專利名稱：：用超微粉碎技術(shù)制備粉針劑的方法及制備的產(chǎn)品的制作方法用超微粉碎技木制備粉針劑的方法及制備的產(chǎn)品
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)涉及采用超微粉碎技術(shù)制備藥物劑型的方法及制備的產(chǎn)品，更特別地，本申請(qǐng)涉及采用超微粉碎技術(shù)制備化學(xué)藥物的注射用無菌粉末(粉針劑)的方法及制備的藥物粉針劑。
背景技術(shù)：
：注射用無菌粉末簡(jiǎn)稱粉針劑，是針對(duì)在水中不穩(wěn)定的藥物而制備的一種劑型。其常規(guī)采用冷凍干燥法制備，即將需要干燥的藥物溶液預(yù)先凍結(jié)成固體，然后在低溫低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)而不經(jīng)過升華除去水分的一種干燥方法，其適合對(duì)于熱敏感而在水溶液中不穩(wěn)定的藥物。但是常規(guī)采用的制備注射用無菌粉末如凍干粉針存在如下缺點(diǎn)凍干粉末不均勻、色澤較差、純裝量存在差異，澄明度存在問題，制備的產(chǎn)品純度較低，物質(zhì)的穩(wěn)定性問題沒有得到完全解決，仍然不易長(zhǎng)期保存等，而且凍干粉針工藝比較復(fù)雜，成本較高。普通的注射用無菌分裝制劑，顆粒粒徑較大，導(dǎo)致混合粉末均勻性較差，復(fù)溶慢，而且復(fù)溶后澄明度差，分裝過程中流動(dòng)性較差，裝量差異較大。超微粉碎是近20年迅速發(fā)展起來的一項(xiàng)高新技術(shù)，能把原材料加工成微米甚至納米級(jí)的微粉，已經(jīng)在各行業(yè)得到了廣泛的應(yīng)用。氣流超微粉碎技術(shù)是超微粉碎技術(shù)的一種，其利用物料在高速氣流的作用下，獲得巨大的動(dòng)能，在粉碎室中造成物料顆粒之間的高速碰撞、劇烈摩擦，同時(shí)高速氣流對(duì)物料產(chǎn)生剪切作用，從而達(dá)到粉碎物料的目的，它能將原料加工成極細(xì)的粉末(<10Pm)。但是目前，藥物領(lǐng)域的技術(shù)人員主要是將超微粉碎技術(shù)應(yīng)用于中藥，迄今為止，幾乎沒有將超微粉碎技術(shù)應(yīng)用于化學(xué)藥品西藥方面，以改善化學(xué)藥品的制劑方面所存在缺陷的應(yīng)用。針對(duì)注射用無菌粉末存在的上述問題，本發(fā)明人經(jīng)過長(zhǎng)期認(rèn)真的研究，發(fā)現(xiàn)將超微粉碎技術(shù)應(yīng)用于化學(xué)藥物的注射用無菌粉末的制備中，可解決常規(guī)注射用無菌粉末所存在的上述一系列問題，產(chǎn)生了意想不到的效果，獲得了具有純度高、質(zhì)量更優(yōu)良更穩(wěn)定、澄明度更好等優(yōu)點(diǎn)的注射用無菌粉末，從而完成了本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種采用超微粉碎技術(shù)制備注射用無菌粉末的方法。具體而言，本發(fā)明提供一種采用超微粉碎技術(shù)，特別是氣流超微粉碎技術(shù)制備化學(xué)藥物的注射用無菌粉末的方法。所述方法包括如下步驟1、無菌預(yù)處理化學(xué)藥物；2、預(yù)粉碎無菌處理后的化學(xué)藥物，粉碎成60300目的粗顆粒；3、采用超微粉碎技術(shù)對(duì)粗顆粒進(jìn)行超微粉碎，粉碎成粒徑為12502500目的超微細(xì)粉；4、在無菌條件下進(jìn)行分裝，得到注射用無菌粉末。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供按照上述方法制備的化學(xué)藥物無菌粉末，所述粉末具有12502500目的粒徑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供超微粉碎技術(shù)在制備注射用化學(xué)藥物的無菌粉末中的用途，其特征在于通過超微粉碎技術(shù)將無菌粉末的粒徑粉碎成12502500目。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在步驟l中的化學(xué)藥物可以是一種或多種的混合物，如果是多種藥物混合物，則按所述步驟1步驟3分別進(jìn)行處理，然后在步驟4中將上述兩種或多種藥物按照所需比例進(jìn)行混合，然后分裝。