專利名稱：：用于治療異常細(xì)胞生長的取代的雙環(huán)衍生物的制作方法用于治療異常細(xì)胞生長的取代的雙環(huán)衍生物本申請是申請?zhí)枮?1811470.9、申請日為2001年6月14日、發(fā)明名稱為"用于治療異常細(xì)胞生長的取代的雙環(huán)衍生物"的中國專利申請的分案申請。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及用于治療異常細(xì)胞生長例如哺乳動物癌癥的新的雙環(huán)衍生物。本發(fā)明還涉及利用這樣的化合物治療哺乳動物特別是人異常細(xì)胞生長的方法，并且涉及含有這樣的化合物的藥物組合物。已知由于其DNA的一部分轉(zhuǎn)化到致癌基因(即,一旦激活則導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞的生成的基因)中則細(xì)胞可以變成癌性。很多致癌基因編碼能引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化的異常酪氨酸激酶蛋白質(zhì)。或者，正常原癌基因酪氨酸激酶的過量表達(dá)也可以導(dǎo)致增生病癥，有時導(dǎo)致惡性表型。受體酪氨酸激酶是跨越細(xì)胞膜并且具有對于生長因子例如表皮生酸殘基的激酶而起作用從而影響細(xì)胞增殖的胞內(nèi)部分。其它受體酪氨酸激酶包括c-erbB-2，c-met，tie-2，PDGFr，F(xiàn)GFr，和VEGFR。已知這樣的激酶在常見癌例如乳房癌，胃腸癌例如結(jié)腸、直腸或胃癌，白血病和卵巢、支氣管或胰腺癌中常常異常表達(dá)。還證明了具有酪氨酸激酶活性的表皮生長因子受體(EGFR)在很多人癌中突變和/或過量表達(dá)，例如腦，肺,鱗狀細(xì)胞，膀胱,胃，乳房，頭頸，食道，食管和甲狀腺胂瘤。因此，認(rèn)識到受體酪氨酸激酶的抑制劑作為哺乳動物癌細(xì)胞生長的選擇性抑制劑是有用的。例如，制表菌素，一種酪氨酸激酶抑制劑，選擇性減弱表達(dá)表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR)的移植的人乳癌在無胸腺棵鼠中生長但是對另一種不表達(dá)EGF受體的癌的生長沒有影響。因此，本發(fā)明的化合物是一些受體酪氨酸激酶的選擇性抑制劑，在哺乳動物異常細(xì)胞生長特別是癌癥的治療中是有用的。除了受體酪氨酸激酶之外，本發(fā)明的化合物也表現(xiàn)出抗各種其它非受體酪氨酸激酶(例如Ick，src，abl)或者絲氨酸/蘇氨酸激酶(例如依賴于細(xì)胞周期蛋白的激酶)的抑制活性。也證明各種其它化合物，例如苯乙烯衍生物，具有酪氨酸激酶抑制性質(zhì)。近來，五篇歐洲專利文獻(xiàn)，即EP0566226Al(1993年10月20日公開)，EP0602851Al(1994年6月22日/>開)，EP0635507Al(1995年1月25日公開)，EP0635498Al(1995年1月25日公開)，和EP0520722Al(1992年12月30日公開)，指出一些雙環(huán)衍生物特別是喹唑啉衍生物，由它們的酪氨酸激酶抑制性質(zhì)得出它們具有抗癌性質(zhì)。還有，世界專利申請W092/20642(1992年11月26日)，指出一些二-一和雙環(huán)芳基和雜芳基化合物作為酪氨酸激酶抑制劑在抑制異常細(xì)胞增殖中是有用的。世界專利申請W096/16960(1996年6月6曰)，W096/09294(1996年3月6曰)，W097/30034(1997年8月21曰)，WO98/02434(1998年1月22曰)，W098/02437(1998年1月22日)，和WO98/02438(1998年1月22日)，也指出取代的雙環(huán)雜芳基衍生物作為酪氨酸激酶抑制劑可用于相同的目的。其它涉及抗癌化合物的專利申請是美國專利申請?zhí)?9/488，350(2000年1月20日申請)和09/488，378(2000年1月20日申請)，這兩篇專利在此全文引作參考。發(fā)明概述并且涉及其藥學(xué)可接受鹽，溶劑化物和前體藥物，其中:m是0至3的整數(shù)；p是0至4的整數(shù)；R'和R2各自獨立地選自H和C廣Cs烷基；If是-(CR卞2)t(4至IO元雜環(huán))，其中t是0至5的整數(shù)，所述雜環(huán)基團(tuán)任選地與一個笨環(huán)或者Cs-C8環(huán)烷基稠合，上述W基團(tuán)的-(CR^)t-部分任選地包括一個碳-碳雙鍵或三鍵，其中t是2至5的整數(shù)，并且上述R3基團(tuán)，包括上面指出的任何任選稠合的環(huán)，任選地被l-5個『基團(tuán)取代；R4是—(CR16R17)B—OC-(CR16R17)tR9,—(CR16R17)—OC—(CR16R17)t—R9，-(CR16R17)廣C三C一(CR16R17)kR13，-(CR16R17)—C=C_(CR16R17)kR13，或者-(CR16R17)tR9，其中與R9的連接點是通過R9基團(tuán)的碳原子，各個k是l至3的整數(shù)，各個t是0至5的整數(shù)，并且各個m是0至3的整數(shù)；各個RS各自獨立地選自卣原子，鞋基，-NR'R2，d-a烷基，三氟甲基，d-c6烷氧基，三氟甲氧基，-nr6c(o)r1,-c(o)nr6r7，-S02nr6r7,-NR6C(0)NR'R1,和-NR6C(0)OR7;各個R6，R"和R7獨立地選自H,d-Ce烷基，-(CR力2)t(C6-d。烷基)，和-(CRT)t(4至10元雜環(huán))，其中t是0至5的整數(shù)，所述雜環(huán)基團(tuán)的1或2個成環(huán)碳原子任選地被氧代(二0)部分取代，并且上述W和R7基團(tuán)的烷基，芳基和雜環(huán)部分任選地被獨立地選自卣原子，氰基，硝基，-NR'R2，三氟甲基，三氟甲氧基，d-a烷基，C2-Cs鏈烯基，C2-C6鏈炔基，羥基，和c6烷氧基的1至3個取代基取代；或者r"和r7，或者r&和r7,當(dāng)與氮原子(包括相同的氮原子或者通過內(nèi)部連接例如通過-c(0)或-S02-彼此接近的兩個分開的氮原子)連接時，可以一起形成4至10元雜環(huán)，該雜環(huán)除了連接有R6，R"和R7的氮原子之外可以包括1至3個另外的雜原子部分，選自N，N(r1)，0,和S，條件是兩個0原子，兩個S原子或者一個0和一個S原子彼此不直接連接；各個Rs獨立地選自氧代(二0)，卣原子，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，疊氮基，羥基，d-C6烷氧基，d-d。烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6鏈炔基，-C(0)R6，-C(0)0R6，-0C(0)R6，-NRSC(0)R7，-NR6S02NR7R'，-nr6c(o)nr'r7,-nr6c(o)or7,-c(o)nr6r7,-nr6r7，-nr6or7,-so2nr6r7,-S(0)j(C「C6烷基)，其中j是0至2的整數(shù)，—(CR卞2)t(C6-C10芳基),-(CRf)t(4至10元雜環(huán))，-鵬2),(0)鵬2)t(C6-C1Q芳基)，-(CR卞2)qC(0)(CR力2)t(4至10元雜環(huán))，-(CRiR2)tO(CR力2)q(C6-C10芳基)，-(CR卞2)tO(CRiR2)q(4至10元雜環(huán))，-(CRWqS(0)j(CRiR2)t(C6-C10芳基)，和-(CR力2)qS(0)j(CR^2)t(4至10元雜環(huán))，其中j是0，l或2，q和t各自獨立地是0至5的整數(shù)，所述W基團(tuán)的雜環(huán)部分的1或2個成環(huán)碳原子任選地被氧代(二O)部分取代，并且上述R8基團(tuán)的烷基，鏈烯基，鏈炔基，芳基和雜環(huán)部分任選地被獨立地選自g原子，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，疊氮基，-OR6,-C(0)R6，-C(0)OR6,-0C(0)R6，-NR6C(0)R7，-C(0)NR6R7，-NR6R7，-NR60R7，C廠Ce烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6鏈炔基，-(CRiR2)t(C6-C10芳基)，和-(CRiR2)t(4至10元雜環(huán))，其中t是0至5的整數(shù)的1至3個取代基取代；19是非芳香單環(huán)，稠合或橋接雙環(huán)，或者螺環(huán)，其中所述環(huán)含有3-〗2個碳原子，其中0-3個碳原子任選地被獨立地選自N,0，S(0)j其中j是0至2的整數(shù)，和-NR1-的雜原子部分置換，條件是兩個0原子，兩個S(0)j部分，一個0原子和一個S(O)j部分，一個N原子和一個S原子，或者一個N原子和一個0原子在所述環(huán)內(nèi)彼此不直接連接，并且所述環(huán)的碳原子任選地被1個或2個R8基團(tuán)取代；各個R"獨立地選自R8定義中給出的取代基，除了W不是氧代(二0);R;〕是R6，-OR6，-0C(0)R6,-0C(0)NR6R7,—0C02R6，—S(0),R6,-S(0)jNR6R7，—NRfiR7，—NR6C(0)R7，—匿65021^7，—NR6C(0)NR6aR7，—NR6S02NR6aR7，—NR6C02R7，CN，一C(O)R6，或者卣原子，其中j是0至2的整數(shù)；尺13是-NR'R"或者-OR14;R'4是H，R15,-C(0)R15，-S02R15，-C(0)NR15R7，-S02NR15R7，或者-C02R15;『是R18，-(CRiR2)t(Ce-d。芳基)，-(CRf)t(4至IO元雜環(huán))，其中t是0至5的整數(shù)，該雜環(huán)的1或2個成環(huán)碳原子任選地被氧代(二0)部分取代，上述R"基團(tuán)的芳基和雜環(huán)部分任選地被1-3個W取代基取代；各個R"和R"獨立地選自H,C廣Cs烷基，和-CH20H，或者R"和R17一起形成-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-;R"是d-"烷基，其中不與N或O原子鍵合、或者不與S(O)p鍵合，其中j是0至2的整數(shù)的各個碳原子任選地被R"取代；其中包括不與卣原子、SO或者S02基團(tuán)或者N、O或S原子連接的CH3(甲基)、CH2(亞甲基)或CH(次甲基)基團(tuán)的上述取代基任選地被選自羥基，鹵原子，C廣C4烷基，C廣C4烷氧基和-NR^的基團(tuán)取代。