專利名稱：：喹硫平緩釋片及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于藥物制劑領域，更具體地說，本發(fā)明涉及一種喹硫平緩釋片及其制備方法。
背景技術：
：喹硫平(Quetiapine)是一種非典型抗精神病藥，其結構與氯氮平相似，屬于二苯二氮卓類衍生物，既保留了氯氮平的療效特點又克服了其粒細胞缺乏、肥胖、抗膽堿能等不良反應。該藥主要作用于5-HT2、D2及D4受體，對精神分裂癥療效肯定，不良反應輕、安全性好。與傳統(tǒng)的抗精神病藥物相比，由于與5-HT2受體親和力較D,及D2受體強，且5-HT/DA受體結合之比大于2，所以不但對精神分裂癥的陽性癥狀有效，而且對陰性癥狀同樣有效。同時喹硫平還具有改善認知功能、錐體外系不良反應發(fā)生率低等優(yōu)點。藥代動力學研究結果表明，喹硫平口服快速吸收，約1.01.8小時血藥濃度達峰值，消除半衰期較短。所以，臨床治療精神分裂癥時國內外均采用每日給藥23次。因此，提供一種治療用持續(xù)釋放的喹硫平緩釋劑型一直是本領域的技術人員所追求的理想。己經(jīng)授權的中國專利CN97194961公開了包含喹硫平或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的賦形劑以及550%(重量)的羥丙甲纖維素的緩釋制劑。公開的中國專利CN1511532A是上述專利的分案申請，要求保護含有凝膠劑、喹硫平或其藥學上可接受的賦形劑的緩釋制劑。CN101002737A公開了一種含有喹硫平和緩釋骨架材料及附加劑的緩釋制劑，所述的緩釋骨架材料包括親水凝膠骨架材料、溶蝕性骨架材料、水不溶性骨架材料，所述的溶蝕性骨架材料為硬脂酸、十六醇、十八醇、聚乙二醇中的一種或一種以上的任意組合。CN101091700A要求保護一種由喹硫平、有機酸、水溶性高分子材料、腸溶材料、蠟類以及水不溶性高分子材料的緩(控)釋制劑組合物，其中采用腸溶性材料作為功能性包衣材料，阻止藥物在胃液中的溶出，臘類材料和水不溶性高分子材料用于控制胃液或腸液中藥物的溶出。CN101005829A公開了一種含有蠟狀材料和有效量喹硫平及其鹽的多種新劑型，其中包括持續(xù)釋放的劑型。上述所有專利均未能提供一種基于pH依賴性溶解度的緩釋骨架材料的喹硫平緩釋片。然而，在可供用作緩釋骨架材料的多種聚合物中，pH依賴性溶解度的緩釋材料用于緩釋骨架處方同樣可以獲得滿意的釋放行為。例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物(國外商品名Eudragit)以其化學穩(wěn)定性高、與其他物料有良好的相容性、市場上有大量可供選擇的不同物理化學特性的產(chǎn)品而同樣具有吸引力。AstraZeneca公司的富馬酸喹硫平片(Seroquel)的產(chǎn)品信息中描述了富馬酸喹硫平是一種弱酸，顯示中度pH依賴性的溶解度，當pH值從1變化到9時，溶解度則從94.3mg/mL變?yōu)?.37mg/mL。25'C時喹硫平在水中的溶解度為3.29mg/mL。AprilD.Miller等在AmJHealth-SystPharm.2006,63(1):1852-1857中也報道，喹硫平在體內的確切吸收部位不明確，但是給藥后喹硫平吸收迅速，因此推測其在胃、腸內均有吸收。這樣以來，從理論上講，制備一種以具有pH依賴性溶解度的緩釋骨架材料(例如EudragitL、EudragitL30D55、EudragitS)為基礎的喹硫平緩釋制劑，不存在影響制劑本身的吸收和生物利用度的問題，具有可行性。
發(fā)明內容本發(fā)明的一個目的是提供一種包含具有pH依賴性溶解度緩釋骨架材料的每日給藥一次的喹硫平緩釋片。本發(fā)明的另一目的是提供一種喹硫平緩釋骨架片的制備方法。本發(fā)明的喹硫平緩釋片其特征在于含有活性成分喹硫平及其藥學上可接受的鹽、pH依賴性溶解度的緩釋骨架材料及藥學上可接受的賦形劑。本發(fā)明的具有pH依賴性溶解度的緩釋材料的喹硫平緩釋片，可以為僅包括緩釋成分的單層片，還可以為同時具有常釋層和緩釋層的雙層片。當本發(fā)明的喹硫平緩釋單層片在胃腸道轉運時，在胃酸性介質中緩釋材料不溶解，充當骨架結構，延緩藥物釋放，當胃液滲入骨架孔隙后，藥物溶解并通過骨架中錯綜復雜的極細孔經(jīng)的通道緩慢向外擴散而釋放，當介質pH高于骨架溶解的pH時，例如當藥物轉運至腸液中時，骨架結構溶解，表現(xiàn)出骨架的溶蝕和藥物的加速釋放。