專利名稱：眼用兩性霉素b柔性脂質(zhì)體的制作方法
目師兩性霉素B柔倒旨質(zhì)體
獄領域
本發(fā)明涉及一種眼用兩性霉素B柔倒旨質(zhì)體。 背景駄
ifi^來隨著抗生素、糖iS^麟、免疫抑制劑、角膜撤蟲鏡的卿以及植物齡欣 等因素的逐步增多，眼部真菌,發(fā)生率^i:升趨勢,已成為治療棘手皿盲斜及高的感 染性眼病。其主^t病菌為鐮刀菌屬和曲霉菌屬，同時致病均屬呈現(xiàn)多樣性。目艮部真菌感 染最常見的為真菌性角膜炎和真菌性目艮內(nèi)炎。
真菌性角膜炎(fungal keratitis)是世界范圍內(nèi)常見的致盲性眼病，多見于以農(nóng) 縱口為主的織中國家。蹄來，真菌性角膜炎在中國有逐年增加的趨勢，在部分地 區(qū)已經(jīng)成為角膜盲的首要原因。目前，由T^S廣譜、高效的抗真^^物，而手術(主 要是角膜移植術)雜術后真菌錢、免疫排斥等諸多難以解決的問題，致使真菌性角 膜炎的臨床治療非常棘手，致盲率很高。
真菌性目艮內(nèi)炎是臨床治療棘手的致盲性眼病，發(fā)病率逐年升高，對眼球結(jié)構(gòu)和視功 倉巨破壞極大。麗見有的治療方案有全身激或口月^[真m^物、局部眼表滴眼、感 爐接繊口前房激、鵬腔SI^。全身給藥存在療媳并發(fā)癥多、全身毒副作 用，問題，不能滿足臨床需求。局部滴眼給藥因存在角膜吸收障礙，對于深部真菌感 染如真菌性眼內(nèi)炎往往沒有好的治療效果，真菌幽艮內(nèi)炎需要直接的^MI^微，且 由于真菌生長易錢的特點，眼內(nèi)麟需長期用藥，逸就需要反^S行鵬體腔穿刺注 藥，由此可能魏成目艮內(nèi)出血、增生機化、視網(wǎng)臓離等并離。
兩性霉素B—;i^幾+^來治療眼部真菌感染的主要藥物，主要用于治療深部真菌感
染。但是兩性霉素B難溶于水，^f量大，目艮內(nèi)繊瞎，不易被眼組織吸收，現(xiàn)臨床上 1頓的只有SM劑，治療劑量會產(chǎn)生比,重的毒副作用，限制了它在臨床上的i頓， 卜，因為血目,障的影響，全身給藥后至IJ達眼部作用離的兩性霉素B藥量極少，不能 滿足治療要求，給眼科臨床的真菌性眼病的治療帶來很大的困難。
月旨質(zhì)體是一種新型藥物給藥系統(tǒng)，脂質(zhì)體作為載體可以顯著斷氐藥物的毒性。但是
普通脂質(zhì)體并不能有效地提!^物的角膜吸收。
柔糊旨質(zhì)體是一種由磷脂和適當?shù)娜嵝园敛紕┲萍妼さ降目蓏，的脂質(zhì)體，已有的 柔性斷布劑劍旦M、脫 1旦,內(nèi)、吐溫和司，。除具有普通脂質(zhì)體的性育紗卜，附加 了充分的郷性，會鵬駄好藥物^i黏膜，從而達到全身給藥的目的，其娜能力
比普働旨質(zhì)體大5個M級，可穿過自身大小l/5的小孔。柔腳旨質(zhì)體j頓的柔幽,!j 如膽,、脫割鵬、吐溫和司麟等，這敏性〈,劑有角膜毒性，均不能在眼局 部給藥中細，因雌,前為止，現(xiàn)有的柔鵬旨質(zhì)體只會,于經(jīng)JS^合藥鵬高透皮 吸收 娥，沒有CT于眼部給藥的MiJ。顯然，如選用無角膜毒性的柔性傲喊,備柔 倒旨質(zhì)體并鵬于眼局部給藥中如獅艮液，則可利用柔鵬旨質(zhì)體鵬的z鄉(xiāng)性能，可降 低藥物JiM:角mi:飾l^aA目艮內(nèi)的阻力，育腿著提高眼鵬物的吸收，提高療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的;^I^一種目M兩性霉素B柔鵬旨質(zhì)體，以彌補現(xiàn)有技術的不足，改善
角膜藥物吸收，用于臨床的真菌性眼病的防治。
本發(fā)明是在現(xiàn)有柳師兩性霉素B脂質(zhì)體的基礎I^行的艦，專門選用甘草酸二鉀
作為柔鵬旨質(zhì)體的柔幽,劑，使目師兩性霉素B脂質(zhì)體頓為兩性霉素B柔鵬旨質(zhì)體，
麗以鵬于眼局部給藥使之不會對角,生毒性。
本發(fā)明的技術方案包括兩性霉素B、磷脂、膽固醇、柔鵬旨質(zhì)體的柔性斷布劑、滲