在本發(fā)明的具體實施方案中，W是-(CRf)t(4-IO元雜環(huán))，其中t是0-5的整數(shù)；所述雜環(huán)任選地與笨環(huán)或者C5-"環(huán)烷基稠合，上述R3基團(tuán)，包括上面指出的任選稠合的環(huán)，任選地被1-3個18基團(tuán)取代。式1化合物的其它具體實施方案包括其中W是-(CRWh(4-10元雜環(huán))的那些，其中t是0-5的整數(shù)，上述R3基團(tuán)任選地被1-3個R8基團(tuán)取代。式1化合物的其它具體實施方案包括其中13選自下面的那些其中上述R3基團(tuán)任選地被l-3個R8基團(tuán)取代。式1化合物的其它具體實施方案包括其中13是任選被1-3個R:基團(tuán)取代的吡啶-3-基。式l化合物的其它具體實施方案包括其中式l化合物的下式結(jié)構(gòu)部選自下面的那些3-甲基-4-(吡啶-2-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(吡啶-2-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(吡啶-2-基氧)-笨基氨基4-(吡啶-2-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(吡啶-2-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(吡啶-2-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基2-甲氧基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-笨基氨基3-氯-4_(吡啶-3-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基4-(吡啶-3-基氧)-笨基氨基3-甲基-4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-笨基氨基2-甲氧基-4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-笨基氨基4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(4-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(4-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(4-甲基-嘧啶-5-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(4-甲基-嘧啶-5-基氧)-笨基氨基2-甲氧基-4-(4-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基4-(4_甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-苯基氨基4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(吡啶-4-基氧)-笨基氨基3-氯-4-(吡啶-4-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(吡啶-4-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(吡啶-4-基氧)-笨基氨基2-甲氧基-4-(吡啶-4-基氧)-苯基氨基4-(吡啶-4-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(吡喚-2-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(吡溱-2-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(吡嗪-2-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(吡漆-2-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(吡嗪-2-基氧)-苯基氨基4-(吡嗪-2-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(3-甲基-吡*-2-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(3-甲基-吡噢-2-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(3-甲基-吡嗪-2-基氧)-笨基氨基2-甲氧基-4-(3-甲基-吡嗪-2-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(3-甲基-吡溱-2-基氧)-笨基氨基4-(3-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(5-甲基-吡噪-2-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(5-甲基-吡溱-2-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(5-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(5-甲基-吡噢-2-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(5-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基4-(5-甲基-吡溱-2-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(6-甲基-吡漆-2-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(6-甲基-吡溱-2-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(6-甲基-吡溱-2-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(6-甲基-吡噢-2-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基氧)-笨基氨基4-(6-甲基-吡溱-2-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(噠溱-3-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(噠嗪-3-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(噠嗪-3-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(噠喚-3-基氧)-笨基氨基2-甲氧基-4-(噠嗪-3-基氧)-笨基氨基4-(噠喚-3-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(6-甲基-噠嗪-3-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(6-甲基-噠溱-3-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(6-甲基-噠嗪-3-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(6-甲基-噠嗪-3-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(6-甲基-噠嗪-3-基氧)-苯基氨基4-(6-甲基-噠喚-3-基氧卜苯基氨基3-甲基-4-(6-甲基-噠嗪-4-基氧)-笨基氨基3-氯-4-(6-甲基-噠,-4-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(6-甲基-噠嗪-4-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(6-甲基-噠嗪-4-基氧)-笨基氨基2-甲氧基-4-(6-甲基-噠嗪-4-基氧)-苯基氨基4-(6-甲基-噠溱-4-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(3-甲基-噠嗪-4-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(3-甲基-噠嗪-4-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(3-甲基-噠嗪-4-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(3-甲基-峻嚷-4-基氧)-笨基氨基2-甲氧基-4-(3-甲基-峻溱-4-基氧)-苯基氨基4-(3-甲基-噠漆-4-基氧)-笨基氨基3-甲基-4-(噠溱-4-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(噠嗪-4-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(噠嗪-4-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(噠溱-4-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(噠嗪-4-基氧)-苯基氨基4-(噠溱-4-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(1-甲基-lH-吡唑-4-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(l-甲基-lH-吡唑-4-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(l-甲基-1H-吡唑-4-基氧)-笨基氨基，和4-(l-甲基-1H-吡唑-4-基氧)-苯基氨基。式1化合物的其它具體實施方案包括其中W是-(CR"R";L-feC-(CR'f'R")tR9的那些，其中m是0-3的整數(shù)，t是0-5的整數(shù)。