本發(fā)明所述的"化學(xué)藥物"指包括通過化學(xué)合成得到的藥物和從通過分離提取得到的具有一定結(jié)構(gòu)的藥物；特別是在本領(lǐng)域常規(guī)條件下穩(wěn)定性差的藥物。在本申請(qǐng)中所用的藥物通常為原料藥物，即制備得到的無需進(jìn)一步加工的藥物。本發(fā)明所述的化學(xué)藥物包括，但不限于轉(zhuǎn)化糖(果糖葡萄糖=1:1的混合物)、頭孢匹胺鈉、克林霉素磷酸酯、鹽酸頭孢吡肟、拉氧頭孢鈉、頭孢美唑鈉本發(fā)明所述的無菌預(yù)處理化學(xué)藥物，是指根據(jù)具體藥物進(jìn)行具體處理，能購買到市售無菌粉的藥物可不進(jìn)行無菌預(yù)處理，不能購買到市售無菌粉的藥物可按精制工藝進(jìn)行無菌精制預(yù)處理。本發(fā)明所述的預(yù)粉碎是采用本領(lǐng)域常規(guī)粉碎技術(shù)進(jìn)行的，所述技術(shù)包括，但不限于研磨、擠壓、碰撞、切割，所用粉碎裝置包括，但不限于研缽、球磨機(jī)、流能磨，優(yōu)選采用碰撞技術(shù)的流能磨等。本發(fā)明所述的超微粉碎技術(shù)是指本領(lǐng)域能把原材料加工成微米甚至納米級(jí)微粉的技術(shù)，包括機(jī)械粉碎、振動(dòng)粉碎、氣流粉碎、超聲粉碎、高壓研磨技術(shù)，優(yōu)選氣流粉碎。本發(fā)明所述的氣流粉碎技術(shù)可以選用本領(lǐng)域常規(guī)用于氣流粉碎的超微粉碎機(jī)，包括但不限于QWJ-5氣流渦旋粉碎機(jī)、QWJ-15氣流渦旋粉碎機(jī)、C麗-80超級(jí)渦流磨、C畫-120超級(jí)渦流磨、CWJ-30超微粉碎機(jī)、CWJ-45超微粉碎機(jī)等，優(yōu)選CWJ-30型超微粉碎機(jī)。本發(fā)明的優(yōu)選的超微粉碎技術(shù)包括按如下步驟進(jìn)行的粉碎將粉碎為粗顆粒的化學(xué)藥物與經(jīng)冷凍干燥后的惰性氣體共同注入超微粉碎機(jī)，采用髙速氣流進(jìn)行粉碎，優(yōu)選地，冷凍干燥后的惰性氣體，優(yōu)選空氣或氮?dú)?，溫度為O-l(TC，優(yōu)選2。C-6°C，含水量《1%，優(yōu)選0.4%或0.5%，空氣注入超微粉碎機(jī)時(shí)壓力為0.8-1.5MP，優(yōu)選1.1-1.2MP，超微粉碎機(jī)的工作壓力為0.8-1.5MP，優(yōu)選1.1-1.2MP，內(nèi)部工作溫度為0-8。C，優(yōu)選4。C-6°C，粉碎時(shí)間為20-180min，優(yōu)選30-90min。經(jīng)檢測(cè)，按照本發(fā)明采用超微粉碎技術(shù)制備的注射用無菌粉末具有如下優(yōu)點(diǎn)1.色澤均勻、純度更高，雜質(zhì)的含量特別少，幾乎沒有，刺激性減少；2.提高了粉體的流動(dòng)性，更有利于分裝；3.減小了分裝過程中造成的裝量差異；4.溶解度好，復(fù)溶更快，復(fù)溶后澄明度更好；5.質(zhì)量更加穩(wěn)定，可以長(zhǎng)期保存；6.工藝比較簡(jiǎn)單，易于操作。按照本發(fā)明的采用超微粉碎技術(shù)制備的粉針劑可以按照本領(lǐng)域?qū)λ捎玫木唧w化學(xué)藥物己知的用量、適應(yīng)癥來給藥受試者，具體由醫(yī)師或藥師根據(jù)受試者的具體情況如病癥類型、疾病的嚴(yán)重性、受試者的身體狀況等而定。在本發(fā)明中，如果沒有特殊說明，所采用的技術(shù)、工藝、設(shè)備、裝置、試驗(yàn)等都為本領(lǐng)域常規(guī)已知的。具體實(shí)施方式如下給出木發(fā)明的具體實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明并不限于這些具體的實(shí)施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在不背離本發(fā)明的精神和范圍下，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種修飾和改變，但這樣的改進(jìn)被認(rèn)為都包括在本申請(qǐng)所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。