專利名稱：：鹽酸納洛酮納米粒粉針制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，提供了鹽酸納洛酮的一種新劑型一納米粒制劑及其制備方法。技術(shù)背景鹽酸納洛酮為純粹的阿片受體拮抗藥，本身無(wú)內(nèi)在活性。用于嗎啡類復(fù)合麻醉術(shù)后，解除呼吸抑制，催醒及急性酒精中毒。納洛酮生效迅速，拮抗作用強(qiáng)。納洛酮同時(shí)逆轉(zhuǎn)阿片激動(dòng)劑所有作用，包括鎮(zhèn)痛。另外其還具有與拮抗阿片受體不相關(guān)的回蘇作用?？裳杆倌孓D(zhuǎn)阿片鎮(zhèn)痛藥引起的呼吸抑制，可引起高度興奮，使心血管功能亢進(jìn)。本品尚有抗休克作用。不產(chǎn)生嗎啡樣的依賴性、戒斷癥狀和呼吸抑制。目前鹽酸納洛酮的上市制劑大多為水針劑。鹽酸納洛酮，化學(xué)名為17-烯丙基-4，5a-環(huán)氧基-3,14-二羥基嗎啡喃-6-酮鹽酸鹽二水合物，分子中含有酚羥基結(jié)構(gòu)，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易被氧化生成雙納洛酮。光、熱和金屬離子均可加速氧化。水針劑更容易被氧化，pH值不穩(wěn)定，導(dǎo)致本品長(zhǎng)期放置的質(zhì)量下降。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的就在于提供一種新型的鹽酸納洛酮納米粒制劑，以解決其穩(wěn)定性問題。本發(fā)明采用如下技術(shù)方案本發(fā)明提供的鹽酸納洛酮納米粒粉針制劑，含有下述重量份數(shù)的原料鹽酸納洛酮0.4~4份，右旋糖酐0.15~2份，亞硫酸氫鈉0.5~8份，硫酸鈉0.2~4份，基丙烯酸烷酯0.6~10份，凍干支持劑101200份。其中氰基丙烯酸烷酯選自氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯和氰基丙烯酸丙酯。凍干支持劑選自甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖或甘氨酸。本發(fā)明還提供了鹽酸納洛酮納米粒粉針制劑的制備方法，包括如下過程(1)稱取鹽酸納洛酮、右旋糖酐和亞硫酸氫鈉，加入注射用水溶解，調(diào)節(jié)pH值至2-3，攪拌均勻；(2)加入氰基丙烯酸烷酯，然后再加入硫酸鈉，并調(diào)節(jié)pH值至34，補(bǔ)加注射用水，攪拌均勻；(3)加入凍干支持劑，攪拌溶解，定容，再加入針用炭，攪拌10~30分鐘，過濾脫碳，再用0.22pm微孔濾膜精濾，得鹽酸納洛酮納米粒混懸液；(4)冷凍干燥，即得鹽酸納洛酮納米粒制劑。所述步驟(3)中每100ml溶液可以加入0.050.5g的針用炭。納米粒載體具有特異靶向性和能夠提高藥物的生物利用度等特點(diǎn)，納米粒藥物的載體材料包括生物降解材料和不降解材料，聚丙烯酸酯類是最初用于納米粒的載體材料，是一種生物不降解材料，但本身毒性較大，在體內(nèi)又不能降解，滯留時(shí)間太長(zhǎng)，對(duì)人體正常生理功能有一定影響，目前已不多用；而聚氰基丙烯酸垸酯是一種生物降解納米粒載體材料，安全無(wú)毒、可生物降解、生物相容性好，反應(yīng)過程快速簡(jiǎn)便，成本低，粒徑可控制納米級(jí)，尤其適合水溶性藥物納米粒的載體。但對(duì)于聚氰基丙烯酸烷酯來(lái)講，不同種類的單體制得的納米粒的理化特性有差異，在體內(nèi)的行為也不相同，一般而言，其烷烴鏈愈長(zhǎng)，制得的納米粒體內(nèi)降解的速率愈慢，為了控制鹽酸納洛酮在體內(nèi)的釋藥速率，本發(fā)明優(yōu)選用單體為氰基丙烯酸甲酯、乙酯和丙酯的材料作為納米粒的載體，可以在體內(nèi)較快的降解。