式1化合物的其它具體實施方案包括其中W是-(CR16R17)ffl-feC-(CR'卞")^的那些，其中m是0-3的整數(shù)，t是0-5的整數(shù)，其中R9選自各自任選被1或2個R8基團(tuán)取代的3-哌啶基和4-哌啶基。式1化合物的其它具體實施方案包括其中R4是-(CR16R17)m-C=C-(CR16R17)t-R9的那些，其中m是0-3的整數(shù)，t是0-5的整數(shù)。式1化合物的其它具體實施方案包括其中W是-(CRi6lO廣C二C-(Cirir)t-R9的那些，其中m是0-3的整數(shù)，t是0-5的整數(shù)，其中19選自3-哌啶基和4-咮啶基(任選被1或2個R8基團(tuán)取代)。式l化合物的其它具體實施方案包括其中W是-(CR16R17)-C三C-(CR"mkR"的那些，其中k是1-3的整數(shù)，m是0-3的整數(shù)。式1化合物的其它具體實施方案包括其中14是—(CR16R17)廣C三C-(CR16R17)kR13的那些，其中k是1-3的整數(shù)，m是0-3的整數(shù)，其中R13是-NR卞14，其中R14選自-C(0)R15,-S02R15，和C(0)NR15R7。式1化合物的其它具體實施方案包括其中14是-(CR16R17)ffl-C二C-(CRi6R"kR"的那些，其中k是1-3的整數(shù)，m是0-3的整數(shù)。式1化合物的其它具體實施方案包括其中R4是-(CR16R17)m-C=C-(CR16R17)kR13的那些，其中k是1-3的整數(shù)，m是0_3的整數(shù)，其中R13是-NR、"，其中R14逸自-C(0)R15，-S02R15,和C(0)NR15R7。式1化合物的其它具體實施方案包括其中R4是-(CR16R17)ffi—feC-(CRI6R17)kR13或者—(CR16R17)m—C二C一(CR16R17)kR13的那些，其中k是l-3的整數(shù)，m是0-3的整數(shù)，113是-服力14或-0R4，R"是R15，R15是R18，并且R18是任選被一OR6，—S(0),，—NR6R7，—NR6C(0)R7，—NR6S02R7，—NR6C02R7，CN，—C(0)R6,或者卣原子取代的C,-C^烷基。本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括選自下面的那些(±)-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)胺；2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺(±)-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基]-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)胺；2-甲氧基-N-(3-(4-[3-甲基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺-(6-哌啶-4-基乙炔基-查唑啉-4-基)胺-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唾淋-4-基)胺；2-甲氧基-N-(3-H-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；2-氟-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)胺；2-甲氧基-N-(1-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基乙炔基}-環(huán)丙基)-乙酰胺；E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-2-甲氧基-乙酰胺；N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；N-(3」4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；E-2-乙氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；l-乙基-3-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-脲；哌嗪-l-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-查唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺；(±)-2-羥甲基-吡咯烷-1-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺；2-二甲基氨基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；E-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-甲磺酰胺；異嗜、唑-5-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺；1-(1，1-二甲基-3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-乙基-脲；和上述化合物的藥學(xué)可接受鹽，藥物前體和溶劑合物。括對所述哺乳動物施用有效治療異常細(xì)胞生長量的如上定義的式1的化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽，溶劑合物和藥物前體。在該方法的一個實施方案中，異常細(xì)胞生長是癌癥，包括但不限于肺癌，骨癌，胰腺癌，皮膚癌，頭部或頸部癌癥，皮膚或眼內(nèi)黑素瘤，子宮癌，卵巢癌，直腸癌，肛門區(qū)癌癥，胃癌，結(jié)腸癌，乳腺癌，子宮癌，輸卵管癌，子宮內(nèi)膜癌，子宮頸癌，陰道癌，外陰癌，何杰金氏病，食道癌，小腸癌，內(nèi)分泌系統(tǒng)癌，甲狀腺癌，甲狀旁腺癌，腎上腺癌，軟組織肉瘤，尿道癌，陰莖癌，前列腺癌，慢性或急性白血病，淋巴細(xì)胞淋巴瘤，膀胱癌，腎或輸尿管癌，腎細(xì)胞癌，腎盂癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)瘤(CNS)，初級CNS淋巴瘤，脊軸腫瘤，腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤，腦垂體腺瘤，或者上述癌癥的一種或幾種的組合。在所述方法的另一個實施方案中，所述異常細(xì)胞生長是良性增殖性疾病，包括但不限于牛皮痔，良性前列腺肥大或再狹窄。本發(fā)明還涉及用于治療哺乳動物異常細(xì)胞生長的方法，包括與選自有絲分裂抑制劑，烷基化試劑，抗代謝物，插入抗生素，生長因子抑制劑，細(xì)胞周期抑制劑，酶，拓樸異構(gòu)酶抑制劑，生物反應(yīng)修飾劑，抗體，細(xì)胞毒素，抗激素和抗雄激素的抗胂瘤藥物結(jié)合對所述哺乳動物施用有效治療異常細(xì)胞生長量的式1的化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽，溶劑合物或藥物前體。本發(fā)明還涉及用于治療哺乳動物包括人的異常細(xì)胞生長的藥物組合物，包括有效治療異常細(xì)胞生長量的如上定義的式1的化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽，溶劑合物或藥物前體，和藥學(xué)可接受載體。在該組合物的一個實施方案中，所述異常細(xì)胞生長是癌癥，包括但不限于肺癌，骨癌，胰腺癌，皮膚癌，頭部或頸部癌癥，皮膚或眼內(nèi)黑素瘤，子宮癌，卵巢癌，直腸癌，肛門區(qū)癌癥，胃癌，結(jié)腸癌，乳腺癌，子宮癌，輸卵管癌，子宮內(nèi)膜癌，子宮頸癌，陰道癌，外陰癌，何杰金氏病，食道癌，小腸癌，內(nèi)分泌系統(tǒng)癌，甲狀腺癌，甲狀旁腺癌，腎上腺癌，軟組織肉瘤，尿道癌，陰莖癌，前列腺癌，慢性或急性白血病，淋巴細(xì)胞淋巴瘤，膀胱癌，腎或輸尿管癌，腎細(xì)胞癌，腎盂癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)瘤(CNS)，初級CNS淋巴瘤，脊軸胂瘤，腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤，腦垂體腺瘤，或者上述癌癥的一種或幾種的組合。在所述藥物組合物的另一個實施方案中，所述異常細(xì)胞生長是良性增殖性疾病，包括但不限于牛皮癬，良性前列腺肥大或再狹窄。本發(fā)明還涉及用于治療哺乳動物包括人異常細(xì)胞生長的藥物組合物，包括與藥學(xué)可接受載體和選自有絲分裂抑制劑，烷基化試劑，抗代謝物，插入抗生素，生長因子抑制劑，細(xì)胞周期抑制劑，酶，拓樸異構(gòu)酶抑制劑，生物反應(yīng)修飾劑，抗體，細(xì)胞毒素，抗激素和抗雄激素的抗腫瘤藥物組合的有效治療異常細(xì)胞生長量的式1的化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽，溶劑合物或藥物前體。本發(fā)明還涉及治療哺乳動物包括人的與血管生成有關(guān)的疾病的方法，包括對所述哺乳動物施用有效治療所述疾病量的如上定義的式1的化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽，溶劑合物或藥物前體。這樣的疾病包括癌性腫瘤例如黑素瘤；眼疾例如與年齡相關(guān)的斑變質(zhì)，推斷的眼組織胞漿菌病綜合癥，和由增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病產(chǎn)生的視網(wǎng)膜新血管形成化作用；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨損失疾病例如骨質(zhì)疏松癥，Paget's病，惡性體液高鈣血，肺瘤轉(zhuǎn)移到骨產(chǎn)生的高鈣血，以及糖皮質(zhì)激素治療誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥；冠狀再狹窄；和一些微生物感染包括與選自腺病毒,漢坦病毒(hantaviruses),布氏疏螺旋體(Borreliaburgdorferi)，耶爾森菌屬(Yersiniaspp.)，百曰咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)和鏈球菌的微生物病原體相關(guān)的那些。