ffi調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)至，，以及pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pHltM5. 5—8. 0，其中兩性霉素B的藥量為柔
倒旨質(zhì)體中的磷脂質(zhì)量百分數(shù)的l % 20%，期寺征在于柔倒旨質(zhì)體的柔性傲布劑是甘草
酸二鉀，且其中甘草酸二鉀為磷脂質(zhì)量百分數(shù)的1% 20%。
本發(fā)明中的磷脂可以為藥用輔料級別的^M磷脂皿蛋黃卵磷脂。 本發(fā)明的兩性霉素B柔鵬旨質(zhì)體鵬于眼局部給藥中，如滴眼液。 本發(fā)明制備的目師兩性霉素B柔糊旨質(zhì)體沒有眼局瓣微性和毒副作用，藥物穩(wěn)定性
好，生物利用度高，療效確切，在臨床i湖中已經(jīng)深,大患者和醫(yī)生的好評。
具鵬施力式
本發(fā)明包括兩性霉素B、磷脂、膽固醇、柔糊旨質(zhì)體的柔性傲布劑、滲M調(diào)節(jié)劑調(diào) 節(jié)至雜，以及pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH輕5. 5—8. 0，其中兩性霉素B的藥量為柔制旨質(zhì)體中的 磷脂質(zhì)量百分數(shù)的1% 20%，辦征在于柔鵬質(zhì)體的柔性,劑是甘草酸二鉀，且其 中甘草酸二鉀為磷脂質(zhì)量百分數(shù)的l % 20 % 。
本發(fā)明^頓通常的薄膜分散—高壓勻M^法制備目師兩性霉素B柔鵬旨質(zhì)體，對去如 下將適量的兩性霉素B、磷脂、膽固H^解與乙醚、乙醇、二氯甲烷等一種^/L種混合 有機翻中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)充分去除有機翻，得到均勻分散薄膜，然后加入甘鞭二鉀溶 液，充分鵬，超聲分鵬勻后得至脬L液，將乳艦高壓勻艦，先用500bar壓力循環(huán)5 7jfeS行初次粉碎，然后用1500bar壓力循環(huán)157Mfi^—^ffl^^碎，然后將勻質(zhì)的乳液 調(diào)節(jié)滲m和pH值，即得作為滴眼翻的兩性霉素B柔鵬旨質(zhì)體。
為了增加兩性霉素B柔倒旨質(zhì)懶急定性，可將其進行冷凍千燥后密封保存，臨用fr將
其用激用水分t^宜濃度即得兩性霉素B柔性納米脂質(zhì)術離艮液。 鄉(xiāng)例l
將15mg兩性霉素B、 150mg磷脂、50rag膽固,解于50ml乙醚中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)充分去除 乙醚，得到藥物和磷脂的均勻分散薄膜，力口入l. 5mg甘草酸二鉀，節(jié)5ml^lt用水溶解， 充分鵬，超聲分鵬勻后得到乳液，將乳艦高壓勻廁幾，先用500bar壓力循環(huán)57熵 行初次粉碎，然后用1500bar壓力循環(huán)157^^彌一步細M^碎，得目lffi兩性霉素B柔性 脂質(zhì)體。糊賙兩性霉素B柔倒旨質(zhì)體用氯化鈉調(diào)節(jié)滲3tffiS驗，稀硼酸調(diào)pH輕6. 5， 得兩性霉素B柔鵬質(zhì)術飾艮液。激前鍍電位分析測定儀測得柔,質(zhì)體的粒徑為 10nm 100nm，繼率大于85%,其他各項指標也附合2005版藥典要求。本發(fā)明保都個 月后用^t用水分散，測得粒徑、^^寸執(zhí)沒有沒有實質(zhì)性變化，穩(wěn)定斷。 鄉(xiāng)例2
將15mg兩性霉素B、 150mg磷脂、50mg膽固Sf^解于50ml乙醚中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)充分去除 乙醚，得到藥物和磷脂的均勻分散薄膜，加入15mg甘草酸二鉀，節(jié)5ml糊用水溶解， 充分鵬，超聲分麟勻后得到乳液，將乳、船高壓勻鵬，先用500bar壓力循環(huán)57爐 行初次粉碎，然后用1500bar壓力循環(huán)157^i^彌一步細4t^碎，槨艮用兩性霉素B柔性 脂質(zhì)體。 鄉(xiāng)例3