作為納米粒制劑的穩(wěn)定劑，亞硫酸鈉和焦亞硫酸鈉適合于堿性環(huán)境，而亞硫酸氫鈉更適合于酸性環(huán)境，用硫酸鈉和亞硫酸氫鈉作為穩(wěn)定劑，用于制備靶向制劑，能夠增加藥物對(duì)靶組織的指向性和滯留性。所以本發(fā)明選用亞硫酸氫鈉和右旋糖酐作為穩(wěn)定劑，亞硫酸氫鈉溶于水中形成的亞硫酸陰離子被吸附在納米粒表面，使納米粒的Zeta電位提高，可防止納米粒粘連連續(xù)聚合，保持較小粒徑；右旋糖酐解離后的陰離子可取代OH-離子作為聚合反應(yīng)的引發(fā)劑，由于右旋糖酐陰離子比OH-離子大，空間位阻大，可使聚合反應(yīng)速率減慢，防止納米粒粘連繼續(xù)聚合，保持較小粒徑，可控制粒徑范圍為50200nm。本發(fā)明提供的鹽酸納洛酮納米粒制劑的優(yōu)點(diǎn)如下1、以氰基丙烯酸烷酯單體為納米粒藥物載體，鹽酸納洛酮被包裹于納米粒中，極大提高了穩(wěn)定性，保證了產(chǎn)品質(zhì)量；2、氰基丙烯酸垸酯單體安全無(wú)毒、可生物降解、生物相容性好;3、制備過程中不使用有機(jī)溶劑，不存在有機(jī)溶劑殘留問題；4、使用時(shí)復(fù)溶迅速，pH值穩(wěn)定；5、制備方法快速簡(jiǎn)便，成本低，可操作性強(qiáng)，粒徑分布較窄；6、用亞硫酸氫鈉作為穩(wěn)定劑，更適合于酸性環(huán)境，可以提高電位，防止納米粒粘連聚合，保持較小粒徑。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，以助于理解本發(fā)明的內(nèi)容。實(shí)施例1:處方鹽酸納洛酮0.4g右旋糖酐0.15g亞硫酸氫鈉0.5g硫酸鈉0.2g氰基丙烯酸甲酯0.6g甘露醇10g注射用水1000ml制備工藝-1、稱取鹽酸納洛酮0.4g、右旋糖酐0.15g和亞硫酸氫鈉0.5g，加入注射用水200ml溶解，用lmol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為2.2，攪拌均勻；2、在電磁攪拌下緩慢加入氰基丙烯酸甲酯0.6g，室溫繼續(xù)攪拌3小時(shí)，加入硫酸鈉0.2g，再繼續(xù)攪拌3小時(shí)，用0.5mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.7，補(bǔ)加注射用水至800ml，攪拌均勻；3、加入甘露醇10g，攪拌溶解，定容1000ml，再加入針用炭0.5g，室溫?cái)嚢?0分鐘，過濾脫碳，再用0.22pm微孔濾膜精濾，得鹽酸納洛酮納米?；鞈乙?；4、按配液比例進(jìn)行分裝lml，冷凍干燥，即得鹽酸納洛酮納米粒制劑。5、檢測(cè)粒徑、形態(tài)、包封率及載藥率(l)檢測(cè)粒徑取少量未制成粉劑的納米?；鞈乙?，稀釋后通過馬爾文動(dòng)態(tài)光散射納米粒徑檢測(cè)儀檢測(cè)，上述鹽酸納洛酮納米顆粒粒徑為60~150nm，平均粒徑為85nm;(2)檢測(cè)形態(tài)取少量未制成粉劑的納米?；鞈乙?，通過HITACHIH_600透射電子顯微鏡觀察，上述納米粒呈較規(guī)則的球形結(jié)構(gòu)；(3)檢測(cè)包封率取一定量未制成粉劑的納米?；鞈乙和ㄟ^BECKMAN""NVT90低溫超高速離心機(jī)0。C30000rpm離心，取上清液用紫外分光光度儀測(cè)藥物濃度，計(jì)算包封率為82.2%;(4)檢測(cè)載藥率精確稱取一定量上述納米粒粉劑，溶于適量蒸餾水后超聲震蕩加熱2小時(shí)，使藥物完全溶出，測(cè)藥物濃度計(jì)算載藥率為3.2%。