本發(fā)明還涉及用于治療哺乳動物異常細(xì)胞生長的方法(和藥物組合物)，包括一起使用有效治療所述異常細(xì)胞生長量的式1的化合物或者其藥學(xué)可接受鹽、溶劑合物或藥物前體以及選自抗血管生成試劑、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑和抗增殖劑的一種或多種物質(zhì)。在這里描述的方法和藥物組合物中，抗血管生成試劑，例如MMP-2(基質(zhì)-金屬蛋白酶2)抑制劑，,P-9(基質(zhì)-金屬蛋白酶9)抑制劑，和COX-11(環(huán)加氧酶ll)抑制劑可以與式1的化合物結(jié)合^吏用。有用的COX-II抑制劑的例子包括CELEBRET(alecoxib)，valdecoxib，和rofecoxib。有用的基質(zhì)-金屬蛋白酶抑制劑的例子描述于WO96/33172(1996年10月24日公開)，W096/27583(1996年3月7日公開)，歐洲專利申請No.97304971.1(1997年7月8日申請)，歐洲專利申請No.99308617.2(1999年10月29曰申請)，W098/07697(1998年2月26日公開)，WO98/03516(1998年1月29日公開)，WO98/34918(1998年8月13日公開)，W098/34915(1998年8月13日公開)，W098/33768(1998年8月6日^>開)，W098/30566(1998年7月16日公開)，歐洲專利公開606，046(1994年7月13日公開)，歐洲專利公開931，788(1999年7月28日公開)，W090/05719(1990年5月3i日7>開)，W099/52910(1999年10月21日公開)，W099/52889(1999年10月21日公開)，W099/29667(1999年6月17日公開)，PCT國際申請No.PCT/IB98/01113(1998年7月21日申請)，歐洲專利申請No.99302232.1(1999年3月25日申請)，大不列顛專利申請?zhí)?912961.1(1999年6月3日申請)，美國臨時申請No.60/148,464(1999年8月12日申請)，美國專利5,863,949(1999年1月26日公開)，美國專利5,861,510(1999年1月19日公開)，和歐洲專利公開780,(1"7年6月25日公開)，所有這些文獻(xiàn)在此全文引作參考。優(yōu)選的MMP-2和MMP-9抑制劑是幾乎沒有或者沒有抑制MMP-1活性的那些抑制劑。更優(yōu)選地，是相對其它基質(zhì)-金屬蛋白酶選擇性抑制醒P-2和/或MMP-9的那些(即MMP-1,MMP-3,MMP-4,MMP-5，腿P-6，MMP-7，匪P-8，MMP-IO，MMP-ll,MMP-12,和MMP-13)。與本發(fā)明的化合物結(jié)合有用的MMP抑制劑的一些具體的例子是AG-3340，RO32-3555,RS13-0830以及下面列出的化合物3_[[4-(4-氟-苯氧基)-笨磺跣基]-(1-羥基氨基甲酰基-環(huán)戊基)-氨基]丙酸；3-掛(exo)-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧雜-雙環(huán)[3.2.l]辛烷-3-甲酸羥基酰胺；(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-芐氧基)-苯磺?；鵠-3-羥基-3-甲基-哌啶-2-甲酸鞋基酰胺；4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氫-吡喃-4-甲酸羥基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；鵠-(l-羥基氨基甲?；?環(huán)丁基)-氨基]丙酸；4-[4-(4-氯-笨氧基)-苯磺?；被鵠-四氬-吡喃-4-甲酸羥基酰胺；3-[4-(4-氯-笨氧基)-苯磺?；被鵠-四氫-吡喃-3-甲酸羥基酰胺；(2R，3R)l-[4-(4-氟-2-甲基-千氧基)-笨磺?；鵠-3-羥基-3-甲基-派啶-2-甲酸羥基酰胺；3-[[4-(4-氟-笨氧基)-笨磺酰基]-(l-羥基氨基甲?；?l-甲基-乙基)氨基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-鞋基氨基甲酰基-四氫-吡喃-4-基)氨基]-丙酸；3-桂-3-[4-(4-氯-苯氧基)-笨磺?；被鵠-8-氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥基酰胺；3-內(nèi)(endo)-3-[4-(4-氟-苯氧基)-笨磺酰基氨基]-8-氧雜-雙環(huán)辛烷-3-甲酸羥基跣胺；和3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]_四氫-呋喃-3-甲酸羥基酰胺；和所述化合物的藥學(xué)可接受鹽，溶劑合物和前體藥物。式1的化合物和其藥學(xué)可接受鹽、溶劑合物和前體藥物也可以與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑結(jié)合使用，所述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑是例如能夠抑制EGFR(表皮生長因子受體)應(yīng)答的試劑，例如EGFR抗體，EGF抗體，以及是EGFR抑制劑的分子；VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)抑制劑；和erbB2受體抑制劑，例如與erbB2受體結(jié)合的有機分子或抗體，例如，HERCEPTIN(Genentech，Inc.OfSouthSanFrancisco,California,USA)。EGFR抑制劑描述于例如WO95/19970(1995年7月27日公開)，W098/14451(1998年4月9日公開)，WO98/02434(1998年1月22日公開)，和美國專利5,747,498(1998年5月5日乂^開)。EGFR-抑制劑包括但不限于單克隆抗體C225和抗-EGFR22Mab(ImCloneSystemsIncorporatedofNewYork,NewYork,USA),化合物ZD-1839(AstraZ匿ca)，BIBX-1382(BoehringerIngelheim)，MDX-447(MedarexInc.ofAnnandale，NewJersey,USA)，和0LX—103(Merck&Co.ofWhitehouseStation,NewJersey,USA),VRCTC-310(VentechResearch)和EGF融合毒素(SeragenInc.ofHopkinton，Massachusettes)。VEGF抑制劑，例如SU-5416和SU-6668(SugenInc.ofSouthSanFr纖isco，California,USA)也可以與式1的化合物結(jié)合使用。VEGF抑制劑描述于例如WO99/24440(1999年5月20日公開)，PCT國際申請PCT/IB99/00797(1999年5月3日申請)，WO95/21613(1995年8月17日公開)，WO99/61422(1999年12月2日公開)，美國專利5,834,504(1998年11月10日公開)，W098/50356(1998年11月12日公開)，美國專利5，883，113(1999年3月16日公開)，美國專利5，886，020(1999年3月23日公開)，美國專利5，792，783(1998年8月11日公開)，WO99/10349(1999年3月4日公開)，W097/32856(1997年9月12日公開)，WO97/22596(1997年6月26日公開)，WO98/54093(1998年12月3日7>開)，WO98/02438(1998年1月22曰公開)，WO99/16755(1999年4月8曰公開)，和WO98/02437(1998年1月22曰公開)，所有這些文獻(xiàn)在這里全文引作參考。一些特異性VEGF抑制劑的其它例子是IM862(CytranInc.ofKirkland，Washington,USA);Genentech，Inc.ofSouthSanFrancisco,California的抗-VEGF單克隆抗體以及一種Ribozyme(Boulder,Colorado)和Chiron(Emeryville,California)生產(chǎn)的合成的核酶。ErbB2受體抑制劑，例如GW-282974(GlaxoWelcomepic)和單克隆抗體AR-209(AronexPharmaceuticalsInc.ofTheWoodlands,Texas,USA)和2B-1(Chiron)可以與式1的化合物結(jié)合施用。這樣的erbB2抑制劑包括描述于WO98/02434(1998年1月22日公開)，WO99/35146(1999年7月15日公開)，WO99/35132(1999年7月15曰公開)，WO98/02437(1998年1月22日公開)，W097/13760(1997年4月17日公開)，W095/19970(1995年7月27日公開)，美國專利5,587,458(1996年12月24日公開)和美國專利5,877,305(1999年3月2日公開)的那些，所有這些文獻(xiàn)在這里全文引作參考。本發(fā)明中使用的ErbB2受體抑制劑也描述于美國臨時申請No.60/117,341，(1999年1月27日申請)和美國臨時申請No.60/117，346(1999年l月27曰申請)中，這兩篇專利文獻(xiàn)在這里全文引作參考?？梢耘c本發(fā)明的化合物一起使用的其它抗增殖物質(zhì)包括酶法尼基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶的抑制劑和受體駱氨酸激酶PDGFr的抑制劑，包括在下面美國專利申請中公開并且要求的化合物09/221946(1998年12月28日申請)；09/454058(1999年12月2日申請)；09/501163(2000年1月9日申請)；09/539930(2000年3月31日申請)；09/202796(1997年5月22日申請)；09/384339(1999年8月26日申請)；和O9/383755(1"9年8月26日申請)；以及在下面美國臨時專利申請中公開并且要求的化合物60/168207(1999年11月30日申請)；60/170119(1999年12月10日申請)；60/177718(2000年1月21曰申請)；60/168217(1999年11月30日申請)，和60/200834(2000年5月1日申請)。