專利名稱：陽(yáng)離子黏附型那他霉素納米滴眼液的制作方法
陽(yáng)離刊占附翻,素納米滴眼液
本發(fā)明涉及一種新fflP他霉素滴眼液，特別涉及到一種陽(yáng)離:？|柳^^他霉^1米 滴眼液。
背景獄
ifi^來隨著抗生素、糖^^麟、免^P制劑、角膜^M鏡的應(yīng)用以及植物齡欣 等因素的逐步增多,眼部真菌^發(fā)生率^i:升趨勢(shì)，己成為治^f束手JB盲斜及高的感 染性眼病。其主^^病菌為鐮刀菌屬和曲霉菌屬，同時(shí)致病均屬呈現(xiàn)多樣性。目艮部真菌感 皿常見的為真菌性角膜炎。
真菌性角膜炎(fungal keratitis)是世界范圍內(nèi)常見的致盲性眼病，多見于以農(nóng) 縱口為主的賺中國(guó)家。ifi^來，真菌性角膜炎在中國(guó)有逐年增加的趨勢(shì)，在部分地 區(qū)已會(huì)鋮為角膜盲的首要原因。目前，由T^廣譜、高效的抗真^I5物，而手術(shù)(主 要是角麟植術(shù))雜術(shù)后真菌錢、免疫排斥等諸多難以解決的問題，致使真菌性角 膜炎的臨床治療非常棘手，致盲率很高。
近年來由于真菌感染發(fā)病率顯著增高，耐藥性日,重，臨床上兩性霉素B、酮康唑、 tt唑、伊曲康唑離真^^物均出現(xiàn)不同禾號(hào)的耐藥性。
另M也霉素(Natamycin)，又稱匹馬霉素(Piraaricin)，好式為C33H47N03，好量為 665.73，化學(xué)名稱為22— [(3_MS~3， 6_二去氧—0—D"吡喃甘M^基)竊]—1， 3， 26— 三蘿5S"12—甲H0-氧"6， 11， 28—三ft^三環(huán)[22. 3.1.05. 7]二十八^~8,14， 16, 18， 20-琉-25-羧酸。
那他霉素是一種廣譜的抗真麟物，口服幾乎不吸收，靜脈舒撤強(qiáng)的肝、腎和 內(nèi)分泌腺毒性，故在臨床限于局部j頓。御艮科領(lǐng)域，另I3他霉素對(duì)鵬菌屬、曲霉菌屬、 青霉菌屬和念珠菌屬等均具有抗菌活性，是治療真菌性角膜炎的有效藥物。{朗她霉素 難溶于水，眼內(nèi)滲透瞎，不易被膨且織吸收。
那他霉素屬于乂^#性藥物，現(xiàn)臨床上艦的慰她霉素溫懸劑(商品名另階真)， 但藥 淚液中的溶解度還皿響療效的關(guān)鍵。由于藥 淚液中的溶解^1溶解， 受淚液分泌的影響，因此普通溫懸劑船鵬lj撫賣釋放的 媒，大大限制了iH5在臨床 中的鵬。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的^(共一種陽(yáng)離:？1占附翻卩他霉素納米滴眼液，這種新劑型會(huì)辦增強(qiáng)
藥物粒子角B娜留性，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間、提高角IM藥物的吸收、^b給藥 微、提 高患者的i,性，以彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足。
本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思對(duì)于在淚液中難溶的藥物，如果斷氐浪懸劑中藥物粒子的粒徑，
由普通溫懸劑(粒徑在l-10um)制備成納米溫懸劑(粒徑在10-1000nm)，可增;bt溶性 藥物的溶解度，改頓物的角膜吸收特征，提高娃性和有效性。另外，由于倒可一種 聚^T溶液或、 昆懸液滴入眼部，首先與角膜和結(jié)膜表面的粘蛋白結(jié)合，粘蛋白主要為酸 性糖蛋白，側(cè)^^是硫酸或唾WS團(tuán)，呈負(fù)電荷性。普通的溫懸齊訴口納米溫懸劑呈 負(fù)電荷(約-30 -50mV)，和角紙的正電荷雜電荷相斥，妨礙藥物吸收，因此，如果 將普通的納米漉懸劑的藥物粒:？^行{斷制吏其帶正電荷，就有利于正負(fù)電荷相吸，有助