對于如喹硫平這樣在酸性下具有更高溶解度的藥物而言，采用胃液中不溶解的骨架材料比采用胃液中可以吸水溶脹的親水凝膠骨架材料(例如HPMC)控制藥物在胃液中的釋放更加有效。其有效性在量上可以進一步表現(xiàn)為，當與采用親水性凝膠材料制備的喹硫平緩釋片比較時，制備一種基于本發(fā)明的具有pH依賴性溶解度的緩釋骨架材料的喹硫平緩釋片在有效控制喹硫平在胃液中釋放的同時，可以減少緩釋材料的用量，降低單位劑型的重量，一定程度可以緩解和/或克服因制劑外形尺寸大而造成的吞咽困難。與采用腸溶材料、蠟類以及水不溶性高分子材料共同制成的緩(控)釋制劑組合物相比，本發(fā)明的緩釋片工藝簡單，有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。如果制成具有常釋層和緩釋層的雙層片，常釋層藥物可以在胃酸性介質中迅速釋放，達到治療所需的血藥濃度，緩釋層維持長時間的釋放。雙層片較單層片的生物利用度高。本發(fā)明的緩釋片，其特征在于，按照重量百分比計，含有5%50%具有pH依賴性溶解度的緩釋骨架材料，優(yōu)選含有15y。35M具有pH依賴性溶解度的緩釋骨架材料。所述的具有pH依賴性溶解度的緩釋骨架材料，其特征在于包括當pH^5時迅速溶解的聚丙烯酸樹脂、纖維素衍生物中的一種或一種以上的混合物。所述的當pH^5時迅速溶解的聚丙烯酸樹脂，包括甲基丙烯酸與丙烯酸乙酉旨(1:1)共聚物，例如國外產(chǎn)品EudragitL100-55、EudragitL30D-55，其在pH〉5.5時迅速溶解，促進藥物釋放；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(50:50)共聚物，例如國外產(chǎn)品EudragitL100以及對應的國內產(chǎn)品聚丙烯酸樹脂II，其在pH〉6時迅速溶解，促進藥物釋放；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(35:65)共聚物，例如國外產(chǎn)品EudragitS100以及對應的國內產(chǎn)品聚丙烯酸樹脂m，其在pH〉6時迅速溶解，促進藥物釋放。所述的當pH^5時迅速溶解的腸溶性纖維素衍生物，包括羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素(HPMCAS)、醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)。所述的藥學上可接受的賦形劑包括藥學上常用的稀釋劑、pH調節(jié)劑、粘合劑、潤滑劑等。所述的稀釋劑包括微晶纖維素、乳糖、各類淀粉、蔗糖、甘露醇、磷酸氫鈣等其中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選微晶纖維素和乳糖；所述的稀釋劑也包括可調節(jié)藥物釋放的物質，例如致孔劑等，選自氯化鈉、果糖、山梨醇、聚乙二醇、聚維酮、水溶性表面活性劑等。所述的pH調節(jié)劑包括有機酸或其堿金屬的鹽，例如枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、琥珀酸、苯甲酸等或其堿金屬鹽以及氫氧化鈉等強堿性物質等。所述的粘合劑包括潤濕劑水或醇及二者的任意比例的混合溶液，以及加入或不加在潤濕劑中的聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素等。所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂或鈣、滑石粉、微粉硅膠等。本發(fā)明的喹硫平緩釋制劑，其制備方法如下(1)單層緩釋片的制備將原輔料混合均勻后，粉末直接壓片；或將主藥、緩釋骨架材料、稀釋劑用粘合劑制成顆粒后與潤滑劑混合均勻再壓制成片劑。(2)雙層緩釋片的制備a.分別將常釋層和緩釋層各組分充分混合，制成常釋粉末和緩釋粉末，或將所述常釋粉末和緩釋粉末進一步經(jīng)濕法制粒、干燥、整粒最終制成常釋顆粒和緩釋顆粒，然后分別將常釋粉末和緩釋粉末或常釋顆粒和緩釋顆粒置于給藥漏斗中，用雙層壓片機經(jīng)兩次壓制形成雙層片；或者b.