專利名稱：奧美拉唑腸溶微丸制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種奧美拉唑腸溶微丸制劑及制備方法，而且本發(fā)明涉及特殊特性玉米朊在制備奧美拉唑的藥物制劑中的隔離層上的應(yīng)用。

背景技術(shù)：
奧美拉唑(化學(xué)名稱5—甲氧基—2[[(4—甲氧基—3，5—二甲基—2—吡啶基)甲基]亞磺酰基]—1—苯并咪唑)是酸性胃腸分泌的強(qiáng)效抑制劑，可用于治療胃和十二指腸潰瘍。歐洲專利EP0005129公開了質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑的活性化合物。奧美拉唑及其藥用鹽描述于EP0005129中和EP0124495中；EP0124495和WO95/01977公開了某些特定的奧美拉唑的堿性鹽WO94/27988公開了奧美拉唑單一對(duì)映體的某些鹽及其制劑。
奧美拉唑或其單一對(duì)映體或其堿鹽在下文中簡(jiǎn)稱為“奧美拉唑”。它適用于抑制哺乳動(dòng)物和人的胃酸分泌。用于治療消化性食管炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍等。
然而，奧美拉唑在酸性或中性介質(zhì)中，易于降解和轉(zhuǎn)化。奧美拉唑的降解半衰期在pH小于4時(shí)為10分鐘，在pH等于6.5時(shí)為18小時(shí)，在pH等于11時(shí)大約為300天。奧美拉唑在酸性和中性介質(zhì)中對(duì)降解/轉(zhuǎn)化敏感，而在與堿性化合物的混合物中穩(wěn)定，此外，上述化合物穩(wěn)定性還受濕、熱、有機(jī)溶劑以及某種程度受光的影響。
由于奧美拉唑在酸性環(huán)境中的不穩(wěn)定性，包含奧美拉唑的口服固體劑型，要求避免與酸性的胃液接觸，必須以原形轉(zhuǎn)移到偏堿性的并且可迅速吸收的那部分胃腸道中，因此，臨床上使用的均是奧美拉唑腸溶制劑。
通過(guò)腸衣層可有效地防止藥用口服劑型奧美拉唑與酸性胃液接觸。EP0247984公開的腸衣奧美拉唑制劑，所述制劑包含奧美拉唑堿性片芯、隔離層、腸溶衣層。在WO96/01624公開了由含有質(zhì)子泵抑制劑的腸溶微丸制備的片劑。
WO98/52564公開了質(zhì)子泵抑制劑顆粒，它包含活性物質(zhì)與堿性物質(zhì)相結(jié)合的層，由疏水性物質(zhì)組成的屏障層和腸溶層包衣的惰性核，疏水性物質(zhì)是聚烷基硅氧烷、礦物油、硬脂酸、氧化鎂、硬脂酸鎂、堿性物質(zhì)是氨水、氫氧化銨或碳酸銨。
CN1160062C公開了包含奧美拉唑的藥用制劑，其隔離層中包含抗靜電劑如硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石粉等。CN1093855C公開了新的含有對(duì)酸不穩(wěn)定的奧美拉唑的組合物及其制備方法，它包含有對(duì)酸不穩(wěn)定的奧美拉唑活性成分的內(nèi)芯、中間層和腸溶包衣層，中間層含有二氧化硅。
但是在上述技術(shù)中提出了向該制劑中引入堿性物質(zhì)和疏水性物質(zhì)，這些疏水性物質(zhì)尤其是氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鋁、硬脂酸鎂等直接較大量應(yīng)用，將對(duì)服藥患者身體健康造成不利，而且影響藥物成分奧美拉唑從微丸中的釋放速度，影響療效。