實(shí)施例1制備轉(zhuǎn)化糖的注射用無菌粉針處方果糖6250g葡萄糖6250g制備歩驟1、進(jìn)行化學(xué)藥物果糖、葡萄糖的無菌預(yù)處理a.在萬級(jí)潔凈區(qū)，分別將按重量與體積比為1:8的果糖乙醇；按重量與體積比為l:4的葡萄糖80%乙醇分別投入兩個(gè)反應(yīng)罐，緩慢升溫到7(TC，分別攪拌使溶解，加入配液量0.20.5%(g/ml)的藥用炭，攪拌30分鐘，趁熱過濾除炭，再經(jīng)0.22um濾膜精濾，并冷卻至25土5。C，分別加入果糖和葡萄糖晶種適量，攪拌結(jié)晶1030小時(shí)(優(yōu)選1218小時(shí))；b.分別將結(jié)晶藥液移置于無菌室，過濾，各自用約相當(dāng)于濾餅體積的0.150.25倍量乙醇洗滌。然后在5060°C(優(yōu)選556(TC)下真空千燥820小時(shí)(優(yōu)選10-15小時(shí))，分別得到葡萄糖、果糖無菌粉末；2、采用碰撞技術(shù)的流能磨預(yù)粉碎無菌處理后的果糖和葡萄糖，粉碎成全部通過60目的粗顆粒；3、采用CWJ-30型超微粉碎機(jī)對(duì)上述粗顆粒分別進(jìn)行超微粉碎，粉碎成全部通過1250目的超微細(xì)粉；粉碎條件冷凍干燥后的空氣溫度為6°C，含水量0.5%，注入超微粉碎機(jī)時(shí)壓力為0.8MP，超微粉碎機(jī)的工作壓力為0.8MP，內(nèi)部工作溫度為8"C，粉碎時(shí)間為30min。4、將所述果糖和葡萄糖的超微細(xì)粉按1:1的比例混合均勻，在無菌條件下分裝至抗生素玻璃瓶，每瓶裝量為12.5g或25g。實(shí)施例2制備克林霉素磷酸酯的注射用無菌粉針制備步驟1、進(jìn)行化學(xué)藥物克林霉素磷酸酯的無菌預(yù)處理a.在萬級(jí)潔凈區(qū)，將克林霉素磷酸酯900g和注射用水按重量/體積比為1:12投入反應(yīng)罐，緩慢升溫到5CTC，攪拌使溶解，加入配液量0.10.3%(g/ml)的藥用炭，攪拌1030分鐘，趁熱過濾除炭，再經(jīng)0.22ym濾膜精濾，并冷卻至室溫，加入濾液3倍體積的無水乙醇混合均勻，再加入克林霉素磷酸酯晶種適量，攪拌結(jié)晶820小時(shí)(優(yōu)選10-15小時(shí))；b.將結(jié)晶藥液移置于無菌室，過濾，用約相當(dāng)于濾餅體積的O.10.3倍量無水乙醇洗滌。然后在4560°C(優(yōu)選50-55°C)下真空干燥615小時(shí)(優(yōu)選812小時(shí))，得到克林霉素磷酸酯無菌粉；2、用球磨機(jī)擠壓預(yù)粉碎無菌處理后的克林霉素磷酸酯，粉碎成全部通過300目的粗顆粒；3、采用CWJ-45型超微粉碎機(jī)對(duì)上述粗顆粒分別進(jìn)行超微粉碎，粉碎成全部通過2000目的超微細(xì)粉；粉碎條件冷凍干燥后的氮?dú)鉁囟葹?°C，含水量0.7%，注入超微粉碎機(jī)時(shí)壓力為1.2MP，超微粉碎機(jī)的工作壓力為1.2MP，內(nèi)部工作溫度為5'C，粉碎時(shí)間為90min。4、在無菌條件下分裝上述超微粉碎至抗生素玻璃瓶，每瓶0.30.9g。實(shí)施例3制備頭孢匹胺鈉的注射用無菌粉針制備步驟1、使用頭孢匹胺鈉無菌原料粉2000g，購自山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，無需無菌處理。2、通過研缽研磨預(yù)粉碎上述頭孢匹胺鈉無菌原料粉，粉碎成全部通過80目的粗顆粒；3、采用QWJ-5氣流渦旋粉碎機(jī)對(duì)上述粗顆粒分別進(jìn)行超微粉碎，粉碎成全部通過1340目的超微細(xì)粉；粉碎條件冷凍干燥后的空氣溫度為0°C，含水量0.6%，注入超微粉碎機(jī)時(shí)壓力為1.5MP，超微粉碎機(jī)的工作壓力為1.5MP，工作溫度為4。C，粉碎時(shí)間為60min。4、在無菌條件下分裝上述超微細(xì)粉至抗生素玻璃瓶，每瓶0.52.0g。實(shí)施例4制備鹽酸頭孢吡肟的注射用無菌粉針制備歩驟1、使用鹽酸頭孢吡肟無菌原料粉1000g，購自華北制藥奧奇德藥業(yè)有限公司，無需無菌處理。