同a制備常釋粉末或顆粒、緩釋粉末或顆粒，以緩釋層作為片芯，將常釋層壓制在緩釋層的外層制成雙層包芯片；或者c.取部分主藥、骨架材料及賦形劑混勻，采用常規(guī)壓片工藝制備緩釋片芯。取剩余主藥以胃溶型的包衣材料混合，涂布在緩釋片芯上。其中的制粒方法包括干法和濕法，優(yōu)選濕法制粒。最后，還可以對壓制成型的片劑按常規(guī)技術包衣。釆用本發(fā)明制得的喹硫平緩釋片，模仿緩釋控釋制劑在胃腸道運轉，測定體外釋放，可持續(xù)釋放624小時。本發(fā)明的喹硫片緩釋片，具有較好緩釋性能的基礎上，減少了緩釋材料的用量，方便了病人服用，同時，本發(fā)明的緩釋片工藝簡單，有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。具體實施例方式下面將通過實施例對本發(fā)明作進一步的描述，這些描述并不是對本
發(fā)明內容作進一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本
發(fā)明內容所作的等同替換，或相應的改進，仍屬于本發(fā)明的保護范圍之內。實施例1富馬酸喹硫平345gEudragitL100-5528g微晶纖維素80g乳糖80g硬脂酸鎂6g胃溶歐巴代12g制備方法將富馬酸喹硫平、EudragitL100-55、微晶纖維素、乳糖混合均勻，加入水醇溶液制備軟材，制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，使用胃溶歐巴代包衣。實施例2富馬酸喹硫平345gEudragitL100-5550gEudragitNE30D100g微晶纖維素50g乳糖50g硬脂酸鎂5g制備方法將富馬酸喹硫平、EudragitL100-55、微晶纖維素、乳糖混合均勻，用EudragitNE30D水分散體制備軟材，制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片。實施例3富馬酸喹硫平345gEudragitL100-5580g微晶纖維素50g乳糖50g枸櫞酸鈉50g氫氧化鈉3g硬脂酸鎂6g制備方法將富馬酸喹硫平、EudragitL100-55、微晶纖維素、乳糖混合均勻，加入1.5%氫氧化鈉溶液制備軟材，制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片。實施例4富馬酸喹硫平EudragitL100-55微晶纖維素乳糖枸櫞酸鈉氫氧化鈉硬脂酸鎂制備方法同實施例3。實施例5富馬酸喹硫平EudragitL100-55微晶纖維素乳糖枸櫞酸鈉氫氧化鈉硬脂酸鎂制備方法同實施例3。345g150g50g50g80g3g6g345g則g50g50g100g3g6g實施例6富馬酸喹硫平345gEudragitL30D-55120g微晶纖維素50g乳糖50g硬脂酸鎂5g制備方法將富馬酸喹硫平、微晶纖維素、乳糖混合均勻，加入EudragitL30D-55水分散體制備軟材，制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片。實施例7富馬酸喹硫平345gHPMCP420g微晶纖維素40g乳糖40g硬脂酸鎂5g制備方法將富馬酸喹硫平、HPMCP、微晶纖維素、乳糖混合均勻，加入乙醇溶液/PVPK30溶液制備軟材，制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片。實施例8富馬酸喹硫平345gHPMCAS200g微晶纖維素40g乳糖40g硬脂酸鎂5g胃溶歐巴代10g制備方法取約l/4處方量的富馬酸喹硫平及適量微晶纖維素，混合均勻，用水醇溶液制粒、干燥、整粒，作為常釋部分；取剩余量藥物和微晶纖維素、HPMCP、乳糖混合均勻，加入乙醇溶液制備軟材，制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，作為緩釋部分，然后用雙層壓片機經(jīng)兩次壓制形成雙層片。最后，使用胃溶性歐巴代對壓制的雙層片按照常規(guī)技術包衣。