此外，CN1311824C公開了內(nèi)層活性基丸中含有微晶纖維素成分，這個(gè)成分不利于基丸本身的藥物成分的釋放速度。CN1311824C在隔離層中所述包衣材料主要是羥丙基甲基纖維素(HPMC)，該包衣材料因?yàn)槭撬苄猿煞?，?duì)水份、和光的攔截作用較差，在實(shí)際應(yīng)用中，造成了奧美拉唑微丸的穩(wěn)定性不十分令人滿意，在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣觀察試驗(yàn)方面存在不足。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，重點(diǎn)采用了玉米朊作為微丸的隔離層包衣材料，很好的將堿性的奧美拉唑活性藥物層，與呈酸性的腸溶材料隔離開，有效地保護(hù)了藥物活性成分。另外，腸溶包衣材料采用醇溶性的聚丙烯酸樹脂II號(hào)作為包衣材料，使用98％乙醇作為溶媒，減少了水份在制劑過(guò)程中對(duì)奧美拉唑穩(wěn)定性產(chǎn)生的影響，研究設(shè)計(jì)了穩(wěn)定性更好、有效期更長(zhǎng)的奧美拉唑腸溶微丸制劑。
本發(fā)明提供了一種奧美拉唑腸溶微丸制劑，該制劑組分含量如下 (1)奧美拉唑活性成分與不含常規(guī)抗酸劑和疏水性成分的賦形劑組成的活性丸芯 (2)含有玉米朊做隔離包衣材料的隔離層 (3)本發(fā)明的奧美拉唑腸溶微丸制劑的組分含量如下 本發(fā)明的另一目的是提供了一種奧美拉唑腸溶微丸制劑的制備方法，該方法包括下列步驟 (1)、制備30％糖漿將磷酸鈉溶于少量純化水中，然后加入糖粉，加熱，按常規(guī)配制該粘合劑。
(2)、將奧美拉唑、淀粉、糖粉、羧甲基淀粉鈉充分混合后粉碎，加入30％糖漿制粒，制得粒徑為0.2～1.0mm微丸，干燥后成為奧美拉唑活性丸芯。采用離心式包衣造粒機(jī)制備。
(3)、將玉米朊、滑石粉用50％乙醇配成混懸液，再噴包于上述奧美拉唑活性丸芯上，制得薄膜隔離包衣層?？刹捎秒x心式包衣造粒機(jī)、流化床包衣制粒機(jī)制備。
(4)、先將聚丙烯酸樹脂II號(hào)、滑石粉、鄰苯二甲酸二乙酯用98％乙醇配成腸溶包衣液，再噴包于已包隔離層的藥丸上，干燥后制得奧美拉唑腸溶微丸，粒徑0.4～1.5mm。可采用離心式包衣造粒機(jī)、流化床包衣制粒機(jī)制備。
本發(fā)明公開的奧美拉唑微丸制劑中，在隔離層包衣時(shí)，采用隔離效果更好的包衣材料玉米朊，它對(duì)水、光的隔離效果好于常規(guī)使用的羥丙基甲基纖維素(HPMC)，更有利于制劑的穩(wěn)定性。本發(fā)明還公開了在活性層和隔離層、腸溶衣層均不含痕量有機(jī)溶媒和表面活性劑，而且不含疏水性物質(zhì)，更有利于人體健康和安全。本發(fā)明生產(chǎn)時(shí)間短，包衣均勻、衣層致密、韌度強(qiáng)、穩(wěn)定性好，并且也避免了制劑中常用的不利于人體健康的疏水性屏障物，使活性物質(zhì)從制劑中釋放速度穩(wěn)定，臨床效果好。
本發(fā)明制備的奧美拉唑腸溶微丸，按照中國(guó)藥典2005版所述腸溶制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為 耐酸力以氯化鈉的鹽酸溶液(取氯化鈉1g，加鹽酸3.5ml，加水至500ml)500ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)，經(jīng)2小時(shí)，未發(fā)現(xiàn)本制劑外觀上的明顯變化，耐酸力達(dá)到98％以上； 釋放度試驗(yàn)表明，按中國(guó)藥典2005版，100轉(zhuǎn)漿法，在37℃±0.5℃氯化鈉的鹽酸溶液500ml中2小時(shí)后，加入預(yù)熱至37℃的0.235mol/L磷酸氫二鈉溶液400ml，經(jīng)45分鐘時(shí)，取樣測(cè)得釋放度達(dá)到95％以上，且釋藥曲線重現(xiàn)性好。