2、采用流能磨碰撞技術(shù)預(yù)粉碎上述鹽酸頭孢吡肟無菌原料粉，粉碎成全部通過200目的粗顆粒；3、采用QWJ-15氣流渦旋粉碎機(jī)對(duì)上述粗顆粒分別進(jìn)行超微粉碎，粉碎成全部通過1500目的超微細(xì)粉；粉碎條件冷凍干燥后的氮?dú)鉁囟葹?°C，含水量0.4%,注入超微粉碎機(jī)時(shí)壓力為1.2MP，超微粉碎機(jī)的工作壓力為L(zhǎng)2MP，工作溫度為5。C，粉碎時(shí)間為70min。4、在無菌條件下分裝上述超微細(xì)粉至抗生素玻璃瓶，每瓶0.52.0g。實(shí)施例5制備拉氧頭孢鈉的注射用無菌粉針制備步驟1、使用拉氧頭孢鈉無菌原料粉500g，購自海南海靈化學(xué)制藥有限公司，無需無菌處理。2、通過研缽研磨預(yù)粉碎上述拉氧頭孢鈉無菌原料粉，粉碎成全部通過160目的粗顆粒；3、采用CWM-80超級(jí)渦流磨對(duì)上述粗顆粒分別進(jìn)行超微粉碎，粉碎成全部通過2500目的超微細(xì)粉；粉碎條件冷凍干燥后的空氣溫度為6°C，含水量0.7%，注入超微粉碎機(jī)時(shí)壓力為l.OMP，超微粉碎機(jī)的工作壓力為l,OMP，工作溫度為3'C，粉碎時(shí)間為50min。4、在無菌條件下分裝上述超微細(xì)粉至抗生素玻璃瓶，每瓶0.251.0g。實(shí)施例6制備頭孢美唑鈉的注射用無菌粉針制備步驟1、使用頭孢美唑鈉無菌原料粉1500g，購自重慶藥友制藥有限公司，無需無菌處理。2、用球磨機(jī)擠壓預(yù)粉碎上述頭孢美唑鈉無菌原料粉，粉碎成全部通過100目的粗顆粒；3、采用CWM-120超級(jí)渦流磨對(duì)上述粗顆粒分別進(jìn)行超微粉碎，粉碎成全部通過1800目的超微細(xì)粉；粉碎條件冷凍干燥后的空氣溫度為4'C，含水量0.3%，注入超微粉碎機(jī)時(shí)壓力為1.4MP，超微粉碎機(jī)的工作壓力為1.4MP，工作溫度為fC，粉碎時(shí)間為60min。4、在無菌條件下分裝上述超微細(xì)粉至抗生素玻璃瓶，每瓶0.252.0g。穩(wěn)定性試驗(yàn)在如下試驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中的有關(guān)物質(zhì)是指所述制劑的相關(guān)雜質(zhì)，含量為主藥的標(biāo)示含量。試驗(yàn)例1將以上實(shí)施例2制備的克林霉素磷酸酯無菌粉末樣品與市售相同規(guī)格的注射用克林霉素磷酸酯粉針劑(山西普德藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.9g，批號(hào)200607204)，置于同樣的條件下40°C，RH75。/。進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，分別于0月、l月、3月、6月取各樣品進(jìn)行各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)檢驗(yàn)，結(jié)果見下表l:表l注射用克林霉素磷酸酯無菌粉末穩(wěn)定性試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)市售注射用克林霉素磷酸酯粉針劑在加速9個(gè)月后含量和pH值下降較大，有關(guān)物質(zhì)明顯升高，復(fù)溶性很差，澄明度也出現(xiàn)混濁現(xiàn)象；本發(fā)明制備的樣品為白色粉末，復(fù)溶良好，含量和有關(guān)物質(zhì)也沒有明顯的變化。說明本發(fā)明超微粉碎技術(shù)制備的樣品相比普通粉針劑具有更好的質(zhì)量穩(wěn)定性，集中體現(xiàn)了本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。試驗(yàn)例2將上述實(shí)施例3制得的頭孢匹胺鈉注射用無菌粉針樣品和市售無菌凍干品(山東羅欣藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.5g，批號(hào)20060501)，置于同樣的條件下4CTC，RH75。/。