上述專利申請和臨時專利申請在這里全文引作參考。式l的化合物也可以與用于治療異常細(xì)胞生長或癌癥的其它物質(zhì)一起使用，包括但不限于能夠增強抗肺瘤免疫應(yīng)答的物質(zhì)，例如CTLA4(細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞抗原4)抗體和能夠阻斷CTLA4的其它物質(zhì)；以及抗增殖物質(zhì)例如其它法尼基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如上面嘴景"部分引述的參考文獻(xiàn)中描述的法尼基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑?？梢栽诒景l(fā)明中使用的特異性CTLA4抗體包括描述于美國臨時申請60/113,647(1998年12月23日)中的那些，該專利文獻(xiàn)在此全文引作參考。〃異常細(xì)胞生長〃，如這里所使用的，除非另有說明，指不依賴正常調(diào)節(jié)劑機理(例如沒有接觸抑制作用)的細(xì)胞生長。這包括下面的異常生長(l)通過表達(dá)突變的酪氨酸激酶或者過量表達(dá)受體酪氨酸激酶而增殖的胂瘤細(xì)胞(腫瘤)；(2)其中存在異常酪氨酸激酶激活作用的其它增殖性疾病的良性和惡性細(xì)胞；(4)通過受體酪氨酸激酶而增殖的任何肺瘤；(5)通過異常絲氨酸/蘇氨酸激酶激活作用而增殖的任何腫瘤；以及(6)其中存在異常絲氨酸/蘇氨酸激酶激活作用的其它增殖性疾病的良性和惡性細(xì)胞。術(shù)語〃治療〃，如這里使用的，除非另有說明，指逆轉(zhuǎn)，減輕，抑制使用該術(shù)語的疾病或癥狀或者這樣的疾病或癥狀的一個或多個癥狀的進(jìn)程或者預(yù)防該疾病或癥狀。術(shù)語〃治療作用〃，如這里使用的，除非另有說明，指上文定義的治療"的治療作用。術(shù)語〃鹵原子〃，如這里使用的，除非另有說明，包括氟，氯，溴或碘。優(yōu)選的卣原子基團(tuán)是氟和氯D術(shù)語〃烷基〃，如這里使用的，除非另有說明，包括帶有直鏈，環(huán)(包括一元環(huán)或多元環(huán)部分)或者支化部分的飽和的一價烴基。要明白對于包括環(huán)部分的所述烷基來說，其一定包含至少三個碳原子。術(shù)語〃環(huán)烷基〃，如這里使用的，除非另有說明，包括帶有環(huán)(一元環(huán)或多元環(huán))部分的飽和的一價烴基。術(shù)語〃鏈烯基〃，如這里使用的，除非另有說明，包括所定義的帶有至少一個碳-碳雙鍵的烷基。術(shù)語〃鏈炔基〃，如這里使用的，除非另有說明，包括所定義的帶有至少一個碳-碳三鍵的烷基。術(shù)語〃芳基〃，如這里使用的，除非另有說明，包括通過去除一個氫原子而從芳香烴衍生的有機基團(tuán)，例如笨基或萘基。術(shù)語〃烷氧基〃，如這里使用的，除非另有說明，包括其中烷基如上定義的-o-烷基。術(shù)語〃4至10元雜環(huán)〃，如這里使用的，除非另有說明，包括包含一個或多個選自0,S和N的雜原子的芳香族和非芳香族雜環(huán)基團(tuán)，其中各個雜環(huán)基團(tuán)的環(huán)系中含有4至IO個原子。非芳香族雜環(huán)基團(tuán)包括其環(huán)系中只包含4個原子的基團(tuán)，但是芳香族雜環(huán)基團(tuán)其環(huán)系中必須包含至少5個原子。雜環(huán)基團(tuán)包括苯并稠合的環(huán)系和被一個或多個氧代部分取代的環(huán)系。一個4元雜環(huán)基團(tuán)的例子是氮雜環(huán)丁烷基(衍生自氮雜環(huán)丁烷)。一個5元雜環(huán)基團(tuán)的例子是噻唑基，一個10元雜環(huán)基團(tuán)的例子是喹啉基。非芳香族雜環(huán)基團(tuán)的例子是吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，哌啶子基，嗎啉代，辟l代嗎啉代，噻噁烷基，哌溱基，氮雜環(huán)丁烷基，氧雜環(huán)丁烷基，硫雜環(huán)丁烷基，高派咬基，oxepanyl，thiepanyl，氧氮雜萆基(oxazepinyl)，二氮雜罩基(diaz印inyl),硫氮雜卓基(thiaz印inyl)，1，2，3，6-四氫吡啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氫巧1咮基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二噁烷基，1，3-二氧戊環(huán)基，吡唑啉基，二噻烷基，二好l戊環(huán)基，二氫吡喃基，二氫噻吩基，二氫呋喃基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基，3-氮雜雙環(huán)[4.1.O]庚烷基，3H-吲哚基和喹嗪基。芳香族雜環(huán)基團(tuán)的例子吡啶基，咪唑基，嘧啶基，吡唑基，三唑基，吡嗪基，四唑基，呋喃基，噻吩基，異逸唑基，噻唑基，逸唑基，異噻唑基，吡咯基，喹啉基，異喹啉基，^咮基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，噌啉基，吲唑基，中氮萍基，2，3-二氮雜萘基，噠噢基，三嗪基，異吲哚基，喋啶基，嘌呤基，逸二唑基，緣二唑基，呋咱基，苯并呋咱基，笨并笨硫基，笨并噻唑基，笨并唾唑基，喹唑啉基，喹喔啉基，1,5-二氮雜萘基和呋喃并吡啶基。從上迷化合物衍生的上述基團(tuán)在可能情況下可以是C-連接或者N-連接。例如，從吡咯衍生的基團(tuán)可以是吡咯-l-基(N-連接)或者-3-基(C-連接)。術(shù)語〃Me〃指甲基，〃Et〃指乙基，而〃Ac〃指乙?；?。在上述X1的定義中，如上所述，-(CR1!2)和(CR16R17)k部分和其它類似部分，對于其高于1的各下角注(即m,k,等)可以在R1,R2，R16和R"的定義中不同。因此，-(CR^)「可以包括邁是2的-CH2C(Me)(Et)。詞組〃藥學(xué)可接受鹽〃，如這里使用的，除非另有說明，包括本發(fā)明的化合物中可以存在的酸基或堿基的鹽。本質(zhì)呈堿性的本發(fā)明的化合物能夠與各種各樣的無機酸和有機酸形成各種各樣的鹽?？梢员挥脕碇苽溥@樣的本發(fā)明堿性化合物的藥學(xué)可接受酸加成鹽的酸是來自生成沒有毒性的酸加成鹽的那些，即，包含藥學(xué)可接受陰離子的鹽，例如鹽酸鹽，氬溴酸鹽，氫碘酸鹽，硝酸鹽，疏酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，異煙酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，水楊酸鹽，檸檬酸鹽，酸式擰檬酸鹽，酒石酸鹽，泛酸鹽，酒石酸氳鹽，抗壞血酸鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，龍膽酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸鹽，葡糖醛酸鹽，蔗糖鹽，甲酸鹽，苯甲酸鹽,谷氨酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，笨磺酸鹽，對甲笨磺酸鹽和pamoate[即，1，1，-亞甲基-雙-(2-幾基-3-萘甲酸鹽)]鹽。包括堿基;藥學(xué)可接i鹽,，、P、一、土，本質(zhì)呈酸性的本發(fā)明的化合物能夠與各種各樣的藥學(xué)可接受陽離子形成堿性鹽。這樣的鹽的例子包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是本發(fā)明化合物的輛鹽，鎂鹽，鈉鹽和鉀鹽。本發(fā)明化合物中帶有的一些官能團(tuán)可以被生物電子等排物基團(tuán)取代，所述生物電子等排物基團(tuán)就是具有與母體基團(tuán)相似的空間或電子需要量，但是表現(xiàn)出不同的或改進(jìn)的物理化學(xué)或其它性質(zhì)。合適的例子是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，包括但不限于Patini等，Chem.Rev，1996,96,3147-3176中描述的部分，該文獻(xiàn)在此引作參考。本發(fā)明的化合物具有不對稱中心，因此存在不同的對映體和非對映體構(gòu)型。本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物的所有的旋光異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，和它們的混合物的用途，并且涉及可以使用或者包含它們的所有的藥物組合物和治療方法。式1的化合物可以以互變異構(gòu)體存在。本發(fā)明涉及所有這樣的互變異構(gòu)體和它們的化合物的用途。本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的化合物和它們的藥學(xué)可接受鹽、溶劑合物和前體藥物，它們與式1中引述的那些相同，但是實際上一個或多個原子被具有不同于自然中通常發(fā)現(xiàn)的原子量或原子質(zhì)量數(shù)的原子量或原子質(zhì)量數(shù)的原子置換?？梢圆迦氲奖景l(fā)明化合物中的同位素的例子包括氬，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，分別例如2H,3H，13C，"C，15N，180，170，35S，18F，和36C1。包含上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發(fā)明化合物、其前體藥物和所述化合物的藥學(xué)可接受鹽在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的一些同位素標(biāo)記的化合物，例如插入了象3H和"C這樣的放射性同位素的那些在藥物和/或底物組織分布測試中是有用的。氖化的，即，3H,和碳-14，即，"C同位素是特別優(yōu)選的，因為它們?nèi)菀字苽浜蜋z測。此外，用更重的同位素例如氘，即，211取代，能夠提供由于更大的新陳代謝穩(wěn)定性帶來的一些治療上的好處，例如提高的體內(nèi)半壽期或降低的劑量要求，因此，在某些情況下可能是優(yōu)選的。