于提高角自藥物的吸收，并延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，而達(dá)到大:^i強(qiáng)藥效。
本發(fā)明^]"普通那他霉素溫懸劑型滴眼液的^i，即將藥物納米技7^畔立刊it^
斜瞎合，具體說是將那他霉識(shí)u備皿有黏附作用、帶正電荷的納，藥物粒子的滴
眼液，納櫞藥物粒子的粒徑在10-誦亂
本發(fā)明的技術(shù)方案包括那他霉素，iiS的滲透壓調(diào)節(jié)劑和pH調(diào)節(jié)劑，期寺征在于 還包括殼聚糖、普朗尼克F-68、磷脂，其中磷脂在滴眼液中的質(zhì)量百分比濃度0.01%-2 %、普朗尼克F"68在滴眼液中的質(zhì)量百分比濃度0.1X-20X、殼聚糖在滴眼液中的質(zhì) 量百分比濃度0.01-4%,殼聚糖^T量為5000 300000，脫乙酰度〉85%。
本發(fā)明中的糊旨是藥用輔料級(jí)另啲旭卵磷脂或蛋黃卵磷脂。
本發(fā)明帝iJ備陽(yáng)離子黏附翻P他霉素納米滴眼液的對(duì)去如下
首先，將那他霉素和磷脂溶,乙醚、乙醇或二氯甲烷中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)充分去除有機(jī) 歸!J，得到藥物和磷脂的均勻分散薄膜，然后加入殼聚糖溶液和普朗尼克F"68溶液，充 分^ (殼聚糖和磷脂M的藥物粒子結(jié)合使得藥物粒子帶上正電荷，同時(shí)具有殼聚糖 的黏附性)，、 結(jié)束后，將,聲分,勻后得到乳液，將乳M高壓勻質(zhì)機(jī)，先用 500bar壓力循環(huán)5 :fca行初次粉碎，然后用1500bar壓力循環(huán)15 jfe^Tit一^ffl4W 碎，然后將勻質(zhì)的乳液調(diào)節(jié)MffiM驗(yàn)，調(diào)節(jié)胡{超5.5-8.0即得。用激辯鍍電位 分析測(cè)定儀測(cè)得納米溫懸劑的粒徑在10-1000咖和粒:？^面電位+201^- +50 mV。因此，
本發(fā)明基本上是一個(gè)薄膜分散—高壓勻鄉(xiāng)去。
本發(fā)明的特點(diǎn)是將那他霉素普通溫懸劑(粒徑在1-lOum)制備鵬米混懸劑(粒徑 在10-1000nm)，增大藥物的溶解度，改 物的角膜吸收特征，提高^性和有效性。 麟，將普通溫懸劑的那他霉素藥物粒子鵬磷脂和殼聚鵬亍維使其帶正電荷， 有利于正負(fù)電荷相吸，有助于提高藥物的角膜吸收，并延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間而^f強(qiáng)藥 效，其中的殼聚糖具有生物黏附作用，鄉(xiāng)她霉素藥物粒子角膜黏附性增強(qiáng)，延長(zhǎng)藥物 作用的時(shí)間。
本發(fā)明包括那他霉素，適量的Mffi調(diào)節(jié)劑和PH調(diào)節(jié)劑，辦征在于還包括殼聚糖、
普朗尼克F~68、磷脂，其中磷脂在滴眼液中的質(zhì)量百分比鵬0.01%-2%、普朗尼克 F-68在滴眼液中的質(zhì)量百分比濃度0.1%-20。(殼聚糖在滴眼液中的質(zhì)量百分比、, 0.01-4%,殼聚糖好量為5000 300000，脫乙 >85%。
本發(fā)明中的磷脂為藥用輔料級(jí)別的旭卵磷脂或蛋黃卵磷脂，主要繊米浪懸劑的 助懸劑和電荷飾劑的同時(shí)，磷月謎可起到類柳旨質(zhì)體的作用，增加那他霉素的溶解度。
本發(fā)明中的濃度O. 1%-20%普朗尼彌~68是作為助懸劑和穩(wěn)定劑，延長(zhǎng)滴眼ME角 膜的滯留時(shí)間。濃度低刊.1%，貝蹄J備的滴眼液不穩(wěn)定，容易絮凝，濃度高于2(m，貝脾ij
備的滴眼M:刊占稠，t娜視力。
本發(fā)明的滲iiffi調(diào)節(jié)劑為已有的m^糖、右旋糖苷、山梨醇、甘露醇及氯化鈉中的