進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，分別于O月、l月、3月、6月取各樣品進(jìn)行各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)檢驗(yàn)，結(jié)果見下表2:表2注射用頭孢匹胺鈉穩(wěn)定性試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)市售注射用頭孢匹胺鈉凍干劑在加速6個(gè)月后含量和pH值下降較大，有關(guān)物質(zhì)明顯升高，澄明度也出現(xiàn)混濁現(xiàn)象；本發(fā)明制備的樣品為白色粉末，流動(dòng)性好，復(fù)溶良好，含量和有關(guān)物質(zhì)也沒有明顯的變化。說明本發(fā)明超微粉碎技術(shù)制備的樣品相比普通粉針劑具有更好的質(zhì)量穩(wěn)定性，集中體現(xiàn)了本發(fā)明制劑顆粒粒徑小所具有的優(yōu)點(diǎn)。試驗(yàn)例3將上述實(shí)施例4制得的鹽酸頭孢吡肟注射用無菌粉針樣品和市售無菌粉(蘇州東瑞制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格1.0g，批號(hào)200611044),置于同樣的條件下40°C，RH75。/。進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，分別于O月、l月、3月、6月取各樣品進(jìn)行各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)檢驗(yàn)，結(jié)果見下表3:表3注射用鹽酸頭孢吡肟穩(wěn)定性試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>由以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)市售注射用鹽酸頭孢吡肟無菌粉在加速12個(gè)月后含量和pH值下降較大，有關(guān)物質(zhì)明顯升高，性狀變?yōu)榈S色粉末，而且有結(jié)塊現(xiàn)象，澄明度也山現(xiàn)混濁現(xiàn)象；本發(fā)明制備的樣品為白色粉末，流動(dòng)性好，復(fù)溶良好，含量和有關(guān)物質(zhì)也沒有明顯的變化。說明本發(fā)明超微粉碎技術(shù)制備的樣品相比普通粉針劑具有更好的質(zhì)量穩(wěn)定性，集中體現(xiàn)了本發(fā)明制劑顆粒粒徑小所具有的優(yōu)點(diǎn)。試驗(yàn)例4將上述實(shí)施例5制得的拉氧頭孢鈉的注射用無菌粉針樣品和市售凍干品(海南海靈化學(xué)制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.5g，批號(hào)2006030101)，置于同樣的條件下4(TC，RH75y。進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，分別于O月、l月、3月、6月取各樣品進(jìn)行各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)檢驗(yàn)，結(jié)果見下表4:表4注射用拉氧頭孢鈉穩(wěn)定性試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注"澄清度與顏色"檢測(cè)項(xiàng)中，Yl、Y2、Y4等為黃色標(biāo)準(zhǔn)比色液的代號(hào)，例如"Y2"表示黃色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液。由以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)市售注射用拉氧頭孢鈉凍千品在加速6個(gè)月后含量和pH值下降較大，復(fù)溶后溶液的顏色明顯加深，有混濁現(xiàn)象，性狀顏色稍有變化，澄明度也出現(xiàn)白點(diǎn)、色塊現(xiàn)象；本發(fā)明制備的樣品為白色粉末，流動(dòng)性好，復(fù)溶良好，復(fù)溶后澄明度和澄清度、顏色幾乎沒有變化，含量和有關(guān)物質(zhì)也沒有明顯的變化。