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      依匹樂酮晶形的制作方法

      文檔序號:1228986閱讀:242來源:國知局

      專利名稱::依匹樂酮晶形的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域

      背景技術(shù)
      :9,ll-環(huán)氧甾族化合物及其鹽的其它方法.Grob等人(1997),"甾族醛固嗣拮抗刑提高9a,11-環(huán)氣衍生物的選擇性",HelveticaChimicaActa,80,566-5854S開了通過從二氯甲烷/乙鍵溶刑系統(tǒng)中結(jié)晶依匹樂稱而制得的依匹樂稱溶刑合物的X-射線結(jié)構(gòu)分析.DeGasparo等人(1989),"抗S^固閑發(fā)生率和預(yù)防性副作用",JournalofSteroidBiochemistry,32(13),223-227公開了粒刑為20jiin的未配制依匹樂稱在單刑量依匹樂嗣試驗(yàn)中的應(yīng)用.具有醛固酮受體拮抗刑活性的螺甾內(nèi)癍一結(jié)構(gòu)(II)所示20-螺哺烷類固醇是市售的高血壓治療藥物.然而,螺甾內(nèi)酯具有抗雄激素活性,可能在男性中導(dǎo)致男子女性型乳房和陽萎.其還具有弱的孕前活性,可能在女性中導(dǎo)致月經(jīng)無規(guī)律.因此,人們希望開發(fā)出不與其它類固醇受體系統(tǒng)例如糖皮質(zhì)激素、孕激素和雄激素類固醉受體系統(tǒng)相互作用和/或提供更廣譜治療范閨的另外的活性塔固稱受體拮抗刑例如依匹樂稱.Agafonov等人(1991),"螺甾內(nèi)癍的多晶形",JournalofPharmaceuticalSciences,80(2),181-185公開了螺甾內(nèi)酯的乙腈合物、乙醉合物、乙酸乙BI合物、甲醇合物和兩種非溶刑化的多形晶形,Brittan(1999),PolymorphisminPharmaceuticalSolids,pp.114-116,207,235和261(MarcelDekker)也公開了螺甾內(nèi)酯的這些固態(tài)形式.依匹樂酮在水介質(zhì)中具有非常低的溶解度,并且該藥物在胃腸道內(nèi)從口服劑型中的釋放經(jīng)常是其生物利用度,特別是口服給藥后開始產(chǎn)生療效速度的限制因素.發(fā)明簡述本發(fā)明提供了在貯存和使用的正常溫度下有高度物理穩(wěn)定性,并且相對于依匹樂稱的其它固態(tài)形式具有其它獨(dú)特性質(zhì)的依匹樂酮的新晶形.本發(fā)明晶形的完整特征如下文所述,但是方便起見,將該晶形稱為"晶形L".在笫一個方面,本發(fā)明提供了依匹樂嗣本身的新晶形L.在晶形L區(qū)別于稱為"晶形H"的另一晶形的特征當(dāng)中,晶形L表現(xiàn)出單斜晶系,在8.0±0.2°2e處有峰的X-射線粉末衍射困,和熔點(diǎn)為約223TC-約242TC,這依賴于其在下文描述的制備方法.在笫二個方面,本發(fā)明提供了包含至少可檢測量的依匹樂嗣晶形L的依匹樂胴藥物.在第三個方面,本發(fā)明提供了基本上為相純依匹樂稱晶形L的依匹樂酮藥物.本文所用術(shù)語"相純"是指相對于依匹樂嗣其它固態(tài)形式的純度,而不是必須指相對于其它化合物具有高化學(xué)純度.在第四個方面,本發(fā)明提供了當(dāng)溶解時可產(chǎn)生依匹樂酬晶形L的溶劑化的依匹樂稱晶形.在笫五個方面,本發(fā)明提供了藥物組合物,其中包含依匹樂酮晶形L和一種或多種可藥用賦形刑,其中所述組合物在約10-約1000mg的總依匹樂嗣單位刑量中任選包含一種或多種依匹樂稱的其它回態(tài)形式.在笫六個方面,本發(fā)明提供了制備依匹樂稱晶形L的方法和制備包含依匹樂稱晶形L組合物的方法.在笫七個方面,本發(fā)明提供了預(yù)防和/或治療醛固兩介導(dǎo)的病癥或疾病的方法,包括給個體施用治療有效量的依匹樂稱,其中所施用的依匹樂嗣至少有一部分是依匹樂擁晶形L.本發(fā)明的其它方面在本申請的整個說明書中討論.附困概述附圖l表示的是依匹樂稱晶形H的X-射線粉末衍射困.附困2表示的是依匹樂稱晶形L的X-射線粉末衍射困.附圖3表示的是依匹樂嗣的丁擁合物的X-射線粉末衍射困.附困4表示的是依匹樂W的正丙醇合物的X-射線粉末衍射困.圖.圖.附圖5表示的是依匹樂嗣的四氫呋喃合物的X-射線粉末衍射困.附圖6表示的是依匹樂嗣的丙酸乙醋合物的X-射線粉末衍射困.附圖7表示的是依匹樂稱的乙酸合物的X-射線粉末衍射困.附圖8表示的是依匹樂稱的丙嗣合物的X-射線粉末衍射圖.附圖9表示的是依匹樂稱的甲苯合物的X-射線粉末衍射困.附困IO表示的是依匹樂擁的異丙醉合物的X-射線粉末衍射困.附圖ll表示的是依匹樂嗣的乙醇合物的X-射線粉末衍射困.附圖12表示的是依匹樂稱的乙酸異丁醋合物的X-射線粉末衍射附困13表示的是依匹樂嗣的乙酸正丁酯合物的X-射線粉末衍射附圖14表示的是依匹樂稱的乙酸甲癍合物的X-射線粉末衍射困.附圖15表示的是從丁嗣中直接結(jié)晶的非研磨依匹樂酮晶形L的差示掃描量熱法(DSC)差示熱分析圖.附圖16表示的是通過將從丁稱中結(jié)晶高純度依匹樂嗣而獲得的溶劑合物去溶刑化而制得的非研磨依匹樂酮晶形L的DSC差示熱分析圖.附圖17表示的是通過將從丁嗣中結(jié)晶高純度依匹樂稱而獲得的溶劑合物的去溶刑化產(chǎn)物研磨而制得的依匹樂稱晶形L的DSC差示熱分析圖.附圍18表示的是,將通過從適當(dāng)溶刑中蒸煮(digestion)低純L的DSC差示熱分析田.^'附圖19表示的是依匹樂稱正丙醉合物的DSC差示熱分析閨附圖20表示的是依匹樂酮四氳呋喃合物的DSC差示熱分析困附圖21表示的是依匹樂酮丙酸乙醋合物的DSC差示熱分析困附圖22表示的是依匹樂酮乙酸合物的DSC差示熱分析困附圖23表示的是依匹樂嗣氣仿合物的DSC差示熱分析困附圖24表示的是依匹樂稱丙稱合物的DSC差示熱分析困附圖25表示的是依匹樂稱甲苯合物的DSC差示熱分析困附圖26表示的是依匹樂嗣異丙醇合物的DSC差示熱分析困附圖27表示的是依匹樂酮乙醇合物的DSC差示熱分析困附圖28表示的是依匹樂稱乙酸叔丁醋合物的DSC差示熱分析圖附困29表示的是依匹樂稱乙酸異丁酯合物的DSC差示熱分析困附困30表示的是依匹樂酮乙酸正丁酯合物的DSC差示熱分析田附圖31表示的是依匹樂酮乙酸甲癍合物的DSC差示熱分析田附圖32表示的是依匹樂酮乙酸丙薛合物的DSC差示熱分析困附困33表示的是依匹樂稱正丁醇合物的DSC差示熱分析困附困34表示的是依匹樂嗣正辛醇合物的DSC差示熱分析困附困35表示的是依匹樂嗣晶形H的紅外(IR)光謙(DRIFT).附圖36表示的是依匹樂稱晶形L的IR光謙(DRIFT).附圖37表示的是依匹樂酮的丁擁合物的IR光詳(DRIFT).附困38表示的是存在于氣仿溶液中的依匹樂稱的IR光謙(DRIFT).附圖39表示的是依匹樂酮正丙醇合物的IR光謙附困40表示的是依匹樂稱四氬呋喃合物的IR光謙附圖41表示的是依匹樂稱丙酸乙癍合物的IR光謙附圖42表示的是依匹樂新丙W合物的IR光講附困43表示的是依匹樂新甲苯合物的IR光譜附圖44表示的是依匹樂稱異丙醇合物的IR光譜附困45表示的是依匹樂稱乙醇合物的IR光詳附困46表示的是依匹樂嗣乙酸異丁醋合物的IR光謙附圖47表示的是依匹樂擁乙酸正丁醋合物的IR光謙附圖48表示的是依匹樂嗣乙酸丙酯合物的IR光譜附困49表示的是依匹樂稱乙酸甲醋合物的IR光謙附閨50表示的是依匹樂嗣丙二醉合物的IR光謙附困51表示的是依匹樂酮乙酸叔丁醋合物的IR光謙附圖52表示的是依匹樂稱晶形H的"CNMR光譜.附閨53表示的是依匹樂酮晶形L的"CNMR光譜.附困54表示的是依匹樂稱丁稱合物的熱重量分析法分析困附困55表示的是依匹樂稱正丙醇合物的熱重童分析法分析田附閨56表示的是依匹樂嗣四氬呋喃合物的熱重量分析法分析困附困57表示的是依匹樂嗣丙酸乙醋合物的熱重量分析法分析困附圖58表示的是依匹樂稱乙酸合物的熱重量分析法分析田附閨59表示的是依匹樂酮?dú)夥潞衔锏臒嶂亓糠治龇ǚ治隼?附困60表示的是依匹樂酮丙稱合物的熱重量分析法分析閨附圖61表示的是依匹樂嗣甲苯合物的熱重量分析法分析困附圖62表示的是依匹樂嗣異丙醉合物的熱重量分析法分析困附圖63表示的是依匹樂酮乙醇合物的熱重量分析法分析困附圖64表示的是依匹樂酮乙酸異丁酯合物的熱重量分析法分析困附困65表示的是依匹樂稱乙酸正丁醋合物的熱重量分析法分析困附圖66表示的是依匹樂嗣乙酸甲醋合物的熱重量分析法分析困附圖67表示的是依匹樂稱乙酸正丙醋合物的熱重量分析法分析田附閨68表示的是依匹樂嗣丙二醇合物的熱重量分析法分析困附圖69表示的是依匹樂嗣正丁醇合物的熱重量分析法分析困附圖70表示的是依匹樂擁正辛醇合物的熱重量分析法分析困附圖71表示的是依匹樂W乙酸叔丁酴合物的熱重量分析法分析困附困72表示的是通過將依匹樂嗣的丁稱合物去溶刑化而制得的依匹樂酮晶形L的掃描電子顯徵困.附圖73表示的是通過從乙酸乙酯中直接結(jié)晶而制得的依匹樂輛晶形L的掃描電子顯微困.附圖74表示的是從丁稱中分離的4a,Sa;9a,lla-二環(huán)氣-l-羥基-3-氣代-17a-孕-4-烯-7a,21-二甲酸氬7-甲醋,廣內(nèi)酯("二環(huán)氧化物")晶形的X-射線粉末衍射田.附圖75表示的是從異丙醉中分離的11a,Ua-環(huán)氣-17-羥基-3-氧代-17a-孕-4-烯-7a,21-二甲酸氣7-甲醋,y-內(nèi)醋("11,l卜環(huán)氣化物")晶形的X-射線粉末衍射田.附困76表示的是從正丁醇中分離的17-羥基-3-氣代-17a-孕-4,9(ll)-二烯-7a,21-二甲酸氫7-甲酯,y內(nèi)醋("9,ll-烯烴")晶形的X-射線粉末衍射困.附圖77表示的是對于互變性相關(guān)多晶型物,吉布斯自由能與溫度之間的關(guān)系.附困78表示的是得自摻入了(a)0%、(b)1%、(c)3。/。和(d)5%二環(huán)氧化物的丁酮結(jié)晶的丁酮合物濕餅的X-射線粉末衍射困.附圖79表示的是得自摻入了(a)0%、(b)1%、(c)3%和((1)5%二環(huán)氣化物的丁嗣結(jié)晶的干燥固體的X-射線粉末衍射圖.附圖80表示的是從摻入3%二環(huán)氧化物的丁稱結(jié)晶獲得的干燥固體的X-射線粉末衍射困,其中(a)是干燥前沒有研磨該溶刑合物,(b)是干燥前研磨了該溶刑合物.附圖81表示的是得自摻入了(a)0%、(b)1。乂、(c)5。/。和(d)10%的11,12-環(huán)氣化物的丁酮結(jié)晶的丁稱合物濕餅的X-射線粉末衍射圖.附圖82表示的是得自摻入了(a)0%、(b)1%、(c)5。/。和(d)100/011,12-環(huán)氣化物的丁嗣結(jié)晶的干燥回體的X-射線粉末衍射困.附圖83表示的是基于在本文實(shí)施例7表7A所報(bào)告的數(shù)據(jù),產(chǎn)物純度、原料純度、冷卻速度和終點(diǎn)溫度的立方困.附圖84表示的是,為了確定對產(chǎn)物的純度具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)影響的變量,用附困83的立方困繪制的半標(biāo)準(zhǔn)圖.附圖85是基于本文實(shí)施例7表7A所報(bào)告的數(shù)據(jù)的相互作用圖,其表示的是原料純度與冷卻速度之間的相互作用對產(chǎn)物純度的影響.附圖86表示的是基于本文實(shí)施例7表7A所報(bào)告的數(shù)據(jù),晶形H重量分?jǐn)?shù)、原料純度、冷卻速度和終點(diǎn)溫度的立方困.附圖87表示的是,為了確定對晶形H重量級分具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)影響的變量,用附困86的立方困繪制的半標(biāo)準(zhǔn)困.附圖88是基于本文實(shí)施例7表7A所報(bào)告的數(shù)據(jù)的相互作用困,其表示的是原料純度與終點(diǎn)溫度之間的相互作用對晶形H重量級分的影響.附困89表示的是無定形依匹樂嗣的X-射線衍射困.附圖90表示的是無定形依匹樂稱的DSC差示熱分析困.附圖91表示的是4個依匹樂稱多晶型樣本的溶解速度.發(fā)明詳迷象所有藥物化合物和組合物一樣,依匹樂稱的化學(xué)和物理性質(zhì)在其商業(yè)發(fā)展方面非常重要.這些性質(zhì)包括但不限于(l)包裝性質(zhì)例如摩爾體積、密度和吸濕性,("熱力學(xué)性質(zhì)例如熔化溫度、蒸氣壓和溶解度,(3)動力學(xué)性質(zhì)例如溶解速度和穗定性(包括在環(huán)境條件下的穗定性,尤其是對水分的穗定性,和在貯存條件下的穗定性),(4)表面性質(zhì)例如表面積、可濕性、界面張力和形狀,(5)機(jī)械性質(zhì)例如硬度、拉伸強(qiáng)度、可壓縮性、搮作性、流動性和混合性;和(6)過濾性質(zhì).這些性質(zhì)可影響例如包含依匹樂稱的藥物組合物的加工和貯存.相對于其它固態(tài)形式能改善一個或多個這些性質(zhì)的依匹樂酮的固態(tài)形式是可取的.本發(fā)明提供了依匹樂稱的新的回態(tài)形式.具體來說,這些固態(tài)形式包括各種溶刑化的晶形、至少兩種非溶刑化和非水合的晶形(稱為"晶形H"和"晶形L")、以及無定形依匹樂稱.相對于在本文中描述的和在文獻(xiàn)中公開的其它固態(tài)形式,在本申請中描述的依匹樂稱的各種固態(tài)形式具有一種或多種上述有利的化學(xué)和/或物理性質(zhì).在本文所要求的優(yōu)先權(quán)文件中,晶形H和晶形L分別稱為"晶形I"和"晶形II",并且有時分別作為"高熔點(diǎn)多晶型物"和"低熔點(diǎn)多晶型物".本發(fā)明涉及依匹樂稱晶形L.與例如依匹樂嗣晶形H相比,在低于互變轉(zhuǎn)變溫度(如下文所討論)的溫度下,晶形L表現(xiàn)出更強(qiáng)的物理穩(wěn)定性.不需要特殊加工或貯存條件、并且避免了需要頻繁進(jìn)行庫存更換的依匹樂稱固態(tài)形式例如晶形L是可取的.例如,選擇在生產(chǎn)加工期間(例如在研磨依匹樂稱以獲得具有減小的粒徑和增大的表面積的材料期間)具有物理穗定性的依匹樂嗣固態(tài)形式,可避免需要特殊加工條件和通常由這種特殊加工條件所帶來的高成本.類似地,選摔在寬范圍貯存條件下(尤其要考慮到在依匹樂稱產(chǎn)品的使用期限期間所可能出現(xiàn)的不同可能貯存條件)具有物理穗定性的依匹樂胡固態(tài)形式,可避免依匹樂嗣中發(fā)生會導(dǎo)致產(chǎn)品損失或破壞產(chǎn)品效力的多晶型或其它降解性變化.因此,選擇具有較強(qiáng)物理穩(wěn)定性的依匹樂明固態(tài)形式例如晶形L可提供強(qiáng)于穩(wěn)定性較差的依匹樂嗣形式的有意義的益處.相對于其它回態(tài)形式,晶形H也具有優(yōu)點(diǎn).特別是,在低于互變轉(zhuǎn)變溫度(如下文所討論)的溫度下,與例如依匹樂新晶形L相比,晶形H在水介質(zhì)中表現(xiàn)出更快的溶解速度(快大約30%).