一般通過實施下面方案設(shè)計和/或?qū)嵤├椭苽渲泄_的程序，通過用容易獲得的同位素標(biāo)記試劑取代非同位素標(biāo)記試劑，可以制備本發(fā)明式1的同位素標(biāo)記化合物和它們的前體藥物,，本發(fā)明還涉及含有式1的化合物的前體藥物的藥物組合物和通過施用式1的化合物的前體藥物治療細(xì)菌感染的方法。帶有自由氨基，酰氨基、羥基或羧基的式1的化合物可以被轉(zhuǎn)化為前體藥物。前體藥物包括其中一個氨基酸殘基，或者兩個或多個(例如2，3或4個)氨基酸殘基的多肽鏈通過酰胺鍵或酯鍵與式1化合物的自由氨基，幾基或甲酸基團(tuán)共價連接的化合物。氨基酸殘基包括但不限于一般由三字母表示的20種天然存在的氨基酸，并且還包括4-輕基脯氨酸，羥基賴氨酸，鎖鏈素(demosine)，異鎖鏈素(isodemosine)，3-甲基組氨酸，正頡氨酸，p-丙氨酸，r"氨基丁酸，瓜氨酸，高半胱氨酸，高絲氨酸，鳥氨酸和甲硫氨酸砜。也包括其它類型的前體藥物。例如，自由羧基可以被衍生化為酰胺或烷基酯。使用包括但不限于半琥珀酸酯，磷酸酯，二甲基氨基乙酸酯和磷?；趸谆趸驶鶊F(tuán)可以將自由^基衍生化，這在AdvancedDrugDeliveryReviews,1996，19,115中有所描述。還包括羥基和氨基的氨基甲酸酯前體藥物，正如碳酸酯前體藥物，羥基的磺酸醋和硫酸酯。也包括其中?；梢允侨芜x被包括但不限于醚，胺和甲酸官能團(tuán)的基團(tuán)取代的烷基酯，或者其中?；侨缟纤龅陌被狨サ娜?酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚的鞋基的衍生化作用。該類型的前體藥物描述于J.Med.Chem.1996,39,10。自由胺也可以被衍生化為酰胺，磺酰胺或磷酰胺。所有這些前體藥物部分可以插入包括但不限于醚，胺和甲酸官能團(tuán)。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>本發(fā)明的詳細(xì)描述下面文獻(xiàn)中提供了制備本發(fā)明化合物的一般合成方法美國專利5,747,498(1998年5月5日公開)，美國專利申請流水號08/953078(1997年10月17日申請)，WO98/02434(1998年1月22日公開)，WO98/02438(1998年1月22日公開)，WO96/40142(1996年12月19日7>開)，WO96/09294(1996年3月6日公開)，WO97/03069(1997年1月30日公開)，WO95/19774(1995年7月27日乂^開)和WO97/13771(1997年4月17日公開)。另外的方法見美國專利申請?zhí)?9/488,350(2000年1月20日申請)和09/488，378(2000年1月20日申請h上述專利和專利申請在這里全文引作參考。一些起始物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備，而一些合成修飾可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行。Stevenson,T.M.，Kazmierczak,F.，Leonard,N.J.，J.Org.Chem.1986，51，5，p.616中提供了制備6-跌代會哇啉酮的標(biāo)準(zhǔn)方法。Miya歸，N.，Yanagi，T.,Suzuki,A.Syn.Comm.1981,11,7，p.513中描述了鈀-催化的硼酸偶聯(lián)。Heck等，OrganicReactions,1982，27，345或Cabri等，Acc.Chem.Res.1995，28，2中描述了鈀-催化的Heck偶聯(lián)。末端炔烴與芳基卣化物的鈀-催化的偶聯(lián)的例子參見Castro等，J.Org.Chem.1963，28，3136.或Sonogashira等，Synthesis,1977,777。如下面文獻(xiàn)所述使用適當(dāng)被取代/被保護(hù)的醛可以進(jìn)行末端炔烴合成Colvin，E.W.J-等，Chem.Soc.PerkinTrans.I,1977，869;Gilbert,,j.C.等，J.Org.Chem-，47，10,1982;Hauske，J.R.等，Tet.Lett-，33，26，1992，3715;0hira，S.等，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，9,1992,721;Trost，B.M.了.A瞎.Chem.Soc.，119，4，1997，698;或Marshall,J.A.等，J.Org.Chem.，62,13，1997，4313?；蛘呖梢酝ㄟ^兩步方法制備末端炔烴。首先，向適當(dāng)被取代/被保護(hù)的醛加入TMS(三甲基甲硅烷基)的鋰陽離子，如Nakatani，K.等，Tetrahedron,49，9,l993，1901所述。接著可以利用堿去保護(hù)來分離中間體末端炔烴，如Malaria,M.;Tetrahedron,33,1977,2813;或White,J.D.等Tet.Lett.，31，1，1990，59所述。上面沒有具體描述起始物的合成，起始物或者可以商業(yè)上購得或者可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。在上面討論的反應(yīng)或者上面方案設(shè)計中詳細(xì)描述的各個反應(yīng)中，除非另有說明，壓力不是關(guān)鍵的。大約0.5個大氣壓至大約5個大氣壓的壓力一般是可接受的，環(huán)境壓力，即，大約1個大氣壓，是優(yōu)選的，因為方便。參見上面方案l，通過在大約50-150TC范圍內(nèi)的溫度下，在無水溶劑特別是選自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DME(乙二醇二甲基醚)，DCE(二氯乙烷)和叔丁醇和笨酚或者上述溶劑的混合物的溶劑中，使其中W和W如上定義的式D的化合物與其中R1，If和Ru如上定義的式E的化合物偶聯(lián)，反應(yīng)1小時至48小時，可以制備式l的化合物?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法例如還原相應(yīng)的硝基中間體來制備式E的雜芳基氧基笨胺。通過上面提到的Brown,R.K.，Nelson,N.A.J.Org.Chem.1954，p.5149;Yuste，R.，Saldana，M，Walls,F.，Tet.Lett.1982，23，2，p.147:或者WO96/09294中公開的方法可以進(jìn)行芳香族硝基的還原。如Di謂ore,C.J.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.,7,10，1997,1345;Loupy，A.等，Synth.Co隱n.，20，18，1990，2855;或Brunelle，D.J.，Tet.Lett.，25，32,1984，3383所述，通過用合適的醇對卣化物的親核取代可以從卣代硝基笨母體制備合適的雜芳基氧基硝基苯衍生物。通過R'CH(0)對母體笨胺的還原性胺化作用可以制備其中R'是C,,-C6烷基的式E的化合物。通過用偶聯(lián)配對物，例如末端炔烴，末端烯烴，乙烯基卣代物，乙烯基氫化錫，乙烯硼烷，烷基硼烷或者烷基或鏈烯基鋅試劑，處理其中Zt是活化基團(tuán)，例如溴，碘，-N2，或-OTf(其是-0S02CF3)，或者活化基團(tuán)的母體例如N02,NHz或OH的式C的化合物，可以制備式D的化合物。通過在大約6(TC至150。C的溫度范圍內(nèi)，在卣化溶劑中，用氯化試劑例如P0C13，SOCl2或C1C(0)C(0)C1/DMF將式B的化合物處理大約2-24小時，可以制備式C的化合物。根據(jù)上面提到的WO95/19774中描述的一種或多種方法，可以從其中Zi如上所述并且Z'是NH2、C廣Cs烷氧基或OH的式A的化合物制備式B的化合物。通過對R4基團(tuán)的標(biāo)準(zhǔn)操作可以將任何式1的化合物轉(zhuǎn)化為另一種式1的化合物。這些方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的并且包括a)通過T.W.Greene和P.G.M.Wuts，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第二版，JohnWileyandSons,NewYork，1991中描述的方法去除保護(hù)基；b)用伯胺或仲胺，硫醇或醇置換離去基團(tuán)(卣化物，甲磺酸酯，甲笨磺酸酯等)分別形成仲胺或叔胺，硫醚或酸；c)用伯胺或仲胺處理氨基甲酸笨酯(或者取代的笨酯)形成相應(yīng)的脲，如Thavonekham,B等Synthesis(1997)，10,p1189所迷；d)通過用雙(2-甲氧基乙氧基)氳化鋁鈉(Red-Al)處理，將炔丙基或高炔丙基醇或N-BOC保護(hù)的伯胺還原為相應(yīng)的E-烯丙型或E-高烯丙型書f生物，如Denmark,S.E.;Jones,T.K.J.Org.Chem.(1982)47,4595-4597或vanBenthem，R.A.T.M.;Miches,J.J.;Speckamp，W.N.Synlett(1994)，368-370所述；e)通過處理氬氣和Pd催化劑將炔烴還原為相應(yīng)的Z-烯烴書f生物，如Tomassy，B.等，Synth.Commun.(1998)，28，p1201所述，f)用異氰酸酯、酰氯(或者其它活化的甲酸衍生物)、氯甲酸烷基酯/芳基酯或磺酰氯處理伯胺和仲胺，得到相應(yīng)的脲、酰胺、氨基甲酸酯或磺酰胺；g)用R'CH(O)將伯胺或仲胺還原性胺化；和h)用異氰酸酯，酰氯(或者其它活化的甲酸衍生物)、氯甲酸烷基芳基酯或磺酰氯處理醇，得到相應(yīng)的氨基甲酸酯、酯、碳酸酯或磺酸酯.，本發(fā)明的化合物可以具有不對稱碳原子?？梢砸运鼈兊奈锢砘瘜W(xué)差異為基礎(chǔ)通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法、例如色譜法或分級結(jié)晶將旋光化合物(例如醇反應(yīng))而將對映異構(gòu)體混合物轉(zhuǎn)化為非對映異構(gòu)體混合物，分離各非對映異構(gòu)體并且將各非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如水解)為相應(yīng)的純對映異構(gòu)體，可以分離對映異構(gòu)體。所有這些異構(gòu)體、本質(zhì)呈堿性的式1的化合物能與各種無機酸和有機酸形成各種各樣的不同的鹽。