說明本發(fā)明超微粉碎技術(shù)制備的樣品相比普通粉針劑具有更好的質(zhì)量檢測(cè)指標(biāo)，集中體現(xiàn)了本發(fā)明制劑顆粒粒徑小所具有的優(yōu)點(diǎn)。試驗(yàn)例5將上述實(shí)施例6制得的頭孢美唑鈉的注射用無菌粉針樣品和市售無菌粉(四川合信藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，規(guī)格1.0g，批號(hào)0605011)，置于同樣的條件下40°C，朋75%進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，分別于O月、l月、3月、6月取各樣品進(jìn)行各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)檢驗(yàn)，結(jié)果見下表5:表5注射用頭孢美唑鈉穩(wěn)定性試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)市售注射用頭孢美唑鈉無菌粉在加速12個(gè)月后含量和pH值下降較大，有關(guān)物質(zhì)明顯升高，性狀顏色有所變化，有結(jié)塊現(xiàn)象，澄明度也出現(xiàn)白點(diǎn)、色塊現(xiàn)象；本發(fā)明制備的樣品為白色粉末，流動(dòng)性好，復(fù)溶良好，含量和有關(guān)物質(zhì)也沒有明顯的變化。說明本發(fā)明超微粉碎技術(shù)制備的樣品相比普通粉針劑具有更好的質(zhì)量穩(wěn)定性，集中體現(xiàn)了本發(fā)明制劑顆粒粒徑小所具有的優(yōu)點(diǎn)。試驗(yàn)例6將上述實(shí)施例1制得的轉(zhuǎn)化糖的注射用無菌粉針樣品和市售無菌粉(?？诳盗υ扑幱邢薰旧a(chǎn)，規(guī)格12.5g，批號(hào)200612013)，置于同樣的條件下4(TC，朋75%進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，分別于0月、l月、3月、6月取各樣品進(jìn)行各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)檢驗(yàn)，結(jié)果見下表6:表6注射用轉(zhuǎn)化糖穩(wěn)定性試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注"澄清度與顏色"檢測(cè)項(xiàng)中，Yl、Y2和Y4為黃色標(biāo)準(zhǔn)比色液的代號(hào)，例如"Y2"表示黃色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液。由以上結(jié)果發(fā)現(xiàn)市售注射用轉(zhuǎn)化糖無菌粉在加速6個(gè)月后含量和pH值下降較大，澄明度出現(xiàn)白點(diǎn)、色塊和纖毛，復(fù)溶后溶液稍有混濁，顏色加深；本發(fā)明制備的樣品為白色粉末，流動(dòng)性好，復(fù)溶良好，澄明度、澄清度符合規(guī)定，顏色、含量和有關(guān)物質(zhì)也沒有明顯的變化。說明本發(fā)明超微粉碎技術(shù)制備的樣品相比普通粉針劑具有更好的質(zhì)量檢測(cè)指標(biāo)，集中體現(xiàn)了本發(fā)明制劑顆粒粒徑小的優(yōu)點(diǎn)。通過具體試驗(yàn)數(shù)據(jù)的比較，充分證實(shí)了本發(fā)明經(jīng)過超微粉碎獲得的粉針劑相對(duì)于市售無菌凍干品或粉末具有良好的質(zhì)量穩(wěn)定性和質(zhì)量檢測(cè)指標(biāo)，體現(xiàn)了本發(fā)明的獨(dú)特創(chuàng)新優(yōu)越性。安全性試驗(yàn)異常毒性檢查依據(jù)2005年版藥典附錄XIC異常毒性檢査法，將本發(fā)明制備的實(shí)施例l-6的樣品用氯化鈉溶液稀釋成一定濃度的供試品溶液，注入符合試驗(yàn)要求的小鼠體內(nèi)，結(jié)果小鼠在48小時(shí)內(nèi)均沒有死亡現(xiàn)象，說明本品異常毒性符合規(guī)定。熱源檢查依據(jù)2005版藥典附錄XID熱源法對(duì)本發(fā)明實(shí)施例1-6的樣品進(jìn)行檢查，結(jié)果符合規(guī)定。