當(dāng)依匹樂擁在胃腸道內(nèi)的溶解是將依匹樂嗣釋放到靶細(xì)胞或組織的速度控制步碟時,更快的溶解一般可提供改善的生物利用度.閎此,晶形H可提供與晶形L相比得以改善的生物利用度特征.此外,相對于具有較低溶解速度的其它固態(tài)形式,選擇具有較快溶解速度的依匹樂嗣固態(tài)形式也使得在選擇藥物組合物的賦形刑和配制藥物組合物時有更大的彈性,特別是當(dāng)打算迅速釋放依匹樂稱時更是如此.本發(fā)明還涉及溶劑化的依匹樂嗣晶形.這些溶刑化的晶形可用作制備晶形H和晶形L依匹樂嗣的中間體;在本發(fā)明上下文中,制得特別關(guān)注的是當(dāng)溶解時能產(chǎn)生依匹樂明晶形H的溶刑化的依匹樂嗣晶形.使用溶刑化的晶形作為中間體的特別優(yōu)點(diǎn)是在去溶刑化時可導(dǎo)致晶體"內(nèi)部微粉化",在本申請下文中將對其討論.這樣的"內(nèi)部微粉化"可降低研磨的必要性,或者完全沒有必要研磨.此外,當(dāng)需要研磨時,在去溶刑化步稞之前研磨一些溶刑合物要比在將溶刑化的晶形去溶刑化之后研磨晶形H或L容易.可藥用溶劑化的依匹樂嗣晶形也可以直接用在藥物組合物中.在一個實(shí)施方案中,用于直接制備這種藥物組合物的溶刑化晶形不包含二氯甲烷、異丙醇或乙醚;在另一實(shí)施方案中,不包含二氣甲坑、異丙醇、乙醚、丁嗣或乙醇;在再一實(shí)施方案中,不包含二氣甲坑、異丙醇、乙醚、丁稱、乙醇、乙酸乙酯或丙酮.對于該應(yīng)用最優(yōu)選的是,溶刑化的依匹樂嗣晶形基本上不含有非可藥用溶刑.在藥物組合物中使用的溶刑化晶形通常并且優(yōu)選包含可藥用較高沸點(diǎn)和/或氫鍵合溶劑,例如但不限于丁醇.據(jù)信溶刑化晶形集合可提供不同溶解速度,并且當(dāng)依匹樂稱在胃場道內(nèi)的溶解是將依匹樂嗣釋放到靶細(xì)胞或組織的速度控制步壤時,相對于晶形H和晶形L,溶刑化晶形可提供不同的生物利用度.本發(fā)明還涉及依匹樂嗣的無定形物.無定形依匹樂稱可用作制備晶形H和晶形L的中間體.此外,據(jù)信無定形依匹樂胡可提供不同溶解速度,并且當(dāng)無定形依匹樂嗣存在于藥物組合物中且當(dāng)依匹樂酮在胃腸道內(nèi)的溶解是將依匹樂嗣釋放到靶細(xì)胞或組織的速度控制步驟時,相對于晶形H和晶形L,這樣的無定形依匹樂嗣可提供不同的生物利用度.還值得關(guān)注的是選自依匹樂稱晶形H、依匹樂嗣晶形L、溶刑化的依匹樂酮晶形、和無定形依匹樂酮的固態(tài)形式的組合.這樣的組合可用于例如制備具有各種溶解特征的藥物組合物,包括控釋組合物.在本發(fā)明一個實(shí)施方案中,提供了固態(tài)形式的組合,其中包含至少可檢測量的依匹樂嗣晶形H,其余部分是選自依匹樂嗣晶形L、溶刑化的依匹樂酮晶形和無定形依匹樂稱的一種或多種固態(tài)形式.根據(jù)依匹樂鵬固態(tài)形式的目的應(yīng)用,通過選擇特定固態(tài)形式或特定固態(tài)形式的組合可有益于加工.例如,相純的晶形L通常比相純的晶形H更易于制備.而晶形H與晶形L的混合物通常比相純的晶形L更易于制備,并使得能夠使用具有較低化學(xué)純度的依匹樂嗣原料.與通過將溶刑化晶形中間體去溶刑化來進(jìn)行的加工過程相比,在組合物中使用溶刑化晶形來代替晶形H或晶形L可省去一個步脒,即去溶刑化步承.或者,例如如果從不涉及溶劑化晶形中間體制備和去溶刑化的適當(dāng)溶劑中直接結(jié)晶出晶形L,也可以省去去溶刑化步稞.下文中更詳細(xì)地描述了這樣的方法.定義在本文中,術(shù)語"無定形"用于依匹樂稱時指固態(tài),其中該依匹樂嗣分子以無序排列形式存在,并且不形成明顯的晶格或晶胞.當(dāng)進(jìn)行X-射線粉末衍射時,無定形依匹樂酮不產(chǎn)生任何特征性晶體峰.當(dāng)在本文中提及物質(zhì)或溶液的沸點(diǎn)時,術(shù)語"沐點(diǎn)"指該物質(zhì)或溶液在可應(yīng)用的處理?xiàng)l件下的沸點(diǎn).在本文中,術(shù)語"晶形"用于依匹樂酮指固態(tài)形式,其中依匹樂酮分子排列形成明顯的含有晶胞的晶格(i),和(ii)當(dāng)進(jìn)行X-射線輻射時產(chǎn)生衍射峰.根據(jù)與依匹樂酮原料制備有關(guān)的可應(yīng)用環(huán)境,術(shù)語"結(jié)晶"用于本申請中時可以指結(jié)晶和/或重結(jié)晶.在本文中,術(shù)語"蒸煮"指一種方法,其中在可應(yīng)用的處理?xiàng)l件下,沐點(diǎn)下加熱.本文所用術(shù)語"直接結(jié)晶n是指直接從適宜的溶刑中結(jié)晶依匹樂稱,而不形成依匹樂稱的中間溶劑化結(jié)晶固體形式,且不去溶刑化.本文所用術(shù)語"依匹樂酮藥物"是指如使用該術(shù)語的上下文所限定的依匹樂酮自身,并且可以指未配制的依匹樂嗣或作為藥物組合物組分的依匹樂稱.本文所用術(shù)語"粒徑"是指通過本領(lǐng)域熟知的常規(guī)粒徑檢測技術(shù)例如激光散射、沉降區(qū)流動分段、光子關(guān)聯(lián)分光術(shù)或園盤離心測定的粒徑."D,。粒徑"指這樣的粒徑,即通過這樣的常規(guī)粒徑檢測技術(shù)測定,有90%顆粒的粒徑小于該D,。粒徑.術(shù)語"DSC"是指差示掃描量熱法.術(shù)語"HPLC"是指高壓液相色謙法.術(shù)語"IR"是指紅外光謙法.在本文中,除非另外限度,否則術(shù)語"純度"是指按照常規(guī)HPLC檢測法測定的依匹樂嗣的化學(xué)純度.在本文中,"低純度依匹樂稱"一般指含有效量的晶形H晶體生長促進(jìn)刑和/或晶形L晶體生長抑制刑的依匹樂嗣.在本文中,"高純度依匹樂嗣"一般指不含或含小于有效量的晶形H晶體生長促進(jìn)刑和/或晶形L晶體生長抑制刑的依匹樂擁.術(shù)語"相純度"是指關(guān)于特定結(jié)晶的或無定形的依匹樂酮,如通過本文中描述的紅外光譜分析方法所測定的依匹樂嗣罔體的固體純度.術(shù)語"XPRD"是指X-射線粉末衍射.術(shù)語"rpm"是指每分鐘轉(zhuǎn)數(shù).術(shù)語"TGA"是指熱重量法分析.術(shù)語"T."是指熔點(diǎn).晶形的特征1、分子構(gòu)象單晶X-射線分析表明在晶形H和晶形L之間依匹樂擁的分子構(gòu)象不同,特別是甾環(huán)7-位的酯基的取向不同.該SS基的取向可以通過C8-C7-C23-01扭轉(zhuǎn)角定義.在晶形H的晶格中,依匹樂新分子采用的構(gòu)象中在7-位上癍的甲氧基與C-H鍵大約成直線,而羰基大約位于B-甾環(huán)的中心.在該構(gòu)象中C8-C7-C23-01扭轉(zhuǎn)角大約是-73.0°.在該取向中,薛基的羰基氣原子(01)與9,11-環(huán)氣環(huán)的氧原子(04)緊密接觸.01-04的距離約為2.97埃,其恰低于范德華接觸距離一3.0埃(假設(shè)氣原子的范德華半徑是1.5埃).在晶形L的晶格中,依匹樂稱分子采用的構(gòu)象中相對于晶形H來說該酯基大約旋轉(zhuǎn)了150°,且C8-C7-C23-01扭轉(zhuǎn)角為約+76.9°.在該取向中,該酯的甲氧基直接與A-甾環(huán)的4,5-烯烴部分相對.在此取向中,與晶形H確定的距離相比,該酯基的每個氧原子(01,02)和9,ll-環(huán)氣環(huán)的氧原子(04)之間的距離都加大了.02-04距離約為3.04埃,恰高于范德華接觸距離.01-04距離約為3,45埃.在通過單晶X-射線衍射分析的溶劑化晶形中,依匹樂輛分子似乎采用晶形L特征的構(gòu)象.2.X-射線粉末衍射用SiemensD5000粉末衍射計(jì)或InelMultipurpose衍射計(jì)分析依匹樂稱的各種晶形.對于SiemensD5000粉末衍射計(jì),對于2e值,從2-50測定原始數(shù)據(jù),其間距為0.020而間距期為2秒.對于InelMultipurpose衍射計(jì),將樣品置于鋁制樣品夾持器,并在所有2e值同時收集30分鐘的原始數(shù)據(jù).表1A、1B和1C根據(jù)2e值和強(qiáng)度分別給出了晶形H(通過將蒸煮低純度依匹樂酮獲得的乙醇合物去溶刑化而制得的)、晶形L(通過將重結(jié)晶高純度依匹樂稱獲得的丁閑合物去溶刑化而制得的)、和依匹樂胴晶形的丁酮合物(通過在丁嗣中室溫漿液轉(zhuǎn)化高純度依匹樂輛而制得的)的主要峰的重要參數(shù)(X-射線輻射,波長為1.54056埃).在晶形H和晶形L的衍射田中可能出現(xiàn)峰位置的較小的位移,這是結(jié)晶衍射面的間距不完美所至,而這又是晶形H和晶形L的制備途徑造成的(即溶刑合物的去溶刑化).此外,晶形H是從通過蒸煮粗品依匹樂酮制備的溶刑合物中分離的.該方法導(dǎo)致晶形H的整體化學(xué)純度較低(約90%).最后,預(yù)計(jì)由于在晶格的溶刑通道內(nèi)溶刑分子的流動性增加,依匹樂嗣溶刑化形式的衍射峰位置出現(xiàn)了一些位移.表1A:X-射線衍射數(shù)據(jù),晶形H<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>晶形H、晶形L和依匹樂嗣的丁頃合物晶形的X-射線衍射困的實(shí)例圖分別見困1、2和3.晶形H在7.0±0.2、8.3±0.2和12.0±0.2。26顯示出了區(qū)別峰.晶形L在8.0±0.2、12.4±0.2、12.8±0.2和13,3±0.2。2e顯示出了區(qū)別峰.丁稱溶刑化的晶形在7.6±0.2、7.8±0.2和13.6±0.2°2e顯示出了區(qū)別峰.附圖4-14顯示了下述依匹樂嗣溶劑合物晶形的X-射線衍射困的實(shí)例困正丙醇合物、四氬呋喃合物、丙酸乙醋合物、乙酸合物、丙酮合物、甲苯合物、異丙醇合物、乙醇合物、乙酸異丁酯合物、乙酸正丁酯合物和乙酸甲酯合物.3.熔化/分解溫度用TAInstruments2920差示掃描量熱計(jì)測定非溶刑化的依匹樂酮晶形的熔化和/或分解溫度.將各樣品(l-2mg)置于密封或非密封的鋁鍋中并以約101C/分鐘的升溫速度加熱.熔化/分解范閨是從熔化/分解吸熱線外推的開始至最大值而定義的.依匹樂胡晶形H和晶形L的熔化伴有化學(xué)分解和晶格中所捕獲溶刑的損失.熔化/分解溫度也受分析前固體處理的影響.例如,通過從適當(dāng)溶劑中直接結(jié)晶或者將在適當(dāng)溶刑或溶刑的混合物中結(jié)晶高純度依匹樂嗣獲得的溶刑合物去溶刑化制得的非研磨晶形L(D,。粒徑為約180-450jim)的一般熔化/分解范圍為約237TC-約242t).研磨的晶形L(D,。粒徑約為80-約100Jim)(通過從高純度依匹樂酮在適當(dāng)?shù)娜苄袒蛉苄袒旌衔镏械娜芤褐薪Y(jié)晶溶刑合物,將此溶刑合物去溶刑化,并研磨所得晶形L而制得的)一般具有較低和較寬的熔化/分解溫度范圍,為約2231C-約234TC.通過將蒸煮低純度依匹樂稱獲得的溶刑合物去溶刑化制得的非研磨的晶形H(D,。粒徑為約180-450nm)—般具有較高的熔化/分解范圍,為約2471C-約251TC.(a)直接從丁新中結(jié)晶制備的非研磨的晶形L,(b)通過將從丁稱中結(jié)晶高純度依匹樂稱獲得的溶刑合物去溶刑化而制備的非研磨的晶形L,(c)通過研磨從丁胡中結(jié)晶高純度依匹樂嗣獲得的去溶刑化的溶刑合物而制備的晶形L,和(d)通過將從丁稱中蒸煮低純度依匹樂嗣獲得的溶刑合物去溶刑化制備的非研磨的晶形H的DSC差示熱分析困的實(shí)例,分別如附困15、16、17和18所示.用PerkinElmerPyris1差示掃描量熱計(jì)測定依匹樂嗣的溶刑化形式的DSC差示熱分析困.將各樣品(l-2mg)置于非密封的鋁鍋中并以lOTC/分鐘的升溫速度加熱.當(dāng)從溶劑合物晶格中有溶刑損失時,在較低溫度下的一個或多個吸熱過程伴有焓的變化.最高溫度吸熱線(一個或多個)與依匹樂酮晶形L或晶形H的熔化/分解有關(guān).附困19-34顯示了下述依匹樂嗣的溶刑化晶形的DSC差示熱分析困的實(shí)例分別是正丙醇合物、四氨呋喃合物、丙酸乙酯合物、乙酸合物、氯仿合物、丙酮合物、甲苯合物、異丙醇合物、乙醇合物、乙酸叔丁酯合物、乙酸異丁酯合物、乙酸丁酯合物、乙酸甲醋合物、乙酸丙酯合物、正丁醇合物和正辛醇合物.4.紅外吸收光譜用NicoletDRIFT(漫反射紅外傅里葉變換)Magna系550光詳儀獲得非溶劑化依匹樂稱晶形H和晶形L的紅外吸收光謙.使用Spectra-Tech收集器系統(tǒng)和微樣品杯.在澳化鐘中分析樣品(5%)并從400到4000cm—'掃描.用Bio-radFTS-45光謙儀獲得在稀氯仿溶液(3%)或在溶刑化晶形中的依匹樂嗣的紅外吸收光謙.用0.2咖路徑長度帶氦化鈉鹽板的溶液池分析氯仿溶液樣品.用IBM微-MIR(多功能內(nèi)部反射度)輔助設(shè)備收集溶刑合物FTIR光謙.從400到4000cm1掃描樣品.(a)晶形H、(b)晶形L、(c)丁擁合物和(d)在氣仿溶液中的依匹樂嗣的紅外吸收光謙的實(shí)例分別如附田35、36、37和38所示.表2公開了晶形H、晶形L和丁嗣合物晶形的依匹樂酮的示例性吸收帶.還公開了氣仿溶液中的依匹樂酮的示例性吸收帶以作為對比.觀察到了晶形H與晶形L或丁嗣合物之間的差別,例如,在光詳?shù)聂驶鶇^(qū)觀察到了差別.晶形H的酯羰基拉伸區(qū)在約1739cm1,而晶形L和丁嗣合物分別在約1724和1722cm—'具有相應(yīng)的拉伸.在氯仿溶液中的依匹樂酮在約1727cnf'產(chǎn)生酶羰基的拉伸.晶形H和晶形L之間醋羰基的拉伸頻率的變化反映了這兩種晶形之間的醋基取向的變化.此外,在A甾環(huán)中共軛稱的酯的拉伸從晶形H或丁擁合物的約1664-1667cm—'位移至晶形L的約1665cm—1.在氣仿溶液中相應(yīng)的羰基拉伸發(fā)生在約1665cm1.晶形H和晶形L之間的另一個差別見于C-H彎曲區(qū).晶形H在約1399cm—'有吸收,這在晶形L、丁稱合物或在氣仿溶液中的依匹樂稱中沒有觀察到.此1399cm^拉伸發(fā)生在鄰近羰基的C2和C21亞甲基的CH2剪切區(qū).表2:依匹樂酮形式的IR吸收帶(cm1)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>附困39-51分別顯示了下述依匹樂稱的溶劑化晶形的紅外吸收光詳?shù)膶?shí)例正丙醉合物、四氬呋喃合物、丙酸乙醋合物、丙稱合物、甲苯合物、異丙醉合物、乙醉合物、乙酸異丁醋合物、乙酸丁醋合物、乙酸丙酯合物、乙酸甲癍合物、丙二醇合物、和乙酸叔丁醋合物.5.核磁共振(NMR)光謙在31.94區(qū)獲得"CNMR光謙.依匹樂嗣晶形H和晶形L的"CNMR光譜的實(shí)例分別如附困52和53所示.通過分析依匹樂酮晶形H以獲得在困52中反映的數(shù)據(jù),結(jié)果發(fā)現(xiàn)依匹樂嗣晶形H不是相純的并含有小量的依匹樂嗣晶形L.晶形H通過在64.8ppm、24.7ppm和19.2ppm周圍的碳共振使其最清楚地區(qū)別于其它形式.