實(shí)施例2:處方鹽酸納洛酮4g右旋糖酐2g亞硫酸氫鈉8g硫酸鈉4g氰基丙烯酸乙酯10g葡萄糖1200g注射用水4000ml制備工藝1、稱取鹽酸納洛酮4g、右旋糖酐2g和亞硫酸氫鈉8g，加入注射用水2000ml溶解，用lmol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為2.4，攪拌均勻；2、在電磁攪拌下緩慢加入氰基丙烯酸乙酯10g，室溫繼續(xù)攪拌3小時(shí)，加入硫酸鈉4g，再繼續(xù)攪拌3小時(shí)，用0.5mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.6，補(bǔ)加注射用水至3600ml，攪拌均勻；3、加入葡萄糖1200g，攪拌溶解，定容4000ml，再加入針用炭20g，室溫?cái)嚢?0分鐘，過濾脫碳，再用0.22pm微孔濾膜精濾，得鹽酸納洛酮納米?；鞈乙?；4、按配液比例進(jìn)行分裝4ml，冷凍干燥，即得鹽酸納洛酮納米粒制劑。5、檢測(cè)粒徑、形態(tài)、包封率及載藥率，方法同實(shí)施例1，測(cè)得上述所得鹽酸納洛酮納米顆粒粒徑為80~200nm，平均粒徑為125nm,球形規(guī)整，藥物包封率為79.3%，載藥率為0.31%。實(shí)施例3:處方鹽酸納洛酮2g右旋糖酐1.2g亞硫酸氫鈉4.3g硫酸鈉2.5g氰基丙烯酸丙酯5.6g蔗糖400g注射用水2000ml制備工藝-1、稱取鹽酸納洛酮2g、右旋糖酐1.2g和亞硫酸氫鈉4.3g，加入注射用水1000ml溶解，用lmol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為2.5，攪拌均勻；2、在電磁攪拌下緩慢加入氰基丙烯酸丙酯5.6g，室溫繼續(xù)攪拌3小時(shí)，加入硫酸鈉2.5g，再繼續(xù)攪拌3小時(shí)，用0.5mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為3.5，補(bǔ)加注射用水至1600ml，攪拌均勻；3、加入蔗糖400g，攪拌溶解，定容2000ml，再加入針用炭5g，室溫?cái)嚢?0分鐘，過濾脫碳，再用0.22iim微孔濾膜精濾，得鹽酸納洛酮納米?；鞈乙海?、按配液比例進(jìn)行分裝2ml，冷凍干燥，即得鹽酸納洛酮納米粒制劑。5、檢測(cè)粒徑、形態(tài)、包封率及載藥率，方法同實(shí)施例1，測(cè)得上述所得鹽酸納洛酮納米顆粒粒徑為70~200nm，平均粒徑為150nm，球形規(guī)整，藥物包封率為82.0%，載藥率為0.44%。實(shí)驗(yàn)例4質(zhì)量穩(wěn)定性考察將以上各實(shí)例制備的樣品與上市的鹽酸納洛酮注射液放于同樣的條件下(40°C，RH75%)進(jìn)行考察，分別于0月、1月、3月、6月取各樣品進(jìn)行各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)檢驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3月、6月時(shí)上市的鹽酸納洛酮注射液顏色稍變微黃，檢測(cè)含量降低了3.8%和7.2%，有關(guān)物質(zhì)升高了0.42%和0.67%，pH值下降了0.3、0.5。而本發(fā)明制備的樣品外觀性狀沒有明顯變化，為白色疏松塊狀物，復(fù)溶良好，pH值、含量和有關(guān)物質(zhì)也沒有明顯的變化。說(shuō)明本發(fā)明制備的樣品長(zhǎng)期貯存質(zhì)量穩(wěn)定性更好。