將lg兩性霉素B和20g磷脂溶解于1000ml 二氯甲烷中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)充分去除二氯甲 烷，得到藥物和磷脂的均勻分散薄膜，力口入4g甘草酸二鉀，用1000ml ^t用水溶解， 充分鵬，超聲分鵬勻后得到乳液，將乳M;高壓勻艦，先用500bar壓力循環(huán)5 ^S行初次粉碎，然后用1500bar壓力循環(huán)15 7jfci^彌一步細tt^碎，槨師兩性霉素 B柔制旨質(zhì)體。
^OT本發(fā)明進行對照實驗之"f列如下
取MJti 西蘭大白兔56只，隨機分為2組， 一組為0.1 %兩性霉素B月旨質(zhì)術飾艮液 (aiiJ^M性霉素B脂質(zhì)體配)，每只兔子50ul滴眼，于5min、 15min、 30min、 45min、 lh、 2h、 4h、 6h抽m^水，HPLC分析藥tT濃度。另一組為0.1X本發(fā)明的兩性霉素B柔 'I4I旨質(zhì)術商眼液，每只兔子50ul 0.1 %兩性霉素B柔鵬旨質(zhì)術飾艮液滴眼液滴眼，于 5min、 15min、 30min、 45min、 lh、 2h、 4h、 6h、 8h、 10h、 12h、 24h抽取房水，HPLC 分析藥物濃度。房水藥物濃度檢測表明0.1X兩性霉素B柔鵬旨質(zhì)術商眼^^腺7JC藥物 濃腿著高于O.麵性霉素B脂質(zhì)術飾,且，且作用時間顯著延長o
權(quán)利要求
1、一種眼用兩性霉素B柔性脂質(zhì)體，包括兩性霉素B、磷脂、膽固醇、柔性脂質(zhì)體的柔性修飾劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)至等滲，以及pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至5.5—8.0，其中兩性霉素B的藥量為柔性脂質(zhì)體中的磷脂質(zhì)量百分數(shù)的1％～20％，其特征在于柔性脂質(zhì)體的柔性修飾劑是甘草酸二鉀，且其中甘草酸二鉀為磷脂質(zhì)量百分數(shù)的1％～20％。
2、 如權(quán)利要求1所述的一種眼用兩性霉素B柔性脂質(zhì)體，其特征是所述 的磷脂為藥用輔料級別的大豆磷脂或是蛋黃卵磷脂。
3、 兩性霉素B柔性脂質(zhì)體應用于眼局部給藥中，如滴眼液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種眼用兩性霉素B柔性脂質(zhì)體。包括兩性霉素B、磷脂、膽固醇、柔性脂質(zhì)體的柔性修飾劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑，以及pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至5.5-8.0，其中兩性霉素B的藥量為柔性脂質(zhì)體中的磷脂質(zhì)量百分數(shù)的1％～20％，其特征在于柔性脂質(zhì)體的柔性修飾劑是甘草酸二鉀，且其中甘草酸二鉀為磷脂質(zhì)量百分數(shù)的1％～20％。所述的磷脂可以為藥用輔料級別的大豆磷脂或是蛋黃卵磷脂。本發(fā)明選用無角膜毒性的柔性修飾劑制備柔性脂質(zhì)體，并首先應用于眼局部給藥中如滴眼液，充分利用柔性脂質(zhì)體優(yōu)越的變形性能，降低藥物透過角膜上皮細胞膜進入眼的阻力，而顯著提高眼部藥物的吸收提高療效，因此沒有眼局部刺激性和毒副作用，而且藥物穩(wěn)定性好，療效好。
文檔編號A61P27/00GK101390834SQ200810140340
公開日2009年3月25日 申請日期2008年10月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月1日
發(fā)明者吳祥根, 謝立信 申請人:山東省眼科研究所