到注射用氟羅沙星凍干粉針。全文摘要本發(fā)明提供了一種注射用氟羅沙星，是由氟羅沙星、甘露醇和乳酸組成；還提供氟羅沙星凍干粉針的制備方法，將氟羅沙星和甘露醇加入到注射用水中，再滴加處方量的乳酸，不斷攪拌使氟羅沙星完全溶解；將活性炭加入到上述混合溶液中，過(guò)濾；將濾液置于凍干機(jī)料盤(pán)中，緩慢冷卻至在-30～-35℃，并維持-30～-35℃初步冷凍2.5～3小時(shí)，然后再將其快速冷卻至-45～-55℃左右，抽真空，在12～15小時(shí)內(nèi)升溫至-5～5℃，維持-5～5℃的時(shí)間為4～6小時(shí)，再在3～5小時(shí)內(nèi)升溫至25～30℃，維持25～30℃的時(shí)間為5～7小時(shí)，即得到氟羅沙星凍干粉針。所得凍干粉針，處方成分簡(jiǎn)單，穩(wěn)定性、復(fù)溶性好，水分含量低。文檔編號(hào)A61K9/19GK101327192SQ20081012674公開(kāi)日2008年12月24日申請(qǐng)日期2008年6月20日優(yōu)先權(quán)日2008年6月20日發(fā)明者王小樹(shù)申請(qǐng)人:海南錦瑞制藥有限公司