雖然這樣的鹽一定要是對于給動物施用是藥學(xué)可接受的，但是實際上經(jīng)期望最初從反應(yīng)混合物分離出作為藥學(xué)不可接受鹽的式1的化合物，然后簡單地通過用堿性試劑處理將后者轉(zhuǎn)化為自由堿化合物，接著將后者自由堿轉(zhuǎn)化為藥學(xué)可接受酸加成鹽。本發(fā)明的堿性化合物的酸加成鹽容易通過用基本上等當(dāng)量的選擇的無機酸或有機酸在含水溶劑介質(zhì)或者在合適的有機溶劑例如甲醇或乙醇中處理堿性化合物來制備。小心蒸發(fā)溶劑，容易獲得期望的固體鹽。通過向溶液中加入合適的無機酸或有機酸也能夠從自由堿的有機溶劑溶液中沉淀出期望的酸性鹽。本質(zhì)呈酸性的那些式l的化合物能夠與各種藥學(xué)可接受陽離子形成堿性鹽。這樣的鹽的例子包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。這些鹽都是通過常規(guī)技術(shù)制備的。用作制備本發(fā)明藥學(xué)可接受堿性鹽的試劑的化學(xué)堿是與式1的酸性化合物形成無毒堿性鹽的那些。這樣的無毒堿性鹽包括從這樣的藥學(xué)可接受陽離子如鈉，鉀，鈣和鎂等衍生的那些。通過用含有期望的藥學(xué)可接受陽離子的水溶液處理相應(yīng)的酸性化合物，然后優(yōu)選在減壓下將得到的溶液蒸發(fā)至干容易制備這些鹽?；蛘?，通過將酸性化合物的低級烷醇溶液和期望的堿金屬醇化物混合在一起，然后以和上述相同的方式將得到的溶液蒸發(fā)至干，也可以制備它們。無論在哪種情況下，為了保證反應(yīng)完全和期望的終產(chǎn)物的最大產(chǎn)率，優(yōu)選使用化學(xué)計量量的試劑。因為本發(fā)明單一化合物可以包括一個以上酸性或堿性部分，本發(fā)明的化合物在單一化合物中可以包括一價，二價或三價鹽。本發(fā)明的化合物是致癌基因和原癌基因蛋白質(zhì)酪氨酸激酶erbB家族特別是erbB2的有效抑制劑，因此全部適合用作哺乳動物特別是人的抗增殖藥物(例如抗癌)的治療應(yīng)用。特別地，本發(fā)明的化合物用于預(yù)防和治療各種人過度增殖性疾病例如惡性和良性的肝，腎，膀胱，乳腺，胃，卵巢，結(jié)腸直腸，前列腺，胰腺，肺，外陰，甲狀腺腫瘤，肝癌，肉瘤，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，頭頸癌，和其它增生癥狀，例如良性皮膚增生(例如牛皮痔)和良性前列腺增生(例如，BPH)。另外，預(yù)期本發(fā)明的化合物可能具有抗白血病和甲狀腺惡性肺瘤的活性。本發(fā)明的化合物也可以用于治療其中涉及與各種蛋白質(zhì)酪氨酸激酶相關(guān)的異常表達(dá)配體/受體相互作用或激活或信號作用的另外的疾病。這樣的疾病可以包括其中涉及erbB酪氨酸激酶異常功能、表達(dá)、激活或信號作用的神經(jīng)原、神經(jīng)膠質(zhì)、星形膠質(zhì)、下丘腦和其它腺體、巨噬細(xì)胞、上皮、基質(zhì)和嚢胚腔性質(zhì)的那些。另外，本發(fā)明的化合物對涉及本發(fā)明的化合物抑制的鑒定的和還沒有鑒定的酪氨酸激酶的炎癥、血管生成和免疫疾病具有治療用途。通過下面的方法可以測定式1的化合物的體外活性。c-erbB2激酶測試類似于前面Schrang等，AnaLBiochem.211，1993,p233-239中描述的。通過在37X:下溫育過夜，每孔用100毫升0.25mg/mLPoly(Glu，Tyr)4:1(PGT)(SigmaChemicalCo.，St.Louis,MO)的PBS(褲酸鹽緩沖鹽水)溶液包被NuncMaxiSorp96-孔平板。吸出過量的PGT,用洗滌緩沖液(O.1%Tween20PBS溶液)將平板沖洗三次。在含有125mM氯化鈉、10mM氯化鎂、0.1mM原釩酸鈉、1mMATP、0.48mg/mL(24ng/孔)c-erbB2胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的50mL的50邁M服PES(pH7.5)中進(jìn)行激酶反應(yīng)。erbB2酪氨酸激酶的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(氨基酸674-1255)在桿狀病毒中表達(dá)為GST融合蛋白并且通過與谷胱甘肽包被的小球結(jié)合和洗脫來純化。加入化合物的DMSO(二甲亞諷)溶液至最終DMSO濃度是大約2.596。通過加入ATP(腺苷三磷酸)開始褲酸化作用，并且固定振蕩下在室溫下進(jìn)行6分鐘,，通過吸出反應(yīng)混合物接著用洗滌緩沖液洗滌而終止激酶反應(yīng)(參見上文)。通過每孔與50inL的在封閉緩沖液(3%BSA和0.05%Tween20的PBS溶液)中稀釋至0.2mg/mL的服P綴合的PY54(OncogeneScienceInc.Uniondale，NY)抗磷酸輅氨酸抗體溫育25分鐘來測定磷酸化PGT。吸出抗體，用沖洗緩沖液將平板沖洗4次。通過每孔加入50毫升TMBMic雨ell過氧化物酶底物(KirkegaardandPerry,Gaithersburg,MD)呈現(xiàn)比色信號，并且通過每孔加入50毫升的0.09M硫酸來終止。通過測定450mn處的吸光度估計磷酸酪氨酸。對照信號一般是0.6-1.2吸收單位，沒有PGT底物的孔中基本上沒有背景信號，并且與IO分鐘溫育時間呈比例。相對沒有抑制劑的孔的信號的減弱鑒定抑制劑，并且測定相應(yīng)于50%抑制作用需要的化合物的濃度的ICso值。這里舉例的相應(yīng)于式1的化合物具有〈10nM的抗erbB2激酶的IC50值。通過試驗化合物相對于對照物對腫瘤生長抑制的量可以體內(nèi)測定式1的化合物的活性。根據(jù)下面文獻(xiàn)中的方法，稍微有所改變，測定各種化合物的腫瘤生長抑制作用CorbettT.H.,等，〃TumorInductionRelationshipsinDevelopmentofTransplantableCancersoftheColoninMiceforChemotherapyAssays,withaNoteonCarcinogenStructure:CancerRes.，35,2434-2439(1975)和CorbettT.H.，等，〃AMouseColon-tumorModelforExperimentalTherapy〃，CancerChemother.Rep.(Part2)〃，5,169-186(1975)。通過左側(cè)皮下注射1-5百萬對數(shù)期培養(yǎng)的胂瘤細(xì)胞(鼠FRE-ErbB2細(xì)胞或者人SK-0V3卵巢癌細(xì)胞)在0.1mlRPMI1640培養(yǎng)基中的懸浮液誘導(dǎo)腫瘤。胂瘤足以變得可觸摸到(100-150inin3大小/5-6mm直徑)的足夠時間之后，通過腹膜內(nèi)(ip)或口服(po)途經(jīng)每天施用一次或兩次連續(xù)7-10天，用試驗化合物(在5Gelucire中以10-15mg/ml的濃度配制)處理試驗動物(無胸腺雌性小鼠)。為了測定抗肺瘤效果，用游標(biāo)卡尺在兩個直徑上以毫米測定腫瘤，并且應(yīng)用下面的公式計算腫瘤大小(nrni":腫瘤大小(mm"二(長x[寬]2)/2，根據(jù)Geran，R.工.，等，"ProtocolsforScreeningChemicalAgentsandNaturalProductsAgainstAnimalTumorsandOtherBiologicalSystems〃，第三版，CancerChemother.Rep.，3，H04(1972)的方法。根據(jù)公式抑制作用(％)二(TuW對照-TuW試驗)/TuW對照x100%，結(jié)果表示為抑制百分比。腫瘤移植側(cè)面(flank)的點提供了對于各種化學(xué)治療物質(zhì)的可重復(fù)劑量/反應(yīng)效果，測定(胂瘤直徑)方法是評價肺瘤生長速度的可靠方法。可以通過能夠?qū)⒒衔锼瓦f到作用位點的任何方法能夠施用本發(fā)明的化合物(下文稱"活性化合物")。這些方法包括口服途經(jīng)，十二指腸內(nèi)途經(jīng)，腸胃外注射(包括靜脈內(nèi)，皮下，肌內(nèi)，血管內(nèi)或輸液)，局部，和直腸施用o施用的活性化合物的量取決于接受治療的對象，疾病或癥狀的嚴(yán)重程度，給藥頻率，化合物的處置和臨床醫(yī)生的判斷。但是有效劑量是每千克體重每天大約0.001至大約100mg范圍，優(yōu)選大約1至大約35mg/kg/天，單劑量或分開劑量。對于70kg的人，這意味著大約0.05至大約7g/天、優(yōu)選大約O.2至大約2.5g/天。在某些情況下，低于上述范圍下限的劑量水平可能更適當(dāng)，而在另外的情況下，可以施用還要大的劑量而不會引起任何有害副作用，前提是這樣的更大的劑量首先被分為幾個小的劑量用于全天施用。所述活性化合物可以用作單一治療或者可以包括一種或多種其它抗胂瘤物質(zhì)，例如選自例如下面的那些有絲分裂抑制劑，例如長春堿；烷基化試劑，例如順鉑，卡鉑和環(huán)磷酰胺；抗代謝物，例如5-氟尿嘧啶，阿糖胞苷和羥基脲，或者，例如，歐洲專利申請No.239362中公開的優(yōu)選的抗代謝物中的一種，例如N-(5-[N-(3，4-二氫-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲?；?-L-谷氨酸；生長因子抑制劑；細(xì)胞周期抑制劑；插入抗生素，例如阿霉素和博萊霉素；酶，例如干擾素；和抗激素，例如抗雌激素，例如Nolvadex(他莫昔芬)或者，例如抗雌激素，例如CasodexTM(4'-氰基-3-(4-氟代笨基磺?；?-2-羥基-2-甲基-3，-(三氟甲基)丙酰苯胺。利用同時、依次或分開給與治療的各成份可以實現(xiàn)這樣的聯(lián)合處理。藥物組合物可以是例如適合用于口服給藥的形式，如片劑、膠嚢、丸劑、粉末劑、緩釋制劑、溶液、混懸液，用于腸胃外注射的形式，如無菌溶液，混懸液或乳狀液，用于局部施用的形式，如軟膏或乳膏，或者用于直腸施用的形式，如栓劑。藥物組合物可以是適合一次施用精確劑量的單位劑量形式。藥物組合物可以含有常規(guī)藥物載體或賦形劑和作為活性成分的本發(fā)明的化合物。另外，其可以含有其它藥用或藥物試劑、栽體、佐劑等。舉例的腸胃外施用形式包括活性化合物在無菌水溶液例如丙二醇水溶液或葡萄糖溶液中的溶液或懸浮液。這樣的劑量形式如果期望可以適當(dāng)?shù)鼐彌_。合適的藥物載體包括惰性稀釋劑或填料、水和各種有機溶劑，如果期望，藥物組合物可以含有另外的成份，例如矯味劑、粘合劑、賦形劑等。因此，對于口服施用，可以和各種崩解劑例如淀粉、藻酸和某些絡(luò)合硅酸鹽以及與結(jié)合試劑例如蔗糖、明膠和阿拉伯膠一起使用含有各種賦形劑例如檸檬酸的片劑。