一種構(gòu)成，調(diào)節(jié)至敏
本發(fā)明的pH調(diào)節(jié)劑為已有的鹽酸、禾繊酸、Mft化鈉、Sm化鉀、碳Ml鈉、磷酸
氫二鈉、磷酸二氫鈉中的一種構(gòu)成，調(diào)節(jié)pH至5. 5—8.0。 實(shí)施例1
將1. 5g那他霉素和0. 03mg磷臘溶解于50ml乙醚中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)充分去除乙醚，得到 藥物和磷脂的均勻分散薄膜，然后加入0.6%殼聚糖(0量5000、脫乙,85%)溶 液0.5ml和0.5X的F"68溶液6ml，充分洗膜，超聲分鵬勻后得到乳液，將乳M高 壓勻肌先用500bar壓力循環(huán)5娜亍初次粉碎，然后用函bar壓力循環(huán)15織 fi^—步細(xì)化粉碎，然后將勻質(zhì)的乳翻、 1"用水定容至30ml，用氯化鈉調(diào)節(jié)MffiM ，，稀鹽酸pHiE6.5，得陽(yáng)離Tf占附翻M也霉穀內(nèi)米浪懸劑滴眼液。激光米娘電位 分析測(cè)定儀測(cè)得納米溫懸劑的粒徑為480nm士131nm，粒:？^面電位為+37. 5mV。 )1^尋到 的納米溫懸劑在4。C閉劃親6月粒徑電位沒有實(shí)質(zhì)性變化。
實(shí)施例2
將1.5g另卩他霉素和0.6g磷臘溶解于50ml乙醚中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)充分去除乙醚，得到藥 物和磷脂的均勻分散薄膜，然后加M量130000、脫乙 91%的殼聚糖1.2g和F"68 6g溶解于25ml ±#用水中充分溶解，用殼聚糖和F-68的溶 ^分 ，超聲分鵬 勻后得至脬L液，將乳艦高壓勻質(zhì)機(jī)，先用500bar壓力循環(huán)5^iS行初次粉碎，然后用 1500bar壓力循環(huán)15 ^Sfi^—頻tt^碎，然后將勻質(zhì)的乳細(xì)SM用水定容至30ml， 用氯化鈉調(diào)節(jié)^1ES，，稀鹽酸pH值至6.5，得陽(yáng)離刊占附翻口他霉素納米溫懸劑 滴眼液。激^f娘電位分析測(cè)定儀測(cè)得納米溫懸劑的粒徑為480皿士131nm，粒T^面電 位為+37. 5mV。榭尋至啲納米溫懸劑在4'C閉光麟6月粒徑電位沒有實(shí)質(zhì)性變化。
實(shí)施例3
將 例1中的殼聚糖,M量為300000、脫乙酰度為85%的殼聚糖，也可得到 本發(fā)明。^l娘電位分析測(cè)定儀測(cè)得納米溫懸劑的粒徑為530nra士186皿，粒T^面電位 為+47mV。樹尋到的納米溫懸劑在4。C閉光鵬6月粒徑電位沒有實(shí)質(zhì)性變化。
實(shí)施例4
將1. 5g那他霉素和0. 3g磷臘溶解于50ml乙醚中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)充分去除乙醚，得到藥 物和磷脂的均勻分散薄膜，然后加M量152000、脫乙酰度95%的殼聚糖0.6g和F~68 0.6g溶解于25ml^f用水中充分溶解，用殼聚糖和F"68的溶I^分鵬，超聲分散 均勻后得到乳液，將乳敝高壓勻腐幾，先用500bar壓力循環(huán)5^i行初次粉碎，然后 用1500bar壓力循環(huán)15 ^ 誠(chéng)一步細(xì)^^碎，然后將勻質(zhì)的乳Mffl^f用水定容至 30ml,用氯化鈉調(diào)節(jié)MffiS等滲，稀鹽酸pH值至6.5，得陽(yáng)離子黏附翻P他霉素納米 溫懸劑滴眼液。激^l鍍電位分析測(cè)定儀測(cè)得納米溫懸劑的粒徑為496nm士109nm，粒子 表面電位為+41. 2mV。 )J射尋妾啲納米漉懸劑在4。C閉光保持6月粒徑電位沒有實(shí)質(zhì)性變 化。
^ffl本發(fā)明進(jìn)行對(duì)照實(shí)驗(yàn)之1咖下