晶形L通過在67.lppm和16.0ppm周圍的碳共振使其最清楚地區(qū)別于其它形式.6.熱重重分析法用TAInstrumentsTGA2950熱重量分析儀進(jìn)行熱重量分析,在氮沖洗下,將樣品置于未封閉的鋁鍋中.起始溫度為25TC,溫度以約lOTC/分鐘的速度升溫.附困54-71分別顯示了下述依匹樂稱的溶刑化晶形的熱重量分析法分析困的實(shí)例分別是丁胴合物、正丙醇合物、四氦呋喃合物、丙酸乙醋合物、乙酸合物、氣仿合物、丙擁合物、甲苯合物、異丙醉合物、乙醇合物、乙酸異丁酯合物、乙酸正丁醋合物、乙酸甲醋合物、乙酸丙酯合物、丙二醇合物、正丁醇合物、正辛醇合物和乙酸叔丁醋合物.7.顯微鏡檢查使用具有ZeissUniversalPolarizedLightMicroscope的LinkamTHMS600Hot-Stage對依匹樂酮丁嗣合物的單晶進(jìn)行Hot-Stage顯微鏡檢查.在室溫、偏振光下,溶刑合物晶體具有雙折射效應(yīng),并且是半透明的,這表明晶格高度有序.當(dāng)溫度升至約601C時,開始沿著長的晶體尺寸出現(xiàn)顯著的缺損.通過將丁稱合物去溶刑化而獲得的依匹樂稱晶形L的掃描電子顯微困片如附困72所示,并且該顯微圖片顯示了晶格內(nèi)的表面缺損、孔、裂縫和斷口.通過直接從乙酸乙酯中結(jié)晶而獲得的依匹樂稱晶形L的掃描電子顯微閨片如附困73所示,并且該顯微困片沒有顯示出晶格內(nèi)的表面缺損、孔、裂縫和斷口.8.晶胞參數(shù)下表3A、3B和3C總結(jié)了測定的晶形H、晶形L和幾種依匹樂酮溶刑化晶形的晶胞參數(shù).表3A:依匹樂酮晶形的晶胞參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>'由于通道中溶刑分子的紊亂,乙酸丁醋合物分子沒有徹底精制.表3C:依匹樂嗣晶形的晶胞參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>由于通道中溶刑分子的紊亂,溶刑合物分子沒有徹底精制.對所選依匹樂酮溶刑化晶形的其它信息在下表4中報(bào)告.上表3A中報(bào)告的丁新合物的晶胞數(shù)據(jù)也代表了很多其它依匹樂稱結(jié)晶溶刑合物的晶胞參數(shù).被測的大多數(shù)依匹樂稱結(jié)晶溶刑合物基本上彼此同構(gòu).雖然由于摻入溶刑分子的大小不同,一種溶刑化晶形與另一種在X-射線粉末衍射峰中存在一些很小的位移,但是整個衍射困基本上相同,而晶胞參數(shù)和分子位里對于大多數(shù)所測試的溶刑合物來說基本上一致.表4:關(guān)于依匹樂稱溶劑合物的其它信息<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>'定義為從最終溶刑重量損失步騍外推的去溶刑化溫度,這是通過熱重重分析以10TC/分鐘的加熱速度在氮?dú)鉀_洗下測定的.但是去溶刑化溫度可能受溶刑合物制備方法的影響.不同的方法可能產(chǎn)生不同數(shù)量的成核作用位點(diǎn),該位點(diǎn)能在較低溫度引起溶刑合物的去溶劑化.溶刑合物的晶胞由4個依匹樂酮分子組成.對于多種溶刑合物,依匹樂稱分子和溶刑分子在此晶胞中的化學(xué)計(jì)量也報(bào)告于上表4.晶形H晶胞由4個依匹樂嗣分子組成.晶形L晶胞由兩個依匹樂嗣分子組成.當(dāng)依匹樂酮分子晶形遷移并旋轉(zhuǎn)以填補(bǔ)溶刑分子留下的空間時,溶刑合物晶胞在去溶刑化過程中轉(zhuǎn)變?yōu)榫蜨和/或晶形L晶胞.表4也報(bào)告了很多不同溶劑化物的去溶刑化溫度.9.雜質(zhì)的結(jié)晶性質(zhì)在溶刑合物的去溶刑化過程中,在依匹樂明中所選摔的雜質(zhì)可誘導(dǎo)晶形H的形成.特別是評價(jià)如下兩種雜質(zhì)分子的作用4a,5a;9a,11a-二環(huán)氧-17-羥基-3-氣代-17a-孕坑-7a,21-二甲酸氬7-甲醋,"r內(nèi)醋(ni)("二環(huán)氣化物");和11a,12a-環(huán)氣-17-羥基-3-氧代-17(1-孕-4-烯-701,21-二甲酸氬7-甲醋,廣內(nèi)醋(17)("11,12-環(huán)氣化物").這些雜質(zhì)分子對去溶劑化所得依匹樂酮晶形的作用在本文實(shí)施例中更詳細(xì)地描述.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>由于17-羥基-3-氧代-17a-孕-4,9(ll)-二烯-7a,21-二甲酸氬7-甲醋,y-內(nèi)醋(V)("9,ll-烯烴")的單晶結(jié)構(gòu)與晶形H依匹樂稱類似,因此我們假定在溶刑合物的去溶刑化期間9,11-烯烴也可誘導(dǎo)晶形H的形成.分離每種雜質(zhì)化合物的單晶.分離的二環(huán)氧化物、11,12-環(huán)氧化物和9,11-烯烴晶形的代表性X-射線粉末衍射圖分別如附困74、75和76所示.每種雜質(zhì)分子的X-射線粉末衍射困類似于晶形H的X-射線粉末衍射困,這表明晶形H和這三種雜質(zhì)化合物具有相似的單晶結(jié)構(gòu).也分離了每種雜質(zhì)化合物的單晶,并進(jìn)行X-射線結(jié)構(gòu)測定以證實(shí)這三種化合物采用的單晶結(jié)構(gòu)類似于晶形H.從丁嗣中分離此二環(huán)氣化物的單晶.從異丙醇中分離11,l卜環(huán)氧化物的單晶.從正丁醇中分離9,ll-烯烴的單晶.測定每種雜質(zhì)化合物晶形的晶體結(jié)構(gòu)所得數(shù)據(jù)如表5所示.對晶形H、二環(huán)氣化物、11,12-環(huán)氣化物和9,11-烯烴晶形的所得晶系和晶胞參數(shù)基本上是相同的.表5:比較依匹樂嗣晶形H與雜質(zhì)晶體的晶胞參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>表5中報(bào)告的4種化合物結(jié)晶成相同的空間群,并具有相似的晶胞參數(shù)(即它們是同構(gòu)的).假定該二環(huán)氣化物、11,12-環(huán)氣化物和9,11-烯烴采用晶形H構(gòu)象.對于每種雜質(zhì)化合物來說,相對容易分離晶形H填料(直接從溶液中),這表明在此系列結(jié)構(gòu)相似的化合物中晶形H晶格是穩(wěn)定的填充方式.因此,與依匹樂稱晶形H晶體學(xué)同構(gòu)的任何化合物都可用作從溶液中結(jié)晶依匹樂明晶形H的摻雜刑.因此,在一個特定實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了從依匹樂酮在溶刑或溶刑混合物內(nèi)的溶液中結(jié)晶依匹樂稱晶形H的方法,所述方法包括在結(jié)晶前用有效量的與依匹樂稱晶形H晶體學(xué)同構(gòu)的化合物摻雜該溶液.應(yīng)當(dāng)理解,在本文中"摻雜"可以是主動的,即有意向溶液中加入摻雜化合物,或者是被動的,即這種摻雜是由于溶液中存在作為雜質(zhì)的摻雜化合物所致.依據(jù)該實(shí)施方案,優(yōu)選的摻雜化合物是二環(huán)氣化物、11,12-環(huán)氣化物、和9,ll-烯烴,即分別是上面的化合物(III)、(IV)和(V).制備依匹樂嗣用于制備本發(fā)明新晶形的依匹樂酮原料可以通過本身已知方法,包括在上述國際專利出版物WO97/21720和WO98/25948中給出的方法,特別是在二者中給出的方案l制得.制備晶形1.制備溶劑化晶形依匹樂酮的溶刑化晶形可以通過從適宜的溶刑或適宜溶刑的混合物中結(jié)晶依匹樂酮來制備.適宜的溶刑或適宜溶刑的混合物一般包括這樣的有機(jī)溶劑或有機(jī)溶刑的混合物,其在升高的溫度下溶解依匹樂稱和任何雜質(zhì),但是冷卻時優(yōu)先結(jié)晶溶刑合物.室溫下在這些溶刑或溶劑的混合物中依匹樂稱的溶解度一般為約5-約200mg/mL.這些溶劑或溶刑混合物優(yōu)選選自制備依匹樂稱原料的過程中已使用過的溶刑,特別是如果包含在含依匹樂嗣晶形的最終藥物組合物中時是可藥用的溶刑.例如,得到含二氣甲坑的溶刑合物的含二氣甲烷的溶刑系統(tǒng)一般是不可取的.所用各溶刑優(yōu)選是可藥用溶刑,特別是在"雜質(zhì)殘余溶刑指南",人用藥物注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)國際會議(InternationalConferenceOnHarmonisationOfTechnicalRequirementsForRegistrationOfPharmaceuticalsForHumanUse)(ICH指導(dǎo)委員會1997年7月17日推薦在ICH程序的步稞4采用)中定義的2類或3類溶刑.更優(yōu)選地,這些溶劑或溶刑混合物選自丁稱、l-丙醇、2-戊稱、乙酸、丙酮、乙酸丁酯、氯仿、乙醇、異丁醇、乙酸異丁酯、乙酸甲醋、丙酸乙醋、正丁醇、正辛醇、異丙醇、乙酸丙酶、丙二醉、叔丁醇、四氬呋喃、甲苯、甲醇和乙酸叔丁醋.更優(yōu)選的是,所述溶刑選自丁酮和乙醇.在該方法的另一實(shí)施方案中,所述溶刑或溶刑混合物選自l-丙醇、2-戊嗣、乙酸、丙稱、乙酸丁酯、氣仿、異丁醇、乙酸異丁醋、乙酸甲酯、丙酸乙醋、正丁醇、正辛醇、乙酸丙酯、丙二醇、叔丁醇、四氫呋喃、甲苯、甲醇和乙酸叔丁酶.在該方法的另一實(shí)施方案中,所述溶刑或溶刑混合物選自1-丙醇、2-戊酮、乙酸、丙酮、乙酸丁酯、氟仿、異丁醇、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、丙酸乙醋、正丁醉、正辛醇、乙酸丙醋、丙二醉、叔丁醉、四氪呋喃、甲苯、甲醇和乙酸叔丁醋.為了制備依匹樂稱的溶刑化晶形,將一定量的依匹樂嗣原料溶解在一定體積的溶刑中,并冷卻直至形成晶體.向溶刑中加入依匹樂嗣時的溶刑溫度一般是根據(jù)該溶刑或溶刑混合物的溶解度曲線來選擇.對于本文所描述的大多數(shù)溶刑,例如該溶刑溫度一般為至少約25TC,優(yōu)選約30TC-該溶刑的沐點(diǎn)溫度,更優(yōu)選為低于該溶刑沸點(diǎn)約25TC的溫度-該溶刑的沸點(diǎn)溫度.或者,可將熱溶刑加到依匹樂酮中,并可以將該混合物冷卻直至形成晶體.向依匹樂酮中加入溶刑時的溶刑溫度一般是根據(jù)該溶刑或溶刑混合物的溶解度曲線來選擇.對于本文所描述的大多數(shù)溶刑,例如該溶刑溫度一般為至少約25TC,優(yōu)選約50TC-該溶刑的沸點(diǎn)溫度,更優(yōu)選為低于該溶刑沸點(diǎn)約151C的溫度-該溶刑的沸點(diǎn)溫度.與給定體積的溶刑混合的依匹樂酮原料的重同樣取決于該溶刑或溶刑混合物的溶解度曲線.一般情況下,加到溶刑中的依匹樂嗣的量在室溫下在該體積的溶刑中不能完全溶解.對于本文所描述的大多數(shù)溶刑,例如與給定體積的溶劑混合的依匹樂嗣原料的量通常為在室溫時所能在該體積的溶刑中溶解的依匹樂嗣的量的至少約1.5-約4.0倍、優(yōu)選為約2.0-約3.5倍、更優(yōu)選為約2.5倍.當(dāng)依匹樂酮原料已經(jīng)完全溶解在溶刑中時,通常將該溶液緩慢地冷卻以結(jié)晶出依匹樂酮的溶刑化晶形.對于本文所描述的大多數(shù)溶刑,例如以低于約201C/分鐘的速度、優(yōu)選以約10TC/分鐘或更低的速度、更優(yōu)選以約5TC/分鐘或更低的速度、還更優(yōu)選以約11C/分鐘或更低的速度冷卻該溶液.收獲溶劑化晶形的終點(diǎn)溫度取決于溶刑或溶刑混合物的溶解度曲線.對于本文所描述的大多數(shù)溶刑,例如該終點(diǎn)溫度一般為低于約251C、優(yōu)選低于約5TC、更優(yōu)選低于約-5TC.降低該終點(diǎn)溫度通常有利于溶刑化晶形的形成.或者,可使用其它技術(shù)來制備溶刑合物.這樣的技術(shù)的實(shí)例包括但不限于(i)將依匹樂稱原料溶解在一種溶刑中,并加入助溶刑來促進(jìn)溶刑化晶形的結(jié)晶,(ii)溶刑合物的蒸氣擴(kuò)散生長,(iii)通過蒸發(fā)例如旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)分離溶刑合物,和(iv)漿液轉(zhuǎn)化.可通過任意合適的常規(guī)手段例如過濾或離心來將如上所述制得的溶刑化晶形的晶體從溶刑中分離出來.在結(jié)晶期間提高溶劑系統(tǒng)的攪拌通常導(dǎo)致生成粒徑更小的晶體.2.從溶劑合物制備晶形L依匹樂嗣晶形L可通過去溶刑化由溶刑化晶形直接制得.可通過任意合適的去溶刑化手段,例如但不限于將溶刑合物加熱、降低溶刑合物周圍的環(huán)境壓力、或二者的組合來實(shí)現(xiàn)去溶刑化.如果將溶刑合物加熱例如在烘箱中加熱來除去溶刑,在該搮作期間的溫度一般不超過晶形H和晶形L的互變轉(zhuǎn)化溫度.該溫度優(yōu)選不超過約150TC.去溶刑化壓力和去溶劑化時間并不很重要.去溶刑化壓力優(yōu)選為約1個大氣壓或更低.然而,當(dāng)降低去溶刑化壓力時,同樣要降低可進(jìn)行去溶劑化的溫度和/或去溶刑化時間.特別是對于具有較高去溶刑化溫度的溶刑合物,真空干燥使得可以采用較低的干燥溫度.僅需要能足以進(jìn)行完去溶刑化以形成晶形L的去溶劑化時間.為了保證制得基本上都由晶形L組成的產(chǎn)物,依匹樂嗣原料一般是高純度依匹樂嗣,優(yōu)選基本上是純的依匹樂酬.用于制備依匹樂酬晶形L的依匹樂蝌原料一般具有至少90%的純度、優(yōu)選至少95的純度、更優(yōu)選至少99%的純度.如在本申請別處所討論的那樣,依匹樂稱原料中的一些雜質(zhì)可能對通過該方法所得產(chǎn)物的產(chǎn)率和晶形L含重造成不利影響.通過該方法由高純度依匹樂稱原料制得的依匹樂稱結(jié)晶產(chǎn)物一般包含至少10%晶形L、優(yōu)選至少50%晶形L、更優(yōu)選至少75%晶形L、還更優(yōu)選至少90%晶形L、再更優(yōu)選至少約95%晶形L、進(jìn)一步更優(yōu)選基本上是相純的晶形L.3.由溶劑合物制備晶形H可按照基本上與上迷晶形L制備法相同的方法制備包含晶形H的產(chǎn)物,并(i)使用低純度依匹樂稱原料來代替高純度依匹樂稱原料,(ii)向溶刑系統(tǒng)中加入相純晶形H晶體的晶種,或者聯(lián)合使用(i)和(ii).3.1使用雜質(zhì)作為晶體生長促進(jìn)劑和抑制劑在依匹樂嗣原料中存在所選雜質(zhì)和其含量,而不是依匹樂稱中所所選雜質(zhì)一般是晶形H生長促進(jìn)刑或晶形L生長抑制刑.所選雜質(zhì)可包含在依匹樂嗣原料中,包含在溶刑或溶刑混合物中(加入依匹樂嗣原料前),和/或加到溶劑或溶劑混合物中(加入依匹樂新原料后).Bonafede等人(1995),"通過在分子晶體底物上突出導(dǎo)向的外延的有機(jī)多晶型物的選摔性成核作用和生長",J.Amer.Chem.Soc.,117(30)(引入本發(fā)明以作參考)討論了在多晶型物系統(tǒng)中使用生長促進(jìn)刑和生長抑制刑.對于本發(fā)明,合適的雜質(zhì)一般包含具有與依匹樂酮晶形H的單晶結(jié)構(gòu)基本上相同的單晶結(jié)構(gòu)的化合物.