實施例9富馬酸喹硫平345gEudraitL100-55210g微晶纖維素50g乳糖50g硬脂酸鎂6g胃溶歐巴代12g制備方法取l/5處方量主藥、EudragitL100-55、微晶纖維素、混合均勻，加入1.5%氫氧化鈉溶液制備軟材，制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，采用常規(guī)壓片工藝制備緩釋片芯。取剩余量主藥、胃溶性歐巴代，用水制備成混懸性包衣液，用常規(guī)包衣技術對緩釋片芯包衣，干燥。取上述實施例19制備的喹硫平緩釋片，參照中國藥典2005年版二部附錄XD釋放度測定第一法，采用溶出度測定法(附錄XC)第一法的裝置，轉速每分鐘100轉，模仿緩釋控釋制劑在胃腸道運轉狀態(tài)，首先以0.1mol/L鹽酸溶液(9—1000)750ml為溶劑，旋轉2小時，然后向釋放介質中加入0.02mol/ml的磷酸鈉溶液250ml(必要時用2mol/ml的鹽酸溶液或2mol/ml氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至6.8i0.05)，依法操作。按照中國藥典附錄IVA紫外-可見分光光度法中的對照品比較法，測定并計算不同時間的累積釋放量。不同時間的體外累積釋放度(％)數(shù)據(jù)如下表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>權利要求1、一種喹硫平緩釋片，其特征在于包含喹硫平及其藥學上可接受的鹽、具有pH依賴性溶解度的緩釋骨架材料以及藥學上可接受的賦形劑，所述的緩釋骨架材料為pH不小于5時迅速溶解的緩釋骨架材料。2、如權利要求l的緩釋片，其特征在于所述的緩釋骨架材料為聚丙烯酸樹脂、纖維素衍生物中的一種或一種以上的混合物。3、如權利要求1或2所述的緩釋片，其特征在于按照重量百分比計，所述緩釋骨架材料的含量為5%50%。4、如權利要求3的緩釋片，其特征在于所述緩釋骨架材料的含量為15%35%。5、如權利要求3的緩釋片，其特征在于所述的的聚丙烯酸樹脂包括甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯(1:1)共聚物，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(50:50)共聚物，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(35:65)共聚物。6、如權利要求3的緩釋片，其特征在于所述的纖維素衍生物包括羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素。7、如權利要求l所述的緩釋片，其特征在于所述的藥學上可接受的賦形劑包括藥學上常用的稀釋劑、pH調節(jié)劑、粘合劑、潤滑劑。8、如權利要求l的緩釋片，其特征在于制成具有常釋層和緩釋層的雙層片劑。9、一種權利要求7所述的緩釋片的制備方法，其特征在于采用以下步驟取部分主藥和賦形劑，與骨架材料混勻，制成緩釋粉末或顆粒；取剩余主藥與賦形劑混勻，制成常釋粉末或顆粒，壓制成常釋層在緩釋層外部的雙層片。10、一種權利要求7所述的緩釋片的制備方法，其特征在于采用以下步驟取部分主藥、骨架材料及賦形劑混勻，采用常規(guī)壓片工藝制備緩釋片芯；取剩余主藥以胃溶型的包衣材料混合，涂布在緩釋片芯上。全文摘要本發(fā)明屬于藥物制劑領域，更具體地說，本發(fā)明涉及一種喹硫平緩釋片及其制備方法。本發(fā)明的緩釋片，按照重量百分比計，含有5％～50％具有pH依賴性溶解度的緩釋骨架材料，優(yōu)選含有15％～35％具有pH依賴性溶解度的緩釋骨架材料。采用本發(fā)明制得的喹硫平緩釋片，模仿緩釋控釋制劑在胃腸道運轉，測定體外釋放，可持續(xù)釋放6～24小時。本發(fā)明的喹硫片緩釋片，具有較好緩釋性能的基礎上，減少了緩釋材料的用量，方便了病人服用，同時，本發(fā)明的緩釋片工藝簡單，有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。文檔編號A61K9/22GK101347413SQ20081013843公開日2009年1月21日申請日期2008年7月22日優(yōu)先權日2008年7月22日發(fā)明者安芳賢,張宇紅,趙廣強申請人:濟南百諾醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司