根據(jù)本發(fā)明制備的奧美拉唑腸溶微丸，于40℃±2℃、相對(duì)濕度75±5％的恒溫恒濕箱中考察12個(gè)月；在室溫的條件下留樣存放四年，奧美拉唑腸溶微丸膠囊的外觀性狀、有關(guān)物質(zhì)、釋放度及含量與0月比較均無(wú)明顯變化。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1 每100mg奧美拉唑微丸組方

制備方法 (1)、制備30％糖漿將磷酸鈉溶于少量純化水中，然后加入糖粉按常規(guī)配制粘合劑，備用。
(2)、將奧美拉唑、淀粉、糖粉、羧甲基淀粉鈉充分混合后粉碎，加入30％糖漿制粒，制得粒徑為0.2～1.0mm微丸，干燥后成為奧美拉唑活性丸芯。采用離心式包衣造粒機(jī)制備。
(3)、將玉米朊、滑石粉用50％乙醇配成混懸液，再噴包于上述奧美拉唑活性丸芯上，制得薄膜隔離包衣層?？刹捎秒x心式包衣造粒機(jī)、流化床包衣制粒機(jī)制備。
(4)、先將聚丙烯酸樹脂II號(hào)、滑石粉、鄰苯二甲酸二乙酯用純化水配成腸溶包衣液，再噴包于已包隔離層的藥丸上，干燥后制得奧美拉唑腸溶微丸?？刹捎秒x心式包衣造粒機(jī)、流化床包衣制粒機(jī)制備。
該實(shí)施例所述制備方法制備的微丸光滑、圓整，包衣工藝可行，隔離層和腸溶衣光滑、致密、韌性及強(qiáng)度均達(dá)到要求。由于使用了玉米朊做隔離衣包衣材料，致使微丸的穩(wěn)定性更趨改善。
所得微丸特征如下 1、包衣前100粒丸芯重 包衣后100粒微丸重 124mg 169mg 2、直徑0.3～2.0mm 3、耐酸力人工胃液2h耐酸力≥98％ 4、溶出度人工腸液45分鐘釋放量≥95％ 5、符合中國(guó)藥典腸溶衣微丸制劑項(xiàng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。
6、釋藥曲線重現(xiàn)性好。
實(shí)施例2 每100mg奧美拉唑微丸組方

按照實(shí)施例1所用方法制備。
實(shí)施例3 每100mg奧美拉唑微丸組方

按照實(shí)例1所用方法制備，所不同的是，按該組方進(jìn)行工業(yè)化放大生產(chǎn)，制備100kg奧美拉唑微丸。
穩(wěn)定性評(píng)價(jià) 一、加速試驗(yàn) 對(duì)上述實(shí)施例1～3按照藥典2005版規(guī)定進(jìn)行加速試驗(yàn)，分別用內(nèi)層透明塑料袋、外層黑色塑料袋、外部紙板桶進(jìn)行包裝。包裝后放置在濕度75±5％，溫度40℃±2℃的環(huán)境中。考察0天、1月、3月、6月、12月的微丸顏色、雜質(zhì)、耐酸力、釋放度等指標(biāo)，其考察結(jié)果如下表

結(jié)果顯示，按照本發(fā)明制備的奧美拉唑微丸，分別包裝好后做加速試驗(yàn)放置在濕度75±5％，溫度40℃±2℃的環(huán)境中，一年后微丸顏色無(wú)變化，雜質(zhì)無(wú)明顯增加，含量小于0.7％，耐酸力仍然大于93％，釋放度大于85％。上述加速試驗(yàn)后微丸質(zhì)量仍然符合藥典規(guī)定，判定是合格產(chǎn)品。根據(jù)藥品有效期預(yù)判定標(biāo)準(zhǔn)，三個(gè)月加速期視同一年有效期，可以預(yù)計(jì)本發(fā)明制劑有效期達(dá)四年以上。