雜質(zhì)優(yōu)選為其X-射線粉末衍射困與依匹樂擁晶形H的X-射線粉末衍射困基本上相同的化合物,更優(yōu)選選自二環(huán)氣化物、11,12-環(huán)氣化物、9,11-烯烴和它們的組合.制備晶形H晶體所需的雜質(zhì)的重一般部分取決于溶劑或溶刑混合物和雜質(zhì)相對于依匹樂擁的溶解度.當(dāng)從丁稱溶劑中結(jié)晶晶形H時,例如二環(huán)氣化物與低純度依匹樂稱原料的重量比一般為至少約1:100、優(yōu)選為至少約3:100、更優(yōu)選為約3:100-約l:5、還更優(yōu)選為約3:100-約I:IO.11,12-環(huán)氧化物在丁稱中的溶解度比二環(huán)氧化物高,并且為了制備依匹樂稱晶形H晶體,通常需要更大量的11,12-環(huán)氣化物.當(dāng)雜質(zhì)包含11,12-環(huán)氣化物時,該二環(huán)氣化物與低純度依匹樂嗣原料的重量比一般為至少約1:5、更優(yōu)選為約3:25、還更優(yōu)選為約3:25-約1:5.當(dāng)在制備晶形H晶體的過程中既使用二環(huán)氧化物又使用11,12-環(huán)氣化物雜質(zhì)時,每種雜質(zhì)與依匹樂擁原料的重量比可低于在制備晶形H晶體的過程中僅使用一種雜質(zhì)時的相應(yīng)比.當(dāng)把包含所選雜質(zhì)的溶刑合物去溶刑化時,通常會獲得依匹樂酮晶形H和晶形L的混合物.在通過將溶刑合物開始去溶刑化所獲得的產(chǎn)物中,晶形H的重量分?jǐn)?shù)一般為低于約50。/。.如下所述通過結(jié)晶或蒸煮將該產(chǎn)物進(jìn)一步處理后,產(chǎn)物中晶形L的重重分?jǐn)?shù)一般會増加.3.2加入晶種晶形H晶體可通過在結(jié)晶依匹樂嗣之前向溶刑系統(tǒng)中加入相純晶形H的晶種(或如上所述的晶形H生長促進(jìn)刑和/或晶形L生長抑制刑)而制得.依匹樂稱原料可以是低純度依匹樂稱或高純度依匹樂酮.當(dāng)把由任一種原料制得的溶刑合物去溶劑化時,晶形H在產(chǎn)物中的重量分?jǐn)?shù)一般為至少約70%、并且可以大至約100%.加到溶刑系統(tǒng)中的晶形H晶種與加到溶刑系統(tǒng)中的依匹樂稱原料的重量比一般為至少約0.75:100、優(yōu)選為約0.75:100-約1:20、更優(yōu)選為約l:100-約1:50.晶形H晶種可通過本申請中描述的關(guān)于制備晶形H晶體的任意方法、特別是如下所述通過蒸煮制備晶形H晶體的方法制得.晶形H晶種可一次性加入、分多次加入、或經(jīng)一段時間基本連續(xù)加入.然而,通常在依匹樂嗣開始從溶液中結(jié)晶之前完成晶形H晶種的加入,即在達(dá)到濁點(diǎn)(亞穗帶低終點(diǎn))前完全加入晶種.一般當(dāng)溶液溫度為濁點(diǎn)以上約0.5TC-濁點(diǎn)以上約IOTC、優(yōu)選為濁點(diǎn)以上約2"C-約3"C時加入晶種.當(dāng)加入晶種時的濁點(diǎn)以上的溫度增加時,結(jié)晶晶形H晶體所需的晶種加入量一般為增加.加入晶種優(yōu)選不僅可在濁點(diǎn)以上進(jìn)行,而且也可以在亞穩(wěn)帶內(nèi)進(jìn)'行.濁點(diǎn)和亞穗帶都取決于依匹樂嗣在溶刑或溶刑混合物中的溶解度和濃度.例如,對于丁明的12體積秭幹,亞穗帶高終點(diǎn)一般為約701C-約731C,亞穩(wěn)帶低終點(diǎn)(即濁點(diǎn))為約57tl-約63TC.對于8體積丁酮的濃度,亞穩(wěn)帶窄得多,這是由于溶液過飽和所致.在該濃度下,該溶液的濁點(diǎn)為約75TC-約76TC.閎為在環(huán)境條件下丁稱的沸點(diǎn)約為80"C,所以一般在約76.51C-該沸點(diǎn)溫度向該溶液中加入晶種.本文實(shí)施例7給出了加入晶形H晶種的非限制性實(shí)例.用晶形H生長促進(jìn)刑或晶形L生長抑制刑、和/或加入晶形H晶種所獲得的依匹樂新結(jié)晶產(chǎn)物一般包含至少2%晶形H、優(yōu)選至少5%晶形H、更優(yōu)選至少7。/。晶形H、還更優(yōu)選至少約10°/。晶形H.余下的依匹樂嗣結(jié)晶產(chǎn)物是一般是晶形L.3.通過研磨依匹樂稱制備晶形H在另一實(shí)施方案中,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)少量的晶形H可通過適當(dāng)?shù)匮心ヒ榔匪枚频?已經(jīng)觀察到,在研磨的依匹樂稱中,晶形H的濃度高達(dá)約3%.4.從由低純度依匹樂稱制得的溶劑合物制備晶形L如上所述,結(jié)晶低純度依匹樂稱以形成溶刑合物,然后將該溶刑合物去溶刑化一般可制得包含晶形H和晶形L的產(chǎn)物.按照與上述制備晶形H的方式基本上相同的方法,通過向溶刑系統(tǒng)中加入相純的晶形L晶種,或通過使用晶形L生長促進(jìn)刑和/或晶形H生長抑制刑,可由低純度依匹樂嗣制得具有較大晶形L舍量的產(chǎn)物.加入晶種的方案以及加到溶刑系統(tǒng)中的晶形L晶種的量與加到溶刑系統(tǒng)中的依匹樂稱原料的量的重量比與上文關(guān)于通過加入相純晶形H晶種來制備依匹樂稱晶形H所述的重量比類似.以該方法制得的依匹樂嗣結(jié)晶產(chǎn)物一般包含至少10%晶形L、優(yōu)選至少50。/。晶形L、更優(yōu)選至少75W晶形L、更優(yōu)選至少90。/。晶形L、還更優(yōu)選至少約95%晶形L、進(jìn)一步更優(yōu)選基本上是相純的晶形L.本文所述關(guān)于制備依匹樂新晶形H的加入晶種方案也可用于改善結(jié)晶的依匹樂稱粒徑的控制.5.從溶液中直接結(jié)晶晶形L依匹樂稱晶形L還可通過從合適的溶劑或溶刑混合物中直接結(jié)晶依匹樂g^來制得,而不用形成溶刑合物中間體和所伴隨需要的去溶劑化.一般情況下,(i)溶刑具有與溶刑合物晶格中的可用通道空間不相容的分子大小,(ii)依匹樂稱的所存在的任何雜質(zhì)在升離的溫度下能溶于該溶劑中,(iii)冷卻導(dǎo)致結(jié)晶出非溶刑化的依匹樂稱晶形L.在室溫下,依匹樂稱在溶刑或溶刑混合物中的溶解度一般為約5-約200mg/ml.所迷溶刑或溶劑混合物優(yōu)選包含一種或多種選自甲醇、乙酸乙醋、乙酸異丙醋、乙腈、硝基苯、水和乙基苯的溶刑.為了直接從溶液中結(jié)晶出依匹樂嗣晶形L,將一定量的依匹樂嗣原料溶解在一定體積的溶刑中,并冷卻直至形成晶體.向溶刑中加入依匹樂胡時的溶刑溫度一般是根據(jù)該溶劑或溶刑混合物的溶解度曲線來選擇.對于本文所描述的大多數(shù)溶刑,該溶刑溫度一般為至少約251C,優(yōu)選約301C-該溶刑的沸點(diǎn)溫度,更優(yōu)選為低于該溶刑沸點(diǎn)約25C的溫度-該溶刑的沸點(diǎn)溫度.或者,可將熱溶刑加到依匹樂稱中,并可以將該混合物冷卻直至形成晶體.向依匹樂稱中加入溶刑時的溶刑溫度一般是根據(jù)該溶刑或溶刑混合物的溶解度曲線來選擇.對于本文所描述的大多數(shù)溶刑,該溶刑溫度一般為至少約25TC,優(yōu)選約50TC-該溶刑的沸點(diǎn)溫度,更優(yōu)選為低于該溶刑沸點(diǎn)約151C的溫度-該溶刑的沸點(diǎn)溫度.與給定體積的溶刑混合的依匹樂酮原料的量同樣取決于該溶刑或溶刑混合物的溶解度曲線.一般情況下,加到溶刑中的依匹樂酮的量在室溫下在該體積的溶刑中不能完全溶解.對于本文所描述的大多數(shù)溶刑,與給定體積的溶刑混合的依匹樂酮原料的量通常為在室溫時所能在該體積的溶刑中溶解的依匹樂嗣的量的至少約1.5-約4.0倍、優(yōu)選為約2,0-約3.5倍、例如為約2.5倍.為了保證制得包含基本上相純的晶形L的產(chǎn)物,依匹樂稱原料一般是高純度原料.依匹樂稱原料優(yōu)選具有至少約6"/。純度、更優(yōu)選具有至少約90%純度、還更優(yōu)選具有至少約98%純度、最優(yōu)選具有至少約99%純度.當(dāng)依匹樂稱原料已經(jīng)完全溶解在溶刑中時,通常將該溶液緩慢地冷卻以結(jié)晶出依匹樂稱晶形L.對于本文所描述的大多數(shù)溶刑,例如以低于約liC/分鐘的速度、優(yōu)選以約0,2t:/分鐘或更低的速度、更優(yōu)選以約0.05*0/分鐘-約0.1TC/分鐘的速度冷卻該溶液.收獲晶形L的終點(diǎn)溫度取決于溶刑或溶刑混合物的溶解度曲線.對于本文所描述的大多數(shù)溶刑,該終點(diǎn)溫度一般為低于約251C、優(yōu)選低于約5TC、更優(yōu)選低于約-5TC.或者,可使用其它技術(shù)來制備溶劑合物.這樣的技術(shù)的實(shí)例包括但不限于(i)將依匹樂稱原料溶解在一種溶劑中,并加入助溶刑來促進(jìn)依匹樂稱晶形L的結(jié)晶,(ii)依匹樂嗣晶形L的蒸氣擴(kuò)散生長,(iii)通過蒸發(fā)例如旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)分離出依匹樂酮晶形L,和(iv)漿液轉(zhuǎn)化.可通過任意合適的常規(guī)手段例如過濾或離心來將如上所述制得的依匹樂明晶形L的晶體從溶刑中分離出來.此外,依匹樂稱晶形L可通過將高純度依匹樂稱在丁新中的漿液蒸煮(如下所述),并在該漿液的沸點(diǎn)溫度下過濾蒸煮的依匹樂稱來制得.6.從溶液中直接制備晶形H據(jù)假定,如果在晶形H和晶形L的互變轉(zhuǎn)變溫度(T,)以上進(jìn)行結(jié)晶,特別是如果存在晶形H生長促進(jìn)刑或晶形L生長抑制刑或者加入相純的晶形H晶種,晶形H將直接從溶液中結(jié)晶出來,這是因?yàn)榫蜨在這些較高溫度條件下更穩(wěn)定的緣故.優(yōu)選使用的溶刑系統(tǒng)包含高沸點(diǎn)溶刑例如硝基苯.合適的晶形H生長促進(jìn)刑包括但不限于如上所述的二環(huán)氧化物和11,12-烯烴.7.用溶劑蒸煮依匹樂新依匹樂酮的溶刑化晶形、晶形H和晶形L也可通過將依匹樂稱原料在合適的溶刑或溶刑混合物中蒸煮而制得.在該蒸煮方法中,依匹樂酮漿液在溶刑或溶刑混合物沸點(diǎn)下加熱.例如,將一定量的依匹樂嗣原料與一定體積的溶刑或溶刑混合物合并,加熱至回流,除去餾出液,同時再加入一定量的溶劑和除去銪出液.或者,可將餾出液冷凝并循環(huán)使用,這樣在蒸煮搮作期間就不用再另外加入溶刑.一般情況下,一旦初始體積的溶刑已經(jīng)被除去或者冷凝和循環(huán),即將漿液冷卻,并形成了溶刑化晶形.可通過任意常規(guī)手段例如過濾或離心來將溶刑化的晶體從溶刑中分離出來.根據(jù)該溶劑化的晶體中存在還是不存在所選雜質(zhì),如上所述將溶刑合物去溶刑化可生成依匹樂稱晶形H或晶形L.合適的溶刑或溶刑混合物一般包含一種或多種上述溶刑.溶刑可選自例如丁稱和乙醇.在蒸煮操作中,加到所用溶刑中的依匹樂稱原料的量一般是足以在該溶刑或溶刑混合物的沸點(diǎn)溫度下保持漿液(即依匹樂稱在溶刑或溶刑混合物中不能完全溶解)的量.例如,約0.25g/ml丁稱中或約0.125g/ml乙醇中的依匹樂嗣濃度是可以使用的.通常一旦溶刑周轉(zhuǎn)(turnover)完全后,即把漿液緩慢地冷卻以結(jié)晶出依匹樂酮的溶刑化晶形.對于測試溶刑,以低于約20lC/分鐘、優(yōu)選約10TC/分鐘或更低、更優(yōu)選約5TC/分鐘或更低、還更優(yōu)選約1tl/分鐘或更低的速度冷卻該漿液.收獲溶劑化晶形的終點(diǎn)溫度取決于溶刑或溶劑混合物的溶解度曲線.對于本文所描述的大多數(shù)溶刑,該終點(diǎn)溫度一般為低于約25TC、優(yōu)選低于約5TC、更優(yōu)選低于約-5TC.如果需要主要包含或僅包含晶形L的產(chǎn)物,通常將高純度依匹樂嗣原料蒸煮.所述高純度依匹樂嗣原料優(yōu)選具有至少約98%純度、更優(yōu)選至少約99%純度、還更優(yōu)選至少約99.5%純度.以該方式制得的依匹樂稱蒸煮產(chǎn)物一般包含至少約10%晶形L、優(yōu)選至少約50%晶形L、更優(yōu)選至少約75%晶形L、還更優(yōu)選至少約90%晶形L、再更優(yōu)選至少約95y。晶形L、最優(yōu)選基本上是相純的晶形L.如果需要主要包含或僅包含晶形H的產(chǎn)物,通常將低純度依匹樂酮原料蒸煮.低純度依匹樂稱原料通常包含為了生成晶形H最小必需量的晶形H生長促進(jìn)刑和/或晶形L生長抑制刑.該低純度依匹樂嗣原料優(yōu)選具有至少約65%純度、更優(yōu)選至少約75%純度、還更優(yōu)選至少約80%純度.以該方式制得的依匹樂酮蒸煮產(chǎn)物一般包含至少約10%晶形H、優(yōu)選至少約50%晶形H、更優(yōu)選至少約75%晶形H、還更優(yōu)選至少約90%晶形H、再更優(yōu)選至少約95%晶形H、最優(yōu)選基本上是相純的晶形H.8.制備無定形依匹樂稱無定形依匹樂嗣可通過將依匹樂閨回體合適粉碎,例如通過壓碎、研磨和/或微粉化將依匹樂稱固體粉碎來少重制得.相純的無定形依匹樂稱,即基本上不含依匹樂稱晶體的無定形依匹樂擁可通過例如將依匹樂嗣溶液、特別是依匹樂稱水溶液冷凍干燥而制得.本文實(shí)施例13和14舉例說明了這些方法.其它加工者慮1.熱力學(xué)穩(wěn)定性考慮在室溫,晶形L比晶形H在熱力學(xué)上更穩(wěn)定.如本文實(shí)施例5所述,當(dāng)把舍有等量晶形H和晶形L的有機(jī)漿液在室溫放置過夜,然后收集殘余固體并通過X-射線粉末衍射分析時,分析結(jié)果表明依匹樂新完全轉(zhuǎn)化成了晶形L.上文中插述的差示掃描量熱法(DSC)數(shù)據(jù)表明,在較高溫度下晶形H比晶形L在熱力學(xué)上更穗定,這是因?yàn)榫蜨具有更高的熔化/分解溫度所致.漿液轉(zhuǎn)化和DSC數(shù)據(jù)一起表明,晶形H和晶形L是互變有關(guān)的,即在轉(zhuǎn)變溫度(Tt)附近,在這兩種多晶型物之間的穩(wěn)定性聯(lián)系中會發(fā)生變化,晶形L在較低溫度下更穗定.附田77表示的是對于互變相關(guān)多晶型物例如依匹樂酮晶形H和晶形L,吉布斯自由能與溫度之間的關(guān)系,其中Tt是指轉(zhuǎn)變溫度,T,是指晶形H和晶形L的熔點(diǎn).因此,在制備包含晶形L的組合物期間,加工溫度優(yōu)選保持在轉(zhuǎn)變溫度以下.例如,去溶劑化所采用的干燥溫度一般低于約150TC、優(yōu)選低于約1251C、更優(yōu)選低于約1151C、更優(yōu)選低于約110TC、還更優(yōu)選為約80X:-約1101C.此外,在粒徑減小加工步驟期間,為了將晶形L晶體的溫度保持在轉(zhuǎn)變溫度以下,可能必須進(jìn)行冷卻(例如使用液氮進(jìn)行冷卻).2.內(nèi)部微粉化者慮用于制備依匹樂嗣晶體的方法可能影響所得晶形的性質(zhì).例如,與通過直接從溶液中結(jié)晶而制得的晶形L相比,通過將溶刑合物去溶刑化制得的晶形L在晶格內(nèi)表現(xiàn)出更高的表面缺損、孔、裂縫和斷口發(fā)生羋.