結(jié)果如表l。表1鹽酸納洛酮制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實(shí)驗(yàn)例5安全性試驗(yàn)異常毒性檢査依據(jù)2005年版藥典附錄XIC異常毒性檢査法，將本發(fā)明制備的樣品用氯化鈉溶液稀釋成一定濃度的供試品溶液，注入符合試驗(yàn)要求的小鼠體內(nèi)，結(jié)果小鼠在48小時(shí)內(nèi)均沒有死亡現(xiàn)象，說(shuō)明本品異常毒性符合規(guī)定。熱源檢査依據(jù)2005版藥典附錄XID熱源法進(jìn)行檢查，結(jié)果符合規(guī)定。權(quán)利要求1、一種鹽酸納洛酮納米粒粉針制劑，是由下述重量份數(shù)的原料制成鹽酸納洛酮0.4～4份右旋糖酐0.15～2份亞硫酸氫鈉0.5～8份硫酸鈉0.2～4份氰基丙烯酸烷酯0.6～10份凍干支持劑10～1200份。2、如權(quán)利要求1所述的鹽酸納洛酮納米粒粉針制劑，其特征在于所述凍干支持劑為甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖或甘氨酸。3、如權(quán)利要求1或2所述的鹽酸納洛酮納米粒粉針制劑，其特征在于所述氰基丙烯酸烷酯為氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯或氰基丙烯酸丙酯。4、一種權(quán)利要求1所述鹽酸納洛酮納米粒粉針制劑的制備方法，包括如下過程(1)稱取鹽酸納洛酮、右旋糖酐和亞硫酸氫鈉，加入注射用水溶解，調(diào)節(jié)pH值至2-3，攪拌均勻；(2)加入氰基丙烯酸烷酯，然后再加入硫酸鈉，并調(diào)節(jié)pH值至34，補(bǔ)加注射用水，攪拌均勻；(3)加入凍干支持劑，攪拌溶解，定容，再加入針用炭，攪拌1030分鐘，過濾脫碳，再用0.22pm微孔濾膜精濾，得鹽酸納洛酮納米?；鞈乙?；(4)冷凍干燥，即得鹽酸納洛酮納米粒制劑。5、如權(quán)利要求4所述的鹽酸納洛酮納米粒粉針制劑的制備方法，其特征在于所述凍干支持劑為甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖或甘氨酸。6、如權(quán)利要求4或5所述的鹽酸納洛酮納米粒粉針制劑的制備方法，其特征在于所述氰基丙烯酸烷酯為氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯或氰基丙烯酸丙酯。7、如權(quán)利要求4或5所述的鹽酸納洛酮納米粒粉針制劑的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中每100ml溶液加入0.050.5g的針用炭。8、如權(quán)利要求6所述的鹽酸納洛酮納米粒粉針制劑的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中每100ml溶液加入0.050.5g的針用炭。全文摘要本發(fā)明公開了一種鹽酸納洛酮納米粒粉針制劑，含有下述重量份數(shù)的原料鹽酸納洛酮0.4～4份、右旋糖酐0.15～2份、亞硫酸氫鈉0.5～8份、硫酸鈉0.2～4份、氰基丙烯酸烷酯0.6～10份、凍干支持劑10～1200份。還公開了這種制劑的制備方法。這種制劑穩(wěn)定性和相容性好。文檔編號(hào)A61P25/00GK101322691SQ20081013205公開日2008年12月17日申請(qǐng)日期2008年7月22日優(yōu)先權(quán)日2008年7月22日發(fā)明者朱正兵申請(qǐng)人:海南靈康制藥有限公司