取^f 西蘭大白兔56只，隨機(jī)分為2組， 一組為5%另卩他霉素溫懸液，每只兔子 50ul滴目艮，于5min、 15min、 30min、 45min、 lh、 2h、 4h、 6h抽鵬水，HPLC分析藥 物濃度。另一組為5柳日離^ f占附翻卩他霉素納米溫懸劑滴眼^^且。每只兔子50ul 5 %陽(yáng)離子黏附翻卩他霉素納米溫懸劑滴眼液滴眼，于5min、 15min、 30min、 45min、 lh、 2h、 4h、 6h、 8h、 10h、 12h、 24h抽鵬水，HPLC分析藥物濃度。房水藥物濃度見下圖 可見5柳日離子黏附翻P他霉素納米溫懸劑鄉(xiāng)腺水藥物濃頗著高于5%那他霉素溫懸 游且，且作用時(shí)間顯著延長(zhǎng)。
權(quán)利要求
1、一種陽(yáng)離子黏附型那他霉素納米滴眼液，其包括那他霉素，適量的滲透壓調(diào)節(jié)劑和pH調(diào)節(jié)劑，其特征在于還包括殼聚糖、普朗尼克F-68、磷脂，其中磷脂在滴眼液中的質(zhì)量百分比濃度0.01％-2％、普朗尼克F-68在滴眼液中的質(zhì)量百分比濃度0.1％-20％、殼聚糖在滴眼液中的質(zhì)量百分比濃度0.01-4％，殼聚糖分子量為5000～300000，脫乙酰度>85％。
2、 如權(quán)利要求l所述的陽(yáng)離子黏附型那他霉素納米滴眼液，其特征在 于上述的磷脂為藥用輔料級(jí)別的大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂。
3、 制備陽(yáng)離子黏附型那他霉素納米滴眼液的方法如下首先，將那他 霉素和磷脂溶解與乙醚、乙醇或二氯甲垸中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)充分去除有機(jī)溶劑， 得到藥物和磷脂的均勻分散薄膜，然后加入殼聚糖溶液和普朗尼克F-68 溶液，充分洗膜，洗膜結(jié)束后，將膜超聲分散均勻后得到乳液，再將乳液 過高壓勻質(zhì)機(jī)，先用500bar壓力循環(huán)5次進(jìn)行初次粉碎，然后用1500bar 壓力循環(huán)15次進(jìn)行進(jìn)一步細(xì)化粉碎，最后將勻質(zhì)的乳液調(diào)節(jié)滲透壓至等 滲，調(diào)節(jié)pH值至5.5-8.0，即得；用激光粒度電位分析測(cè)定儀測(cè)得納米混 懸劑的粒徑在10-1000nm和粒子表面電位+20mV- +50 mV。
全文摘要
一種陽(yáng)離子黏附型那他霉素納米滴眼液。包括那他霉素，適量的滲透壓調(diào)節(jié)劑和pH調(diào)節(jié)劑，其特征在于還包括殼聚糖、普朗尼克F-68、磷脂，其中磷脂在滴眼液中的質(zhì)量百分比濃度0.01％-2％、普朗尼克F-68在滴眼液中的質(zhì)量百分比濃度0.1％-20％、殼聚糖在滴眼液中的質(zhì)量百分比濃度0.01-4％，殼聚糖分子量為5000～300000，脫乙酰度＞85％。特點(diǎn)是將那他霉素普通混懸劑制備成徑在10-1000nm混懸劑粒，增大藥物的溶解度，提高安全性和有效性。又將普通混懸劑的那他霉素藥粒子通過磷脂和殼聚糖進(jìn)行修飾，使其帶正電荷，有助于提高藥物的角膜吸收，增強(qiáng)藥效并延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，且殼聚糖具有生物黏附作用，使藥物粒子角膜黏附性增強(qiáng)。
文檔編號(hào)A61P31/10GK101385703SQ20081014033
公開日2009年3月18日 申請(qǐng)日期2008年10月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月1日
發(fā)明者史偉云, 吳祥根 申請(qǐng)人:山東省眼科研究所