去溶刑化的晶體的這種"內(nèi)部徵粉化"導(dǎo)致晶體的有效表面和晶體的溶解速度都增加.因此,溶解時間可通過選掙經(jīng)由去溶刑化制備的晶形L晶體來縮短,通過選擇經(jīng)由直接結(jié)晶制備的晶形L晶體來延長,或者通過選擇經(jīng)由去溶刑化制備的晶形L晶體與經(jīng)由直接結(jié)晶制備的晶形L晶體的適當(dāng)組合來調(diào)節(jié)溶解時間.當(dāng)使用通過去溶劑化制得的晶形L晶體制備藥物組合物時,內(nèi)部微粉化還可以有效地降低或消除在加工步稞期間減小晶體粒徑的需要.然而,使用這樣的晶形L晶體的一個缺點(diǎn)是需要去溶刑化步稞,這對于通過直接結(jié)晶制得的晶形L晶體是不需要的.通過本發(fā)明方法制得的產(chǎn)物的固態(tài)形式本發(fā)明實(shí)施方案還包括依據(jù)本申請所公開的方法制得的特殊固態(tài)依匹樂稱形式及其組合.特別是,按照本申請所述方法制得的依匹樂胡晶形H單獨(dú)或其與一種或多種其它固態(tài)形式(包括溶刑化晶形、晶形L和無定形依匹樂稱)的組合是本發(fā)明的實(shí)施方案.此外,用作通過去溶刑化制備依匹樂嗣晶形H的中間體、并按照本申請所述方法制得的溶刑化晶形是本發(fā)明的實(shí)施方案.固態(tài)形式的組合在包含第一種固態(tài)形式依匹樂新和第二種閨態(tài)形式依匹樂酮的組合中,其中所述笫一種和笫二種固態(tài)形式依匹樂嗣選自晶形H、晶形L、溶刑化的依匹樂嗣、和無定形依匹樂稱,笫一種與笫二種固態(tài)形式的任意合適重量比都是可使用的.在這樣的組合中,第一種與笫二種固態(tài)形式的重量比通常優(yōu)選為約1:99-約99:1、更優(yōu)選為至少約1:9、更優(yōu)選為至少約l:l、更優(yōu)選為至少約2:1、更優(yōu)選為至少約5:1、最優(yōu)選為至少約9:1.依據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案,第一種固態(tài)形式是晶形H,笫二種固態(tài)形式是晶形L.在另一實(shí)施方案中,還存在笫三種固態(tài)形式.依匹樂稱粒徑雖然每種上述固態(tài)形式的依匹樂稱及其組合可包含寬范圍的依匹樂酮粒徑,但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn),將回態(tài)形式依匹樂擁的粒徑降至低于約400Hm的D,。粒徑可改善未配制的依匹樂稱和包含這種固態(tài)形式依匹樂稱的藥物組合物的生物利用度.因此,未配制依匹樂擁或在藥物組合物制備中用作原料的依匹樂新的D,。粒徑一般低于約400^m、優(yōu)選低于約200jim、更優(yōu)選低于約150nm、還更優(yōu)選低于約100拜、進(jìn)一步更優(yōu)選《氐于約90Jim.在一個實(shí)施方案中,D,。粒徑不低于約25^m.據(jù)發(fā)現(xiàn),對于大多數(shù)預(yù)期目的,介于約25-約400jim的D,,粒徑一般具有可接受的生物利用度,并遊免了在研磨成較小顆粒時有關(guān)的環(huán)境污染控制方面的費(fèi)用和對其增加的需求.當(dāng)依匹樂嗣的主要部分是依匹樂酮晶形H時,在該粒徑范圍內(nèi)可尤其獲得可接受的生物利用度,這至少是部分由于該晶形具有較高溶解速度所致.依據(jù)本實(shí)施方案,合適的D,。粒徑范圍是約40-約100jim.另一合適的范圍是約30-約50^m.還有另一合適的范圍是約50-約150jim.另一合適的范圍是約75-約125jim.可使用任何研磨、碾磨、微粉化或本領(lǐng)域已知的減小粒徑方法來將固態(tài)依匹樂輛加工成任意上述所需粒徑范閨.例如,空氣噴射或破碎研磨有效地實(shí)現(xiàn)該目的.當(dāng)在不太考慮成本的前體下需要最高可能的生物利用度時,已經(jīng)發(fā)現(xiàn),將固態(tài)形式依匹樂稱的粒徑降至D,。粒徑低于約15pm可進(jìn)一步增強(qiáng)未配制的依匹樂稱和包含這種固態(tài)形式依匹樂稱的藥物組合物的生物利用度,即使與上述D,。粒徑范閨相比也是如此.因此,在一個實(shí)施方案中,D,。粒徑為約0.01jim(10nm)-約15jim.在該實(shí)施方案中,D,。粒徑優(yōu)選低于約10nm、更優(yōu)選低于約1nm、還更優(yōu)選低于約800nm、仍更優(yōu)選低于約600nin、最優(yōu)選低于約400nm.根據(jù)該應(yīng)用,合適的D,。粒徑范圍是約100-約800nm.另一合適的范圍是約200mn-約600nm,另一合適的范閨是約400nm-約800nm.另一合適的范圍是約500nm-約1^m,D,。粒徑低于約15的固態(tài)形式的依匹樂稱可依據(jù)本領(lǐng)域巳知的適宜粒徑減小技術(shù)制得.這樣的技術(shù)包括但不限于在下迷專利和出版物中描述的技術(shù),每一所述專利和出版物均引入本發(fā)明以作參考ViolantoftFischer的US專利4826689;Liversidge等人的US專利5145684;NaftRajagopalan的US專利5298262;Liversidge等人的US專利5302401;NaftRajagopalan的US專利5336507;IlligftSarpotdar的US專利5340564;Na&Rajagopalan的US專利5346702;Hollister等人的US專利5352459;Lovrecich的US專利5354560;Courteille等人的US專利5384124;June的US專利5429824;Ruddy等人的US專利5503723;Bosch等人的US專利5510118;Bruno等人的US專利5518187;Eickhoff等人的US專利5518738;DeCastro等人的US專利5534270;Canal等人的US專利5536508;Liversidge等人的US專利5552160;Eickhoff等人的US專利5560931;Bagchi等人的US專利5560932;Wong等人的US專利5565188;Wong等人的US專利5569448;Eickhoff等人的US專利5571536;DesienoftStetsko的US專利5573783;Ruddy等人的US專利5580579;Ruddy等人的US專利5585108;Wong的US專利5587143;Franson等人的US專利5591456;Wong的US專利5622938;Bagchi等人的US專利5662883;Bagchi等人的US專利5665331;Ruddy等人的US專利5718919;Wiedmann等人的US專利5747001;國際專利出版物WO93/25190;國際專利出版物WO96/24336;國際專利出版物WO98/35666.在一個示例方法中,是將粗糙的固態(tài)依匹樂酮加到其中依匹樂酮在其中基本上不溶解的液體介質(zhì)中以形成預(yù)混合懸浮液.依匹樂輛在該液體介質(zhì)中的濃度可以為約0.1%-約60%、優(yōu)選為約5%-約30%重量.該預(yù)混合懸浮液的表觀粘度優(yōu)選為低于約1000cP.可將該預(yù)混合物直接進(jìn)行機(jī)械加工,例如使用球磨機(jī)加工,以將依匹樂酮的D,。粒徑降至所需范閨.或者,可首先將該預(yù)混合物攪拌,例如用滾壓機(jī)或Cowles型混合器攬拌,直至觀察到形成了其中沒有任何肉眼可見的大聚結(jié)物的均勻分散液為止,然后進(jìn)行磨碎,例如用再循環(huán)介質(zhì)碾磨機(jī)磨碎.可在表面改性刑例如聚合物或潤濕刑存在下研磨顆粒.或者,在磨碎后可將顆粒與表面改性刑接觸.表面改性刑可減少顆粒的聚結(jié),并具有其它優(yōu)點(diǎn).應(yīng)當(dāng)在不顯著降解依匹樂酮的溫度下減小顆粒的粒徑.低于約30-40TC的加工溫度一般是優(yōu)選的.如果需要的話,可用常規(guī)冷卻裝置將加工裝置冷卻.方便起見,該方法在室溫和能安全有效地進(jìn)行研磨的加工壓力下進(jìn)行.例如,環(huán)境加工壓力是球磨機(jī)、立式球磨和振動式研磨機(jī)所采用的典型壓力.控制溫度可通過將研磨室夾套在或浸沒在冰水中來實(shí)現(xiàn).可采用約0.07-約3.5kg/cm'的加工壓力,一般采用約0.7-約1.4kg/cm1的壓力.研磨完成后,用常規(guī)分離技術(shù)例如過濾、經(jīng)由篩網(wǎng)過篩等將研磨介質(zhì)以干燥或液體分散形式與研磨產(chǎn)物分離開.藥物組合物還包括在本發(fā)明中的是一類藥物組合物,其中包含(i)依匹樂嗣晶形H,任選一起包含一種或多種選自晶形L、溶劑化晶形和無定形依匹樂酮的其它固態(tài)形式的依匹樂新,和(ii)一種或多種可藥用栽體和/或稀釋刑和/或輔料(在本文中統(tǒng)稱為"賦形刑"),和任選地(iii)包含一種或多種除依匹樂稱以外的活性組分.在優(yōu)選的實(shí)施方案中,包含在組合物中的所有依匹樂稱基本上都是相純的晶形H;然而,如果存在固態(tài)形式的組合,優(yōu)選的固態(tài)形式的重量比如上所迷.或者,包含在組合物中的所有依匹樂稱基本上都是相純的溶刑化依匹樂嗣晶體或無定形依匹樂稱,在本發(fā)明另一實(shí)施方案中,組合物包含晶形H和晶形L.在組合物中,晶形L與晶形H的重量比一般為約l:20-約20:1.在另一實(shí)施方案中,該重量比為約10:l-約1:10、約5:1-約1:5、約2:1-約1:2;例如,該重量比為約1:1.可使得本發(fā)明組合物與任意合適的給藥途徑相適應(yīng),這些給藥途徑包括但不限于口服、類、舌下、非胃腸道例如血管內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下或肌內(nèi)、局部和直腸(例如通過栓刑給藥)途徑.這些組合物包含所需量的依匹樂嗣和一種或多種適于所需給葯途徑的可藥用賦形劑,1.口服組合物及其賦形劑組合物的口服刑型優(yōu)選包含一種或多種選自稀幹刑、崩解刑、粘合刑和粘著劑、潤濕刑、潤滑刑和抗粘刑的賦形刑.更優(yōu)選的是,為了便于給藥,將這樣的口服刑型制成壓制成片或裝入膠囊.所得片劑或膠囊可含有即釋制刑和/或控釋制刑,其中控釋制刑可在例如依匹樂閑在羥丙基甲基纖維素(HPMC)中的分散體中提供.通過適當(dāng)選擇和組合賦形劑,可提供在效力、生物利用度、清除時間、穗定性、依匹樂嗣與賦形刑配伍性、安全性、溶解特性、崩解特性和/或其它藥動學(xué)、化學(xué)和/或物理性質(zhì)方面等表現(xiàn)出改進(jìn)性能的組合物.賦形劑優(yōu)選為水溶性或水可分散性物質(zhì),并具有潤濕特性以彌補(bǔ)依匹樂稱的低水溶解度.當(dāng)把組合物配制成片刑時,所選賦形刑組合提供表現(xiàn)出改善的溶解和崩解特性、硬度、抗碎強(qiáng)度和/或脆性等的片刑.1.1稀釋劑本發(fā)明組合物任選包含一種或多種可藥用稀釋刑作為賦形刑.例如合適的賦形刑包括單獨(dú)或聯(lián)合使用的乳糖,包括無水乳糖或乳糖一水合物;淀粉,包括可直接壓縮的淀粉和水解淀粉(例如Celutab"和Emdex");甘露醇;山梨醇;木糖醇;葡萄糖(例如Cerelose"2000)和葡萄糖一水合物;磷酸氬鈣二水合物;基于蔗糖的稀釋劑;糖果制造商產(chǎn)的糖;碟酸氬鈣一水合物;硤酸鈣二水合物;乳酸鈣三水合物顆粒;葡聚糖(dextrates);肌醇;水解的谷類固體;直鏈淀粉;纖維素,包括徵晶纖維素、食品級的a和無定形纖維素(例如Rexcer")和粉末化的纖維素;破酸鈣;甘氨酸;膨潤土;聚乙烯吡咯烷嗣等.如果存在的話,這樣的稀釋刑共占組合物總重重的約5%-約99%、優(yōu)選約10%-約85%、更優(yōu)選約20%-約80%.所選的稀釋刑(一種或多種)優(yōu)選表現(xiàn)出合適的流動性和可壓縮性(當(dāng)需要制備片刑時).單獨(dú)或聯(lián)合使用的乳糖和微晶纖維素是優(yōu)選的稀幹刑.這兩種稀釋刑在化學(xué)上都與依匹樂嗣相容.使用顆粒外纖維素(即干燥步稞后加到濕法制粒組合物中的微晶纖維素)可用于改善硬度(對于片刑)和/或崩解時間.乳糖、尤其是乳糖一水合物是特別優(yōu)選的.乳糖一般以較低的稀釋刑成本提供具有合適的依匹樂稱釋放速度、穗定性、壓縮前流動性、和/或干燥性質(zhì)的組合物.其提供了在制粒(其中采用濕法制粒)期間有助于致密化的高密度物質(zhì),并閎此改善了混合流動性.1,2崩解劑本發(fā)明組合物任選包含一種或多種可藥用崩解刑作為賦形劑,特別是對于片刑更是如此.合適的崩解劑包括單獨(dú)或聯(lián)合使用的淀粉,包括羥乙酸淀粉鈉(例如PenWest的ExplotabT")和預(yù)凝膠化玉米淀粉(例如Nationar"1551、NationalT"1550、和Colocorn1"1500),粘土(例如Veeg咖T"HV),纖維素例如純化的纖維素、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(例如FMC的Ac-Di-SolT"),條酸鹽,交聯(lián)聚維酮,樹膠例如阿拉伯膠、瓜爾膠、槐樹豆膠、梧桐膠、果膠和西黃著膠.在制備組合物期間,崩解劑可在任意合適的步驟加入,特別是在制粒前或在壓片前潤滑步騍期間加入.如果存在的話,這樣的崩解刑總共占組合物總重量的約0.2%-約30%、優(yōu)選約0.2%-約10%、更優(yōu)選約0.2%-約5%.對于片刑或膠嚢崩解,交聯(lián)羧甲基纖維素鈉是優(yōu)選的崩解刑,并且如果存在的話,其優(yōu)選占組合物總重量的約0.2%-約10%、更優(yōu)選約0.2%-約7%、還更優(yōu)選約0.2%-約5%.交聯(lián)羧甲基纖維素鈉給本發(fā)明制粒的組合物帶來了優(yōu)良的顆粒內(nèi)崩解能力.1.3.粘合劑本發(fā)明組合物任選包含一種或多種可藥用粘合刑或粘著刑作為賦形刑,特別是對于片刑更是如此.這樣的粘合刑和粘著刑優(yōu)選給欲壓片的粉末提供足夠的粘性,以使得能夠進(jìn)行正常的加工搮作例如定型、潤滑、壓縮和包裝,但使得片刑仍然能夠崩解和使得組合物在攝入時能被吸收.合適的粘合劑和粘著劑包括羊獨(dú)或聯(lián)合使用的阿拉伯膠;西黃著膠;蔗糖;明膠;葡萄糖;淀粉例如但不限于預(yù)凝膠化淀粉(例如National1551和National"1550);纖維素例如但不限于甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉(例如TyloseT");藻脧和藻酸鹽;硅酸鎂鋁;聚乙二醇(PEG);瓜爾膠;多糖酸;膨潤土;聚乙烯吡咯坑稱(聚維稱或PVP),例如聚維稱K-15、K-30和K-29/32;聚異丁烯酸醋;HPMC;輕丙基纖維素(例如Klucel);和乙基纖維素(例如Ethocel).如果存在的話,這樣的粘合刑和/或粘著刑總共占組合物總重量的約0.5%-約25%、優(yōu)選約0.75%-約15%、更優(yōu)選約1%-約10%.HPMC是用于給依匹樂稱制刑的粉末混合物提供粘合性的優(yōu)選粘合劑.