二、長(zhǎng)期留樣觀察試驗(yàn) 對(duì)上述實(shí)施例1～3進(jìn)行長(zhǎng)期留樣考察，將上述實(shí)施例模擬上市包裝，置于室溫條件下，放置4年，考察微丸顏色、雜質(zhì)、耐酸力、釋放度指標(biāo)。

結(jié)果顯示，按照本發(fā)明制備的三個(gè)實(shí)施例，于室溫條件下長(zhǎng)期放置四年后微丸外觀無(wú)變化，雜質(zhì)沒有明顯增加，含量小于1％，耐酸力仍然大于90％，釋放度大于85％，符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的要求。留樣觀察證明了本發(fā)明制劑奧美拉唑微丸有效期可以達(dá)到四年以上。
權(quán)利要求
1.一種奧美拉唑腸溶微丸制劑，包括內(nèi)層活性丸芯、中間層隔離包衣層和外層腸溶包衣層，其中
a.奧美拉唑活性丸芯含有
奧美拉唑 8.8～9.2mg
淀粉 14～19mg
白糖 18～22mg
羧甲基淀粉鈉 8～12mg
磷酸鈉 2～5mg
b.薄膜隔離包衣層含有
玉米朊 8～12mg
滑石粉 2～5mg
c.腸溶包衣層含有
聚丙烯酸樹脂II號(hào) 15～20mg
滑石粉(抗靜電) 4～8mg
鄰苯二甲酸二乙酯 1.25～3.25mg。
2.權(quán)利要求1所述奧美拉唑腸溶微丸制劑，其奧美拉唑活性丸芯中還含有作為粘合劑的糖漿。
3.權(quán)利要求1或2所述奧美拉唑腸溶微丸制劑的制備方法，包括
(1)、制備30％糖漿將磷酸鈉溶于少量純化水中，然后加入糖粉按常規(guī)配制粘合劑，備用；
(2)、將奧美拉唑、淀粉、白糖、羧甲基淀粉鈉充分混合后粉碎，加入30％糖漿制粒，制得粒徑為0.2～1.0mm微丸，干燥后成為奧美拉唑活性丸芯，采用離心式包衣造粒機(jī)制備；
(3)、將玉米朊、滑石粉用50％乙醇配成混懸液，再噴包于上述奧美拉唑活性丸芯上，制得薄膜隔離包衣層，可采用離心式包衣造粒機(jī)、流化床包衣制粒機(jī)制備；
(4)、先將聚丙烯酸樹脂II號(hào)、滑石粉、鄰苯二甲酸二乙酯用98％乙醇配成腸溶包衣液，再噴包于已包隔離層的藥丸上，干燥后制得奧美拉唑腸溶微丸，可采用離心式包衣造粒機(jī)、流化床包衣制粒機(jī)制備。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種奧美拉唑腸溶微丸制劑及其制備方法，該制劑含有奧美拉唑或其一種單一對(duì)映體的堿鹽作為活性丸芯、薄膜隔離包衣層和腸溶包衣層。本發(fā)明的制劑采用玉米朊作為隔離包衣材料，提高了微丸的穩(wěn)定性。本發(fā)明的制備方法，使用乙醇做溶媒，進(jìn)一步提高奧美拉唑微丸的穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61K31/4427GK101366703SQ20081014035
公開日2009年2月18日 申請(qǐng)日期2008年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月10日
發(fā)明者磊 楊, 宋偉國(guó), 宋成剛, 王旭東, 王福洲 申請(qǐng)人:壽光富康制藥有限公司