權(quán)利要求1.一種采用超微粉碎技術(shù)制備注射用無菌粉末的方法，其包括(1)無菌預(yù)處理化學(xué)藥物；(2)預(yù)粉碎無菌處理后的化學(xué)藥物，粉碎成60～300目的粗顆粒；(3)采用超微粉碎技術(shù)對(duì)粗顆粒進(jìn)行超微粉碎，粉碎成粒徑為1250～2500目的超微細(xì)粉；(4)在無菌條件下進(jìn)行分裝，得到注射用無菌粉末。2.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述化學(xué)藥物選自轉(zhuǎn)化糖、頭孢匹胺鈉、克林霉素磷酸酯、鹽酸頭孢吡肟、拉氧頭孢鈉或頭孢美唑鈉。3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的無菌預(yù)處理化學(xué)藥物，是根據(jù)具體藥物進(jìn)行具體處理，能購買到市售無菌粉的藥物可不進(jìn)行無菌預(yù)處理，不能購買到市售無菌粉的藥物可按精制工藝進(jìn)行無菌精制預(yù)處理。4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述預(yù)粉碎采用本領(lǐng)域常規(guī)粉碎技術(shù)進(jìn)行，所述技術(shù)包括，但不限于研磨、擠壓、碰撞、切割，所用粉碎裝置包括，但不限于研缽、球磨機(jī)、流能磨，優(yōu)選采用碰撞技術(shù)的流能磨。5.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述超微粉碎技術(shù)選自機(jī)械粉碎、振動(dòng)粉碎、氣流粉碎、超聲粉碎、高壓研磨，優(yōu)選氣流粉碎技術(shù)。6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述超微粉碎技術(shù)所用裝置選自QWJ-5氣流渦旋粉碎機(jī)、QWJ-15氣流渦旋粉碎機(jī)、C麗-80超級(jí)渦流磨、C麗-120超級(jí)渦流磨、CWJ-30超微粉碎機(jī)、CWJ-45超微粉碎機(jī)，優(yōu)選CWJ-30型超微粉碎機(jī)。7.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述氣流粉碎技術(shù)采用的具體操作步驟如下將預(yù)粉碎為粗顆粒的化學(xué)藥物與經(jīng)冷凍干燥后的惰性氣體共同注入超微粉碎機(jī)，采用高速氣流進(jìn)行粉碎，優(yōu)選地，冷凍干燥后的惰性氣體，優(yōu)選空氣或氮?dú)?，溫度?-l(TC，優(yōu)選2。C-6°C，含水量《1%，優(yōu)選0.4%或0.5%，空氣注入超微粉碎機(jī)時(shí)壓力為0.8-1.5MP，優(yōu)選l.1-1.2MP，超微粉碎機(jī)的工作壓力為0.8-1.5MP，優(yōu)選1.1-1.2MP，內(nèi)部工作溫度為0-8°C，優(yōu)選4。C-6°C，粉碎時(shí)間為20-180min，優(yōu)選30-90min。8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法制備得到的注射用化學(xué)藥物無菌粉末，所述粉末具有12502500目的粒徑。9.根據(jù)權(quán)利要求8的化學(xué)藥物無菌粉末，其中所述化學(xué)藥物選自轉(zhuǎn)化糖、頭孢匹胺鈉、克林霉素磷酸酯、鹽酸頭孢吡肟、拉氧頭孢鈉或頭孢美唑鈉。10.超微粉碎技術(shù)在制備注射用化學(xué)藥物無菌粉末中的用途，其特征在于通過超微粉碎技術(shù)將無菌粉末的粒徑粉碎成12502500目。全文摘要本申請(qǐng)涉及采用超微粉碎技術(shù)制備化學(xué)藥物的注射用無菌粉末(粉針劑)的方法及制備的藥物粉針劑，所述化學(xué)藥物優(yōu)選轉(zhuǎn)化糖、克林霉素磷酸酯、頭孢匹胺鈉、鹽酸頭孢吡肟、拉氧頭孢鈉或頭孢美唑鈉。文檔編號(hào)A61P31/00GK101332188SQ200810138179公開日2008年12月31日申請(qǐng)日期2008年7月11日優(yōu)先權(quán)日2008年7月11日發(fā)明者陶靈剛申請(qǐng)人:海南數(shù)爾藥物研究有限公司