如果存在的話,HPMC總共占組合物總重量的約0.5%-約10%、優(yōu)選約1%-約8%、更優(yōu)選約2%-約4%.—般可以使用粘度為約2-約8cP的低分子量HPMC,而約2cP-約6cP的轱度是優(yōu)選的,特別是約2cP-約4cP的粘度.所述HPMC粘度是作為2%水溶液在20t:測定的.HPMC的甲氧基含量一般為約15%-約35%,而雍丙基含量一般最高達(dá)約15%、優(yōu)選約2%-約12%.1.4.潤濕劑依匹樂稱非常不易溶于水溶液.因此,本發(fā)明組合物任選但是優(yōu)選包含一種或多種可藥用潤濕劑作為賦形刑.優(yōu)選選摔這樣的潤濕劑以保持依匹樂酮與水緊密締合一據(jù)信能改善組合物生物利用度的條件.可在本發(fā)明組合物中用作潤濕刑的表面活性刑的非限制性實(shí)例包括季銨化合物,例如苯扎氯銨、節(jié)索氣銨、和十六坑基吡啶銀鹽酸鹽,疏代丁二酸二辛鈉,聚氣乙烯烷基苯基醚例如壬苯醉鍵9、壬苯醇鍵10、和辛苯昔醉9,泊咯沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物),聚氣乙烯脂肪酸甘油醋和油例如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸甘油一醋和甘油二醋(例如Gattefoss6的Labrasol"1)、聚氣乙烯(35)蓖麻油和聚氣乙烯(40)氬化蓖麻油;聚氣乙烯烷基酯例如聚氣乙烯(20)鯨蠟硬脂基醚,聚氧乙烯脂肪酸酯例如聚氣乙烯(40)硬脂酸醋,聚氣乙烯脫水山梨醇醋例如吐溫20和吐溫80(例如ICI的TweenT"80),丙二醇脂肪酸酯例如丙二醇月桂酸醋(例如Gattefoss6的Lauroglycol1"),十二烷基硫酸鈉,脂肪酸及其鹽例如油酸、油酸鈉和三乙醇胺油酸鹽,甘油脂肪酸醋例如甘油一硬脂酸酯,脫水山梨醇醋例如脫水山梨醇一月桂酸醋、脫水山梨醇一油酸癍、脫水山梨醇一棕桐酸醋和脫水山梨醇一硬脂酸酯,泰洛沙泊,和它們的混合物.如果存在的話,這樣的潤濕劑總共占組合物總重量的約0.25%-約15%、優(yōu)選約0.4%-約10%、更優(yōu)選約0.5%-約5%作為陰離子表面活性刑的潤濕刑是優(yōu)選的.十二烷基疏酸鈉是特別優(yōu)選的潤濕刑.如果存在的話,十二烷基碟酸鈉占組合物總重量的約0.25%-約7%、更優(yōu)選約0.4%-約4%、還更優(yōu)選約0.5%-約2%,1.5.潤滑劑、助流劑和抗粘劑本發(fā)明組合物任選包含一種或多種可藥用潤滑刑和/或助流刑作為賦形刑.合適的潤滑刑和/或助流刑包括單獨(dú)或聯(lián)合使用的甘油behapate(例如Compritor888);硬脂酸及其鹽,包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸鈉;氯化植物油(例如SterotexT");膠態(tài)二氣化硅;滑石粉;蠟;硼酸;苯甲酸鈉;乙酸鈉;富馬酸鈉;氣化鈉;DL-亮氨酸;聚乙二醇(例如Carbowax4000和Carbowax"14000);油酸鈉;十二烷基疏酸鈉;和十二烷基疏酸鎂.如果存在的話,這樣的潤滑刑和/或助流刑總共占組合物總重量的約0.1%-約10%、優(yōu)選約0.2%-約8%、更優(yōu)選約0.25%-約5%.硬脂酸鎂是優(yōu)選的潤滑刑,其用于例如在壓片期間降低裝置與?;旌衔镏g的摩擦.合適的抗粘刑包括滑石粉、玉米淀粉、DL-亮氨酸、十二烷基疏酸鈉和硬脂酸金屬鹽.滑石粉是優(yōu)選的抗粘刑或助流刑,其用于例如降低制刑與裝置表面的粘著,和降低混合物中的靜電(static).如果存在的話,滑石粉占組合物總重量的約0.1%-約10%、更優(yōu)選約0.25%-約5%、還更優(yōu)選約0.5%-約2%.1.6其它賦形劑其它賦形刑例如著色刑、矯味劑和甜味刑是藥物領(lǐng)域已知的,并且可用于本發(fā)明組合物中.可將片刑包衣,例如用腸溶衣將片劑包衣,或者不包衣.本發(fā)明組合物還可以包含例如緩沖刑.1.7優(yōu)選的口服組合物在一個實(shí)施方案中,本發(fā)明組合物包含所需量的依匹樂嗣和一種或多種纖維素類賦形刑.術(shù)語"纖維素類賦形劑"是指包含纖維素或其衍生物的賦形刑,包括但不限于純化的纖維素、微晶纖維素、和烷基纖維素以及它們的衍生物和鹽(例如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、HPMC、羧甲基纖維素、包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉在內(nèi)的羧甲基纖維素鈉等).優(yōu)選地,至少一種這樣的纖維素類賦形刑選自(d"烷基)纖維素和它們的衍生物以及鹽.更優(yōu)選地,所述纖維素類賦形劑選自羥基(CH烷基)-(d一烷基)纖維素和它們的衍生物以及鹽.該實(shí)施方案的組合物優(yōu)選還包含一種或多種選自稀釋刑、崩解刑、粘合刑、潤濕刑、潤滑刑和抗粘刑的賦形劑.這些組合物更優(yōu)選包含一種或多種選自乳糖、徵晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、HPMC、十二烷基硤酸鈉、硬脂酸鎂和滑石粉的賦形刑.這些組合物還更優(yōu)選包含乳糖一水合物、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和HPMC,最優(yōu)選還包含一種或多種選自十二烷基碟酸鈉、硬脂酸鎂和滑石粉的另外的賦形刑.在該實(shí)施方案中,如果需要的話,所列出的單個賦形刑可任選用其它合適的賦形刑代替.可接受的替代賦形刑與依匹樂稱和其它賦形刑都化學(xué)相容.雖然可使用其它稀釋刑、崩解刑、粘合刑和粘著刑、潤濕刑、潤滑刑和/或抗粘刑或助流刑,但是包含依匹樂酮納米顆粒、乳糖、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉和HPMC、和任選包含的十二烷基疏酸鈉、硬脂酸鎂和/或滑石粉的組合物通常在藥動學(xué)、化學(xué)和/或物理特征組合方面優(yōu)于其它組合物.在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明組合物包含約1%-約95%依匹樂稱;約5%-約99%可藥用稀釋刑;約0.5%-約30%可藥用崩解刑;和約0.5%-約25%可藥用粘合劑;其中所述百分比都是按重量計(jì)的.這樣的組合物可任選還包含約0.25%-約15%可藥用潤濕刑;約0.1%-約10%可藥用潤滑刑;和/或約0.1%-約15%可藥用抗祐刑.在另一實(shí)施方案中,本發(fā)明組合物呈含有依匹樂稱和如上所定義的纖維素類賦形刑的口服單位刑型的形式,優(yōu)選片劑或膠囊.該組合物優(yōu)選包含一種或多種選自乳糖一水合物、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂和滑石粉的賦形刑.2.非胃煬道給藥用組合物本發(fā)明固態(tài)依匹樂稱形式可非胃腸道給藥,例如通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射固態(tài)依匹樂稱在液體栽體例如鹽水、葡萄糖溶液或水中的懸浮液來給藥.懸浮液組合物可包含選自上文所公開的口服組合物的賦形刑的適當(dāng)賦形刑組分.3.透皮給藥用組合物其它組合物可呈局部或透皮給藥用骨刑或霜刑的形式,所迷骨刑或霜刑包含分散于其中的固態(tài)依匹樂嗣,其中依匹樂酮的含量為例如約0.075%-約30%、優(yōu)選約0.2%-約20%重量、更優(yōu)選約0.4%-約15%重量.為有利起見,這樣的局部或透皮給藥用組合物可包含能促進(jìn)依匹樂稱經(jīng)由皮膚吸收或穿透皮膚的化合物.這種皮膚穿透促進(jìn)化合物的實(shí)例包括二甲亞颯以及相關(guān)化合物.依匹樂嗣的新固態(tài)形式還可以使用貯藥庫和多孔膜型或固體基質(zhì)型貼刑來透皮給藥.對于任一種情況,依匹樂稱都經(jīng)由膜從貯葯庫或微膠嚢中連續(xù)地遞送到與個體皮膚或粘膜接觸著的依匹樂稱可滲透粘合刑中.如果依匹樂酮是經(jīng)由皮膚吸收,可將受控且預(yù)定流量的依匹樂稱施用給接受者.對于微膠囊,包封刑也可起膜的作用.治療或預(yù)防方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      :本發(fā)明還包括治療和/或預(yù)防ffl^回稱介導(dǎo)的病癥或疾病的方法,所述方法包括用治療有效量的固態(tài)依匹樂稱或包含固態(tài)依匹樂酮的藥物組合物治療患有或易患有所迷病癥或疾病的個體,其中所迷固態(tài)依匹樂嗣至少有一可檢測部分是依匹樂嗣晶形H,余下的部分包含一種或多種依匹樂稱晶形L、溶刑化的依匹樂嗣晶體、和無定形依匹樂稱.這樣的方法可用于治療和/或預(yù)防個體中需要施用搭固稱拮抗刑的病癥或疾病,包括但不限于治療醛固稱過多性病癥,例如高血壓、心力衰竭包括心肌機(jī)能不全、肝硬化、膠原過量、纖維變性、良性前列腺肥大和抑郁癥.除了可用于治療人以外,這些固態(tài)形式的依匹樂嗣及其藥物組合物也可用于寵物、外來和農(nóng)場動物例如馬、狗、和貓的善醫(yī)治療.固態(tài)形式的依匹樂胴及其組合物可(i)在聯(lián)合治療中部分或完全代替其它搭固酮受體拮抗刑,和/或(iU與其它藥物進(jìn)行聯(lián)合治療.術(shù)語"聯(lián)合治療"是指在提供藥物組合有益作用的方案中以順序方式施用每種藥物,和以基本上同時的方式一起施用藥物,例如在具有固定比例的這些活性刑的單個膠囊或單次注射中,或者在多個分別具有一種活性刑的單獨(dú)刑型或注射中施用.這樣的聯(lián)合治療的非限制性實(shí)例包括如在國際專利出版物W096/24373中所述的聯(lián)合使用S^固酮受體拮抗劑與血管緊張素II受體拮抗刑來治療心血管疾病,如在國際專利出版物WO96/40257中所述的聯(lián)合使用搭固嗣受體拮抗刑與血管緊張素II拮抗劑來治療充血性心力衰竭,如在國際專利出版物W096/24372中所述的聯(lián)合使用醛固酮受體拮抗劑、ACE抑制刑與利尿刑來治療心力衰竭,所有這些出版物都引入本發(fā)明以作參考.實(shí)施例下述實(shí)施例詳細(xì)描述了制備本文所述的各種閨態(tài)形式依匹樂酮的方法.這些詳細(xì)描述在本發(fā)明范圍內(nèi),并且是對本發(fā)明的舉例說明,而不是以任何方式限制本發(fā)明的范閨.除非另外指出,否則所有百分比都是按重重計(jì)的.在每一下述實(shí)施例中使用的依匹樂明原料都是依據(jù)上文引用的國際專利出版物WO98/25948的方案1制備的.實(shí)施例1:由高純度依匹樂稱原料制備丁新合物和由該溶劑合物制備依匹樂稱晶形LA.制備丁嗣合物在900rpm的磁攪拌下,通過在電熱板上加熱至沸將437mg高純度依匹樂酮(純度>99%,且二環(huán)氣化物和11,12-環(huán)氧化物的總含量<0.2%)溶于10ml丁酮中.在持續(xù)的磁攪拌下,將所得溶液冷卻至室溫.一旦達(dá)到室溫,就把該溶液轉(zhuǎn)移到1TC浴中,并繼續(xù)攪拌1小時.通過真空過濾從該冷溶液中收集丁稱合物固體.B.制備依匹樂嗣晶形L將如上所述制得的丁W合物固體在炔箱中于100TC、常壓下干燥4小時.通過DSC和XRPD分析證實(shí)了該干燥的閨體是純晶形L.實(shí)施例2:由高純度原料制備另外的溶劑合物按照基本上與實(shí)施例1相同的方法,分別用下述溶刑代替丁稱制備另外的溶刑合物正丙醇、2-戊嗣、乙酸、丙稱、乙酸丁醋、氣仿、乙醇、異丁醇、乙酸異丁癍、異丙醇、乙酸甲酯、丙酸乙酯、正丁醉、正辛醇、乙酸丙醏、丙二醉、叔丁醇、四氣呋喃和甲苯.實(shí)施例3:通過蒸氣擴(kuò)散生長制備丁酮合物通過在電熱板上溫?zé)釋?00mg依匹樂嗣(純度"9.9y。)溶于20ml丁稱中,以形成貯備液.用丁稱將8ml該貯備液稀釋成10ml,所得溶液稱為80%稀釋樣本.用丁嗣將4ml該貯備液稀釋成10ml(40%稀釋樣本).用丁稱將2ml該貯備液稀釋成10ml(20%稀釋樣本),將在20ml閃爍瓶中的各稀釋樣本轉(zhuǎn)移到含有少量己坑作為抗溶刑(anti-solvent)的干燥缸中.將該干燥缸密封,并使得己烷蒸氣擴(kuò)散到丁稱溶液中.在24小時內(nèi)在80%稀幹樣本中生長出了依匹樂胡丁胡合物的晶體.實(shí)施例4:通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀制備依匹樂稱溶劑合物晶體稱重約400mg依匹樂稱(純度>99.9%)置于250ml圃底燒瓶中.將150ml選自丁輛和實(shí)施例2所列溶刑的溶刑加到該燒瓶中,如果需要的話將溶液輕微加熱直至依匹樂酮溶解.將所得澄清溶液置于具有約851C浴溫的Buchi旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中.當(dāng)燒瓶中剩余約IOml溶刑時停止除去溶劑.通過適當(dāng)方法(例如XPRD、DSC、TGA、顯微鏡法等)分析所得固體以確定晶形.實(shí)施例5:漿液轉(zhuǎn)化將大約150mg依匹樂稱晶形L和150mg依匹樂嗣晶形H加到5ml乙酸乙酯中.將所得漿液用300rpm磁攪拌過夜.笫二天通過過濾收集所得固體樣本.通過XRPD分析樣本,結(jié)果表明該樣本完全由依匹樂稱晶形L組成.實(shí)施例6:(a)由低純度依匹樂稱原料制備溶劑合物和(b)由所得溶劑合物制備依匹樂酮晶形H通過將所需量的雜質(zhì)與足以提供100mg總樣本質(zhì)量的一定童依匹樂稱一起加到7ml閃爍瓶中來制備含有不同量如上所述的二環(huán)氣化物或11,12-環(huán)氣化物雜質(zhì)的樣本.各樣本中雜質(zhì)的含量如表6A和6B所示,其中雜質(zhì)分別是二環(huán)氧化物或11,12-環(huán)氣化物.向每一閃爍瓶中加入微型磁攪拌器和1ml丁酮.將閃爍瓶松松地封蓋,通過在磁攪拌下在電熱板上加熱至回流將固體溶解.當(dāng)溶解完成時,在持續(xù)攪拌下將所得溶液冷卻至室溫.然后通過真空過濾收集所得固體,并立即通過XRPD分析.然后將固體置于IOOTC烘箱中,并在常壓下干燥l小時.通過XRPD分析干燥的固體,通過監(jiān)測在約12.1。2e的晶形H衍射峰的面積確定晶形H含量.所有XRPD衍射困都是在InelMultipurpose衍射儀上記錄的.表6A:實(shí)施例6中依匹樂酮原料的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>表6B:實(shí)施例6中依匹樂稱原料的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>1,......二環(huán)氧化物結(jié)果附圖78顯示了得自摻入了(a)0%、(b)1%、(c)3%和(<1)5%二環(huán)氣化物的丁嗣結(jié)晶的丁稱合物濕餅的XRPD困.為了便于比較,已經(jīng)將峰強(qiáng)度進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化(normalized)在衍射困中沒有任何晶形H或二環(huán)氣化物的特征峰.該困是依匹樂稱丁酮合物的特征.附困79顯示了得自摻入了(a)0%、(b)1%、(c)3。/。和(d)5%二環(huán)氧化物丁稱結(jié)晶干燥回體的XRPD困.為了便于比較,已經(jīng)將峰強(qiáng)度進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化,在與其中二環(huán)氧化物的摻雜水平為0%或1%的丁酮結(jié)晶相對應(yīng)的干燥樣本中沒有檢測到任何晶形H.在與其中二環(huán)氧化物的摻雜水平為3%或5%的丁酮結(jié)晶相對應(yīng)的干燥樣本中檢測到了晶形H.對于每一樣本,在約12.1。29的晶形H衍射峰的面積和所估算的晶形H含量如表6C所示.<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>表6C中報(bào)告的結(jié)果證實(shí)了在去溶刑化期間存在二環(huán)氣化物影響依匹樂稱晶形H的形成.當(dāng)把二環(huán)氣化物摻入到和/或吸附到丁擁合物晶體上時,誘導(dǎo)了晶形H的形成.進(jìn)行笫二個3%二環(huán)氣化物摻雜實(shí)驗(yàn)以分析制備途徑對去溶刑化期間所形成的晶形H重的影響.在該實(shí)驗(yàn)中,將由摻雜結(jié)晶獲得的丁g^合物分成兩部分.笫一部分不處理,笫二部分在研缽中用研棒輕輕地研磨,以誘導(dǎo)出較高水平的晶體缺損.將這兩部分都在常壓下于1001C干燥1小時.通過XRPD分析干燥的固體.附困80顯示了從摻入3%二環(huán)氧化物的丁稱結(jié)晶獲得的干燥固體的XRPD困,其中(a)是干燥前沒有研磨該溶劑合物,(b)是干燥前研磨了該溶劑合物.XRPD圖表明,與未研磨的樣本相比,研磨的樣本中含有更多的晶形H.這些結(jié)果表明,分離和處理丁稱合物的條件可影響去溶刑化所形成的晶形.B.11,12環(huán)氣化物結(jié)果附閨81顯示了得自摻入了(a)0%、(b)1%、(c)5%和((1)10%的11,12-環(huán)氣化物丁^結(jié)晶丁嗣合物濕餅的XRPD困.為了便于比較,已經(jīng)將峰強(qiáng)度進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化.在衍射閨中沒有任何晶形H或環(huán)氣化物的特征峰.該田是依匹樂稱丁嗣合物的特征.附圖82顯示了得自摻入了(a)0%、(b)1%、(c)5。/。和(d)10%11,12-環(huán)氣化物丁嗣結(jié)晶干燥回體的XRPD困.為了便于比較,已經(jīng)將峰強(qiáng)度進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化.在與其中11,12-環(huán)氣化物的摻雜水平為0%、1%或5%的丁酮結(jié)晶相對應(yīng)的干燥樣本中沒有檢測到任何晶形H,在與其中11,12-環(huán)氣化物的摻雜水平為10%的丁稱結(jié)晶相對應(yīng)的干燥樣本中檢測到了晶形H.對于每一樣本,在約12.1°2e的晶形H衍射峰的面積和所估算的晶形H含量如表6D所示,表6D:實(shí)施例6中丁稱結(jié)晶所得數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>表6D中報(bào)告的結(jié)果證實(shí)了在去溶刑化期間存在11,12-環(huán)氣化物影響依匹樂新晶形H的形成.對于誘導(dǎo)形成依匹樂酮晶形H所需的丁酮結(jié)晶中的雜質(zhì)水平,11,12-環(huán)氣化物似乎要大于二環(huán)氣化物.實(shí)施例7,結(jié)晶和干燥對最終晶形的彩響進(jìn)行下述4個實(shí)驗(yàn)以分析結(jié)晶和干燥對最終晶形的影響(i)依匹樂酮的丁稱結(jié)晶(23+3實(shí)驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)),(ii)低質(zhì)量母液殘余物的結(jié)晶,(iii)加入晶形H晶種的高純度依匹樂嗣的結(jié)晶,和(iv)加入晶形L晶種的低純度依匹樂稱的結(jié)晶.這些實(shí)驗(yàn)中的變量包括冷卻速度、原料純度水平、和結(jié)晶的終點(diǎn)溫度.在該實(shí)施例中,高純度依匹樂嗣定義為超純(HPLC)研磨過的依匹樂稱,低純度依匹樂稱定義為純度為89%的依匹樂稱.為了制備低純度依匹樂酮,將在制備依匹樂稱的過程中所獲得的母液汽提,并混合以獲得含有61,1%依匹樂酮、12.8%二環(huán)氣化物和7.6%11,12-環(huán)氣化物的材料.然后將該材料與足量高純度依匹樂嗣混合以獲得純度為89%的依匹樂嗣.A.丁稱結(jié)晶在該丁稱結(jié)晶實(shí)驗(yàn)中,所有批次都是用60g高純度依匹樂稱進(jìn)行的.高終點(diǎn)定義為45TC,低終點(diǎn)定義為51C.高冷卻速度定義為31C/分鐘,低冷卻速度定義為0.lTC/分鐘.中點(diǎn)是1.5iC/分鐘冷卻速度、純度為94.5%的依匹樂酮、和25TC終點(diǎn).用FTIR進(jìn)行背景讀數(shù)后,將250ml丁稱置于1升MettlerRC-l,MP10反應(yīng)器中,并以100rpm攪拌.掃描幾次后,向該反應(yīng)器中加入依匹樂酮,然后再加入470ml丁稱.將攪拌速度提高至500rpm以懸浮固體,并將該混合物溫度增加至80TC.將該混合物的溫度保持在80TC以保證依匹樂嗣溶解.在所得透明溶液中一般可看見黑色或白色斑點(diǎn).然后通過斜坡冷卻以所需速度將該混合物溫度降至所需的終點(diǎn),在該終點(diǎn)溫度保持1小時,然后將其倒入移液瓶中并過濾,獲得了濕餅.然后用120ml丁稱洗滌該反應(yīng)器、移液瓶和濕餅.對于每份樣本,將約10g濕餅在真空烘箱中于75TC、輕度氮?dú)饣旌系臉?biāo)準(zhǔn)條件下真空干燥.在高和低條件下通過流化床干燥法干燥濕餅.對于流化床干燥,高條件定義為IOO"C、安裝4個風(fēng)機(jī),低條件定義為40TC、安裝1個風(fēng)機(jī).B.結(jié)晶低盾量母液殘余物在將結(jié)晶低質(zhì)量母液殘余物的實(shí)驗(yàn)中,將60g61.1%純度的依匹樂稱和720ml丁嗣直接加到1升MettlerRC-l,MPIO反應(yīng)器中.在加到反應(yīng)器中之前,不純的依匹樂酮與高純度依匹樂稱并不混合.將所得混合物加熱至801C,其在室溫呈不透明的漿液.繼續(xù)結(jié)晶,在迅速冷卻條件下于45TC過濾該混合物.C.加入晶形H晶種在加入晶形H晶種的實(shí)驗(yàn)中,將60g高純度依匹樂稱和720ml丁酮加到1升MettlerRC-1,MP10反應(yīng)器中.將該混合物加熱至801C,然后以1.5t:/分鐘的速度冷卻至25"C.當(dāng)溶液冷卻至62"C時,向其中加入3g相純的晶形H晶體以誘導(dǎo)結(jié)晶.所迷晶形H晶種是通過在下述實(shí)施例9中的蒸煮法制得的.D.加入晶形L晶種在加入晶形L晶種的實(shí)驗(yàn)中,將66.6g89.3%的依匹樂稱(通過將48.3g高純度依匹樂嗣與18.3g61.1%依匹樂酮混合而制得的)和720ml丁稱加到l升MettlerRC-1,MPIO反應(yīng)器中.將該混合物加熱至80TC,然后以1.5TC/分鐘的速度冷卻至25TC.當(dāng)溶液冷卻至63TC時,向其中加入3g相純的晶形L晶體以誘導(dǎo)結(jié)晶.所述晶形L晶種是通過在實(shí)施例1中所迷的結(jié)晶和去溶刑化方法制得的.E.結(jié)果這些實(shí)驗(yàn)所得結(jié)果報(bào)告在表7A中.在丁稱結(jié)晶實(shí)驗(yàn)中,只有當(dāng)使用含有二環(huán)氣化物的低純度依匹樂酮時才檢測到晶形H.在更高的冷卻速度下還觀察到終產(chǎn)物中二環(huán)氣化物的水平增加.結(jié)晶低質(zhì)量母液殘余物的實(shí)驗(yàn)生成了低質(zhì)重材料,通過XRPD檢測發(fā)現(xiàn)其似乎是二環(huán)氣化物與依匹樂稱晶形H的混合物.在加入晶形H晶種的實(shí)驗(yàn)(使用高純度依匹樂嗣,加入晶形H晶種)生成的產(chǎn)物中,根據(jù)XRPD分析其含有77%晶形H,但是根據(jù)DSC其全部是晶形H.然而,對于超過約15%晶形H的線性,XRPD模型從沒有測試過.在這4個實(shí)驗(yàn)當(dāng)中,該實(shí)驗(yàn)是唯--個不存在二環(huán)氣化物即生成晶形H的實(shí)驗(yàn).加入晶形L晶種的實(shí)驗(yàn)(使用低純度依匹樂酮,加入晶形L晶種)生成了全部是晶形L的產(chǎn)物.對于依匹樂稱的高條件流化床干燥,所得數(shù)據(jù)似乎與真空烘箱干燥所得數(shù)據(jù)相一致.從低條件流化床干燥所獲得的結(jié)果與真空煤箱干燥所得結(jié)果不同.表7A:實(shí)施例7的結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>'將溶刑合物在真空烘箱中于75"0干燥后的重量%2通過XRPD分析發(fā)現(xiàn)似乎是晶形H與二環(huán)氣化物的混合物3通過XPRD分析似乎是77%晶形H和通過DSC分析似乎是100%晶形HND-未檢測到F.材料純度附圖83顯示了基于在表7A所報(bào)告的數(shù)據(jù),產(chǎn)物純度、原料純度、冷卻速度和終點(diǎn)溫度的立方困.該立方困表明,在開始結(jié)晶時使用較高純度依匹樂胡能生成較高純度產(chǎn)物.結(jié)晶的終點(diǎn)溫度對產(chǎn)物純度的影響似乎不大.然而,冷卻速度顯得有影響,較塊冷卻速度導(dǎo)致生成了純度稍低的產(chǎn)物.實(shí)際上,在較塊的冷卻速度下,二環(huán)氧化物的水平一般較高.附困84表示的是,為了確定對終產(chǎn)物的純度具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)影響的變量(如果有的話),用該立方困結(jié)果繪制的半標(biāo)準(zhǔn)田.原料純度對產(chǎn)物純度有最大的顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)影響,而冷卻速度的影響以及冷卻速度與原料純度之間的相互作用也有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性.附圖85是基于這些結(jié)果的相互作用困,其表示的是原料純度與冷卻速度之間的相互作用對產(chǎn)物純度的影響.當(dāng)使用高純度依匹樂酮時,冷卻速度看上去對最終純度的影響很小或沒有任何影響.然而,當(dāng)使用低純度依匹樂酮(89.3%依匹樂稱原料)時,隨著冷卻速度的增加產(chǎn)物純度下降了.該結(jié)果表明,當(dāng)在較高冷卻速度進(jìn)行結(jié)晶時,會結(jié)晶出更多的雜質(zhì).G.晶形H含量附困86表示的是基于表7A所報(bào)告的數(shù)據(jù),晶形H重量分?jǐn)?shù)、原料純度、冷卻速度和終點(diǎn)溫度的立方圖.該立方困表明,在開始結(jié)晶時使用較高純度的依匹樂稱會得到較少量的晶形H.結(jié)晶的終點(diǎn)溫度似乎也對終產(chǎn)物的形式有影響.冷卻速度看上去對晶形H的形成影響不大,雖然在雜質(zhì)存在下、在低的終點(diǎn)溫度以較塊速度冷卻會生成一些晶形H.附困87表示的是,為了確定對終產(chǎn)物中晶形H的含量的具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)影響的變量(如果有的話),用該立方困結(jié)果繪制的半標(biāo)準(zhǔn)困.看上去原料純度、結(jié)晶的終點(diǎn)溫度、以及這兩個變量之間的相互作用有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)影響.附圖88是基于表7A所報(bào)告的數(shù)據(jù)的相互作用困,其表示的是原料純度與終點(diǎn)溫度之間的相互作用對終產(chǎn)物純度的影響.當(dāng)使用高純度依匹樂稱時,看上去終點(diǎn)溫度對晶形H含量影響很小.在使用純依匹樂嗣的兩個實(shí)驗(yàn)中都沒有生成任何晶形H.然而,當(dāng)使用低純度依匹樂稱(89.3%純度的依匹樂新原料)時,在兩個實(shí)驗(yàn)中都生成了晶形H,并且在較高終點(diǎn)溫度顯著地生成了更多的晶形H.表7B報(bào)告了在使用流化床(Lab-Line/P.R.L.Hi-Speed流化床干燥器,Lab-LineInstruments,Inc)或真空烘箱(BaxterScientificProducts真空干燥烘箱,ModelDP-32)干燥的材料中測定的晶形H的重量分?jǐn)?shù).對于在高流化床或真空烘箱中干燥的可化材料,觀測到了類似的晶形H含重.然而,對于在低流化床中干燥的材料,所觀測到的結(jié)果與真空烘箱不同.表7B:搮作變量對晶形H含量的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>ND-沒有檢測到實(shí)施例8:采用去溶劑化從丁嗣中結(jié)晶晶形L將10g依匹樂嗣晶形H與80ml丁嗣合并.將該混合物加熱至回流(791C),并在該溫度下攪拌約30分鐘.然后通過將該漿液在65TC、50"C、35TC和25TC分別保持90分鐘來將所得漿液以逐步、停止(holdpoint)點(diǎn)的方式冷卻.過濾該漿液,并用約20ml丁稱洗涂.將所分離出的固體首先在濾器上干燥,然后在真空烘箱中于40-50"C干燥.在真空烘箱中于90-100TC完成干燥.以82%的收率獲得了去溶劑化的固體.XRPD、MIR和DSC證實(shí)了該固體具有晶形L晶體結(jié)構(gòu).實(shí)施例9:用溶劑蒸煮低純度依匹樂酮原料來制備晶形HA.用乙酵溶劑蒸煮將24.6g低純度依匹樂酮(HPLC測定的純度為64%)與126ml乙醇3A合并.將該漿液加熱至回流,并除去餾出液.當(dāng)126ml溶刑通過常壓蒸餾被除去時,同時加入126ml乙醉3A.溶刑周轉(zhuǎn)完成后,將該混合物冷卻至25TC并攬拌1小時.將所得固體過濾,并用乙醉3A洗滌,然后風(fēng)干,獲得了乙醇合物.將該溶刑合物在真空烘箱中于90-100iC進(jìn)一步干燥6小時,獲得了14.9g依匹樂稱晶形H.B.用丁嗣溶劑蒸煮在另一蒸煮方法中,將lg低純度依匹樂嗣(測定的純度為65%)在4ml丁頃中蒸煮2小時,然后將該混合物冷卻至室溫.一旦冷卻,即通過真空過濾收集所得固體,通過XRPD分析證實(shí)了其為丁擁合物.將該固體在IOOTC干燥30-60分鐘.XPRD證實(shí)該干燥的固體是純的晶形H.實(shí)施例10:用溶劑蒸煮高純度依匹樂嗣原料來制備晶形LA.用乙酵溶劑蒸煮將lg高純度依匹樂酮在8ml乙醇中蒸煮大約2小時.然后將該溶液冷卻至室溫,并通過真空過濾收集固體.過濾后立即通過XRPD分析該固體,結(jié)果表明該固體是溶刑合物(假定是乙醇合物).然后將該固體在1001C于常壓下干燥30分鐘.通過XRPD分析該干燥的固體,結(jié)果證實(shí)了其主要是晶形L(沒有檢測到任何晶形H).B.用丁稱溶劑蒸煮將lg高純度依匹樂嗣在4ml丁稱中蒸煮大約2小時.然后將該溶液冷卻至室溫,并通過真空過濾收集固體.立即通過XRPD分析該固體,結(jié)果表明該固體是溶刑合物(假定是丁稱合物).然后將該固體在IOOTC于常壓下干燥30-60分鐘.通過XRPD分析該干燥的固體,結(jié)果證實(shí)了其主要是晶形L,不存在到任何晶形H衍射峰.實(shí)施例ll:從溶液中直接結(jié)晶晶形L方法A通過加熱至75TC將2.5g依匹樂稱溶于乙酸乙癍中.將該溶液在75ic保持30分鐘以確保溶解完全,然后以lr;/分鐘的冷卻速度冷卻至131C.用架空式攪拌器以750rpm將所得漿液攪拌2小時.通過真空過濾收集固體,并在真空烘箱中于40TC干燥1小時.該固體的XRPD困和DSC差示熱分析圖是依匹樂稱晶形L的特征.該固體的TGA表明,在最高達(dá)200TC該固體沒有重量損失.方法B在另一方法中,通過在磁攪拌下在電熱板上加熱將2g依匹樂嗣溶于350ml15%乙猜和85%水的混合物中.一旦依匹樂酮已經(jīng)溶解,在磁攬拌下將該溶液于室溫冷卻過夜.通過真空過濾收集所得回體.晶體有雙折射效應(yīng),并具有三角形片狀晶體習(xí)性.該固體具有依匹樂嗣晶形L的XRPD和DSC分析特征.TGA表明在最高達(dá)2001C也沒有任何重量損失.方法C在另一方法中,將640mg依匹樂酮置于具有20ml乙基苯的50ml燒瓶中.將所得漿液加熱至116TC,該混合物變成了澄清溶液,然后用30分鐘將其冷卻至25TC.在冷卻期間在84TC開始成核.將所得固體從該溶液中過濾出來,風(fēng)干,獲得了530mg固體(收率83%).Hot-stage顯微鏡檢查和XRPD證實(shí)了該固體是依匹樂擁晶形L.方法D在另一方法中,將1.55g依匹樂擁加到2.0ml硝基苯中并加熱至200TC.將所得漿液在200t:擾拌過夜,該混合物變成了澄清溶液,然后通過自然空氣對流將其冷卻至室溫以分離出閨體.通過XRPD和偏振光顯微鏡證實(shí)了該固體是依匹樂嗣晶形L.方法E在另一方法中,將5.0g依匹樂酮(純度〉99。/i)加到82g(104ml)甲醇中.在以210rpm攪拌下,將該溶液加熱至60TC,并在該溫度下保持20分鐘以確保完全溶解.然后在攪拌下以0.16TC/分鐘的速度將該溶液冷卻至-5TC.通過過濾收集所得固體,并在真空烘箱中于40TC真空干燥20小時.DSC和XRPD分析證實(shí)了該干燥的固體是純的依匹樂嗣晶形L.方法F在另一方法中,將6.0g依匹樂稱(含有9%乙醇的乙醇合物,其校正純度為95.2%)加到82g(104ml)甲醉中.在以210rpm攬拌下,將該溶液加熱至60t:,并在該溫度下保持20分鐘以確保完全溶解.然后以0.14TC/分鐘的速度將該溶液冷卻至501C,并在該溫度下保持2.5小時.然后在攪拌下以0.13TC/分鐘的速度將該溶液冷卻至-5TC.通過過濾收集晶體,并在真空烘箱中于40TC真空干燥16小時.DSC和XRPD分析證實(shí)了該干燥的固體是純的依匹樂嗣晶形L.實(shí)施例12:從溶液中直接結(jié)晶晶形H將150.5mg二環(huán)氧化物和2.85g依匹樂嗣加到1.5ml硝基苯中.將該混合物在200TC磁攪拌幾小時,然后通過自然空氣對流將所得漿液冷卻至室溫.將樣本干燥并通過偏振光顯微鏡和XRPD分析樣本.XRPD分析表明該樣本是晶形H與晶形L的混合物.該晶體在顯微鏡下是半透明的,這表明沒有發(fā)生去溶劑化和(轉(zhuǎn)化成晶形H或晶形L).實(shí)施例13:通過粉碎制備無定形依匹樂新將大約1半鋼制Wig-L-Bug容器填充上約60g依匹樂酮(純度>99.9%).將鋼球和蓋放在該樣本容器上,并通過該Wig-L-Bug裝置攪拌30秒.將依匹樂稱從該Wig-L-Bug容器的表面上刮下來,并將該容器再攪拌30秒.通過XRPD和DSC分析所得閨體,結(jié)果發(fā)現(xiàn)該回體是無定形依匹樂稱和依匹樂稱晶形L的混合物.實(shí)施例14:通過冷凍干燥制備無定形依匹樂嗣稱重約100mg依匹樂酮粗品置于含有400ml水的燒杯中.將所得混合物輕微加熱5分鐘,然后超聲,并再攪拌5分鐘以獲得分散液.將大約350ml依匹樂酮分散液過濾到含有50mlHPLC水的1000ml圃底燒瓶中.將該分散液在干水/丙稱浴中迅速冷凍1-2分鐘,.將燒瓶連接到LabconcoFreezone4.5冷凍干燥器上,并將其中的內(nèi)容物干燥過夜.將燒瓶中的固體轉(zhuǎn)移到棕色小瓶中.在偏振光顯微鏡下于10x、1.25x。pUvar放大倍數(shù)觀察在cargille油(1.404)中的小等分試樣,并觀察到至少有95%無定形依匹樂稱.附田89和90顯示了無定形依匹樂稱的XRPD困和DSC差示熱分析困.在附圖89中,在39°2e觀察到的峰是由于鋁樣本容器所致.實(shí)施例15:依匹樂稱晶形L的溶解度在pH7(100mM磷酸鹽緩沖液)于5、25和40t!檢測到了依匹樂鯛的水溶解度.在5和25TC將大約30mg依匹樂擁晶形L與大約10ml緩沖液混合以形成依匹樂稱漿液.在40TC將大約40mg依匹樂嗣晶形II與大約10ml緩沖液混合以形成依匹樂稱漿液.對于每一條件,以一式兩份制備樣本.將漿液在水震動器浴中于適當(dāng)溫度下進(jìn)行平衡,并以笫1、5、12、19、27和36天的時間間隔通過紫外可見分光光度法(245nm)測定溶液中依匹樂稱的含量.將在每一溫度下的數(shù)據(jù)進(jìn)行適當(dāng)平均以確定在每一溫度下的依匹樂嗣溶解度,并報(bào)告在表8中.通過DSC和TGA在笫36天平衡結(jié)束時分析每一時間點(diǎn)的殘余固體,結(jié)果發(fā)現(xiàn)是依匹樂嗣晶形L.表8:依匹樂酮晶形L的溶解度<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>實(shí)施例16:測定固有溶解速度測定下述4種依匹樂酮多晶型物樣本的固有溶解速度(i)使用水作為抗溶刑,按照與實(shí)施例ll,方法B相同的方法,通過直接從乙膀中結(jié)晶制得的依匹樂稱晶形L;(ii)按照與實(shí)施例9方法A相同的方式,通過在乙醇中蒸煮制得的依匹樂稱晶形H;(iii)5W晶形H與95%晶形L的混合物;和(iv)進(jìn)行微粉化以提供具有下述粒徑分布的依匹樂嗣晶形L:10%重重的顆粒在9nm以下,50%重量的顆粒在22jim以下,和90%重量的顆粒在41nm以下.稱重150mg依匹樂嗣并置于VanKel固有溶解腔中.使用Carver壓片機(jī)將粉末在8280kPa壓制成片.然后將樣本回定在固有溶解裝置上,所用的溶解介質(zhì)是1%十二烷基硤酸鈉(SDS)在HPLC水中的溶液.所有測試都是在37TC測試進(jìn)行2小時.在開始實(shí)驗(yàn)前,將500ml溶解介質(zhì)在溶解浴室中于37X:平衡30分鐘.從各溶解容器中取出初始樣本,以在初始時間(T。)進(jìn)行測試.然后將依匹樂稱片刑降低到溶解介質(zhì)中.在預(yù)定時間間隔提取樣本以測定溶解速度.小心搮作以防止在片劑表面形成氣泡.通過UV吸收測定法在243nm分析樣本.根據(jù)濃度-時間曲線(校正過體積并將溶解片劑的表面積標(biāo)準(zhǔn)化(0.5cm2))的直線部分的斜率計(jì)算固有溶解速度.附困91報(bào)告了所測定的這4種樣本的固有溶解速度.這些實(shí)驗(yàn)表明,依匹樂酮晶形H的固有溶解速度比依匹樂稱晶形L快.比較壓縮和未壓縮依匹樂稱的XRPD測定證實(shí)了在壓縮條件下或在溶解實(shí)驗(yàn)期間多晶型物不相互轉(zhuǎn)化.實(shí)施例17:依匹樂酮多晶型物組合物制備具有表9所示組成的含有25mg、50mg、100mg和200mg刑量依匹樂嗣晶形L的片刑.表9:實(shí)施例17片刑的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>實(shí)施例18:依匹樂明多晶型物組合物制備含有100mg刑重依匹樂嗣并具有表10所示組成的膠囊(硬明膠膠嚢,#0)表10:實(shí)施例18的100ing膠囊的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>實(shí)施例19:依匹樂酮多晶型物組合物制備含有200mg刑量依匹樂嗣、并具有表11所示組成的膠囊(硬明膠膠嚢,大小#0).表ll:實(shí)施例19的200mg膠囊的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>實(shí)施例20:依匹樂酮細(xì)粉的制備首先,將干燥的依匹樂稱丁稱合物在Pitz碾磨機(jī)上經(jīng)由20目篩網(wǎng)過篩以使其解塊.然后,以約250kg/小時的加料速度在液氮冷卻下使用AlpineHosakawa柱栓圃盤針式研磨(studdiskpinmill)粉碎搮作對解塊的固體進(jìn)行針式研磨.針式研磨后的依匹樂稱的D,。粒徑為大約65-100^m.實(shí)施例21:在狗實(shí)驗(yàn)中依匹樂嗣粒徑對藥代動力學(xué)本數(shù)的彩響在狗模型中,研究了依匹樂酮晶形L的粒徑對依匹樂稱血漿濃度和相對生物利用度的影響.對四只體重8-12kg的雌性健康長耳短腿小獵犬(beagledogs)胃內(nèi)給藥一粒含有下表12所述配方的速釋膠嚢(#0,白色不透明),然后給予約IOoil水.表12:實(shí)施例21所用依匹樂酮膠囊的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>在給藥膠囊前,讓狗禁食15-20小時,然后在給藥至少4小時后再讓狗進(jìn)食.在給藥0、0.5、1、2、3、4、6、8和24小時后分別通過靜脈穿刺收集血樣(約3毫升)置于含肝素的冷凍管中.立即把血樣置于水上.在離心約15分鐘后完成從血樣中分離血漿.將得到的血漿樣品在約-20lC溫度下冷凍并貯存直至分析.應(yīng)用LC/MS/MS方法進(jìn)行分析,使用這四只狗測試三種制刑,每種制刑具有表12所示組成,但具有不同的依匹樂嗣粒徑.依匹樂酮原料的D,,粒徑分別為約212nm、約86nm和約36nm.兩次連續(xù)給藥的間隔時間為5天的最小洗凈期.其平均結(jié)果如下面表13和l4所示.從AUC結(jié)果計(jì)算出相對生物利用度,選擇D,。為86^m的制刑作為標(biāo)準(zhǔn).表U:血清依匹樂嗣濃度(ng/ml),實(shí)施例21<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>實(shí)施例22:在人體實(shí)驗(yàn)中依匹樂嗣粒徑對藥動學(xué)棗數(shù)的彩響在人模型中,研究了依匹樂嗣晶形L的粒徑對依匹樂嗣血漿濃度和相對生物利用度的影響.所用的三種藥物組合物如下表15所示.按照隨機(jī)方式在第1、8、l5、22和29天讓受試者服用單個100毫克刑量的藥物形式的依匹樂稱晶形L組合物.每次服藥都在0800小時服用180毫升水.在給藥后-0.5(給藥前)、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、16、24、36和48小時采集血樣用于依匹樂稱藥動學(xué)分析,應(yīng)用有效的HPLC法、采用MS/MS檢測確定依匹樂稱的血漿濃度.其藥動學(xué)數(shù)據(jù)如表16所示.應(yīng)用激光散射在干粉狀態(tài)測定在組合物制備中使用的依匹樂酮晶形L的粒徑分布.表15:實(shí)施例22所用依匹月卩、酮組合物(重量%)<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>盡管本發(fā)明已經(jīng)通過具體實(shí)施方案進(jìn)行了描述,但這些方案的細(xì)節(jié)不能理解為對本發(fā)明的限制.權(quán)利要求1.藥物組合物,其含有a)約10mg-約1000mg的依匹樂酮的非溶劑化晶形;b)少于約0.80%重量的具有式III結(jié)構(gòu)的化合物c)少于約0.38%重量的具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物和d)一種或多種可藥用賦形劑.2.權(quán)利要求1的藥物組合物,其中依匹樂嗣的非溶刑化晶形含有依匹樂胴晶形L,該晶形L具有單斜晶系,并且其X-射線粉末衍射困包括在波長1.54056埃下測重的在8.0±0.2°20,12.8士0.2。20和13.3土0.2°2e的峰.3.權(quán)利要求2的藥物組合物,其中依匹樂酮晶形L是至少91%相純.4.藥物組合物,其含有a)約10mg-約1000mg的依匹樂嗣的非溶刑化晶形;b)少于約0.36S重量的具有式III結(jié)構(gòu)的化合物:H3°(ni);c)少于約0.18X重重的具有式IV結(jié)構(gòu)的化合物:H,C灘和d)—種或多種可藥用賦形刑.5.權(quán)利要求4的藥物組合物,其中依匹樂擁的非溶刑化晶形含有依匹樂擁晶形L,該晶形L具有單斜晶系,并且其X-射線粉末衍射困包括在波長1.54056埃下測量的在8.0±0.2。20,12.8±0.2°和13,3士0.2。2e的峰.6.權(quán)利要求5的葯物組合物,其中依匹樂稱晶形L是至少95%相純.全文摘要本發(fā)明提供了在貯存和使用正常溫度下有高度物理穩(wěn)定性的醛固酮受體拮抗劑藥物依匹樂酮的新晶形(晶形L)。本發(fā)明還提供了藥物組合物,其中包含依匹樂酮晶形L和一種或多種可藥用賦形劑,其中所述組合物在約10-約1000mg的總依匹樂酮單位劑量中任選包含一種或多種依匹樂酮的其它固態(tài)形式。本發(fā)明提供了制備依匹樂酮晶形L的方法和制備包含依匹樂酮晶形L的組合物的方法。本發(fā)明提供了預(yù)防和/或治療醛固酮介導(dǎo)的病癥或疾病的方法,包括給個體施用治療有效量的依匹樂酮,其中所施用的依匹樂酮至少有一部分是依匹樂酮晶形L。文檔編號A61P9/04GK101317848SQ20081013197公開日2008年12月10日申請日期2000年12月4日優(yōu)先權(quán)日1999年12月8日發(fā)明者C·R·利特勒,C·Y·彥,D·R·皮利保斯卡斯,G·L·斯塔爾,H·T·戈德,J·J·維佐雷克,K·P·巴頓,L·J·菲羅,M·A·皮茨,M·V·卡洛斯,P·S·穆迪帕利,S·德賽,S·甘澤,T·B·波沙德特,Y·-L·L·邢申請人:法馬西亞公司
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