另外，為了壓片目的經(jīng)常使用潤滑劑例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石粉。也可以使用軟和硬填充明膠膠嚢類似類型的固體組合物。因此優(yōu)選的材料包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。當(dāng)需要水混懸劑或酏劑用于口服施用時，其中的活性化合物應(yīng)該與各種甜味劑或矯味劑、著色劑或染料以及如果期望，乳化劑或懸浮劑還有稀釋劑例如水、乙醇、丙二醇、甘油或者它們的混合物進(jìn)行結(jié)合。制備各種具有特定量的活性化合物的藥物組合物的方法是公知的，或者對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。例如參見Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easter，Pa.，第十五版(1975)。下面提供實施例和制備進(jìn)一步詳細(xì)說明和舉例說明本發(fā)明的化合物和制備這樣的化合物的方法。要明白本發(fā)明的范圍不管怎樣不受下面實施例和制備的范圍的限制。在下面的實施例中，除非另有說明，具有一個手性中心的分子以外消旋混合物存在。具有兩個或多個手性中心的那些分子，除非另有說明，以非對映異構(gòu)體的外消旋混合物存在。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法可以獲得單一對映體異構(gòu)體/非對映異構(gòu)體。下面制備和實施例中涉及HPLC色譜時，除非另有說明，下面使用一般條件。使用的柱子是Z0RBAXTMRXC18柱(HewlettPackard生產(chǎn))，高150mm并且內(nèi)徑4.6mm。樣品在HewlettPackard—1100系統(tǒng)中流過。使用梯度溶劑方法，用100%乙酸銨/乙酸緩沖液(0.2M)至100%乙腈洗脫10分鐘。然后用100%乙腈將該系統(tǒng)沖洗一次1.5分鐘，然后用100%緩沖液沖洗3分鐘。該過程的流速保持3mL/分鐘不變。在下面的實施例和制備中，〃Et〃指乙基，〃AC〃指乙?；?，〃Me〃指甲基，〃ET0AC〃或〃ET0Ac〃指乙酸乙酯，〃THF〃指四氫呋喃，而〃Bu〃指丁基。方法A:[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-笨基]-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺(1)的合成4-(4-氯-喹唑啉-6-基乙炔基)-派啶-1-甲酸叔丁酯室溫下，氮氣壓，將4-乙炔基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(l.12g,5.35mmol)，4-氯-6-碘代查唑淋(l.35g,4.65mmo1)，二氯雙(三笨基膦)鈀(II)(0.16g，0.23mmol)，蛺化酮(1)(0.044g，0.23mmo1),和二異丙基胺(O.47g,4.65mmol)在無水THF(20mL)中的混合物攪拌2小時。濃縮之后，殘余物溶解于CH2C12(100mL)，用NH4C1水溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，并且濃縮，得到粗產(chǎn)物，為棕色油狀物。通過使用20%EtOAc己烷溶液的珪膠柱進(jìn)行純化，得到1.63g(94%)標(biāo)題化合物，為粘稠的黃色油狀物。HNMR(CDC13)61.45(s，9H)，1.67-1.75(m，2H)，1.87-1.92(m，2H)，2.84(id，1H)，3.20-3.26(m，2H)，3.78(brd，2H)，7.88(dd，1H)，7.97(d，1H)，8.26(d，1H)，9.00(s,1H)。-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺4-(4-氯-喹唑啉-6-基乙炔基)-派啶-l-甲酸叔丁酯(80mg，0.21mmo1)和3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯胺(43mg,0.21mmol)在叔丁醇(lmL)和二氯乙烷(lmL)中混合在一起并且在密封的小瓶中在9(TC下加熱20分鐘。將反應(yīng)冷卻并且通入HC1(氣體)5分鐘。然后在產(chǎn)生黃色沉淀時加入Et0AC。收集沉淀并且干燥，得到期望的產(chǎn)物[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)-胺，為黃色固體(96mg，95%)。力匿(CDC13)52.01(m,2H)，2.22(m，2H)，2.35(s，3H)，3.20(m，2H),3.45(m，2H),7.28(d，1H，J=8.7Hz)，7.75(dd，3H，Jl=8.7，J2=8.7Hz),8.06(dd,J=8.7)，8.10(dd,J1=J2=8.7Hz)，8.17(m，1H)，8.60(d，1H，J=5.4Hz)，8.80(s，1H)，8.89(s,1H).MS:M+l，436.6'方法B:2-氯-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺(2)的合成2-氯-N-[3-(4-氯-喹唑啉-6-基)-丙-2-炔基]-乙酰胺將2-氯-N-丙-2-炔基-乙跣胺(385mg;2.93mmol)和4_氯-6-碘代喹唑啉(850ing;1當(dāng)量)溶解于無水THF和二異丙基胺(296mg;0.41mL;1當(dāng)量)中。向該混合物加入O.04當(dāng)量的碘化銅(22mg)和Pd(PPh3)2Cl2(82mg)。反應(yīng)在室溫氮氣下攪拌過夜(大約20小時)。然后真空去除溶劑，殘余物溶解于CH2C12。將該溶液移至分液漏斗，并且用1x飽和的NH4C1，鹽水洗滌，Na2S04干燥并且真空去除溶劑。通過硅膠色譜純化產(chǎn)物，用1:1己烷/EtOAc洗脫并且收集Rf二0.25的級分，得到2-氯-N-[3-(4-氯-喹唑啉-6-基)-丙-2-炔基]-乙酰胺，為灰白色固體(454mg;53%)。力NMR(400MHz;CDC13)S4.12(2H,s)，4.40(2H，d,J二5.2Hz)，7.91—7.93(1H，dd，J=2，6.8Hz),8.00(1H，d，J=8.4Hz),8.34(1H，d，J=1.6Hz),9.03(1H，s)。Irms(M+):294.0,296.0,298.1。2-氯-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺2-氯-N-[3-(4-氯-喹唑啉-6-基)-丙-2-炔基)-乙酰胺(O.90g，3.05畫l)和3-甲基-+(吡啶-3-基氧)-苯胺(0.61g，3.05mmol)在'BuOH/DCE(5.0/5.0mL)中的混合物在氮氣下回流40分鐘并且濃縮。殘余物溶解于MeOH(2.0mL)并且在劇烈攪拌下加給EtOAc,沉淀出鹽酸鹽產(chǎn)物，為褐色固體，真空過濾收集固體，用EtOAc沖洗，進(jìn)一步干燥，得到1.24g(82%)的2-氯-N-(3-M-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基)-丙-2-炔基)-乙酰胺1H腿(C,)82.27(s，3H)，4.09(s，2H)，4.29(s，2H)，7.07(d，1H)，7.51(m,2H),7.60(d，1H)，7.70(s，1H)，7.78(d，1H),8.05(d，1H),8.32(m,2H)，8.67(s,1H)，8.75(s,1H);MSm/z(MH+)458.0。方法C:2-二甲基氨基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺(3)的合成2-二甲基氨基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺向2-氯-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺(99mg，0.20mmol)的MeOH(5mL)溶液加入二甲胺的THF(2mL，4.0mmol)溶液。將得到的溶液在氮氣下回流1小時。濃縮之后，進(jìn)一步干燥殘余物，溶解于MeOH(1.0mL)中，并且用HC1氣體處理3分鐘。在劇烈攪拌下將得到的溶液加給EtOAc，沉淀出鹽酸鹽，為黃色固體，真空過濾收集，用EtOAc沖洗，進(jìn)一步干燥，得到110mg(99%)標(biāo)題化合物。力NMR(CDsOD)82.30(s，3H)，2.96(s，6H)，4.03(s,2H),4.37(s，2H)，7.27(d，1H)，7.72(dt，1H)，7.81(m，1H)，7.84(d，1H)，8.03(dd,1H),8.06(d,1H)，8.13(dd，1H)，8.59(d，1H)，8.68(s，1H)，8.81(s，1H)，8.84(s，1H);MSm/z(MH+)467.3。方法D:1-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-甲基脲(4)的合成1-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑淋-6-基}-丙-2-炔基)-3-甲基脲通過方法B制備的(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)氨基甲酸笨酯(O.lg，0.18mmo1)，甲胺(2.0M甲醇溶液，1mL，2mmol)和DMS0(0.5mL)的混合物在80"下攪拌過夜。真空去除溶劑(GeneVacHT8)，殘余物再次溶解于MeOH(大約1mU。向溶液和EtOAc中通入HC1氣體。過濾獲得標(biāo)題化合物(80mg，90%產(chǎn)率)，為黃色固體。'HNMR(400MHz,CD30D)62.72(3H，s)，2.76(3H,s)，4.19(2H，s)，7.49(1H，d，J二9Hz)，7.84(1H，d,J二2Hz)，7,86(1H，d，J二2Hz)，7.92(1H，d,J二9Hz)，8.12(2H,m，J=2Hz)，8.16(1H，d，J二2.4Hz)，8.60(1H,d,J=3.2Hz),8.74(1H，d,J=1.2Hz),8.87(1H，s)。LRMS(M+):473.0,475.0,476.0。方法E:1-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-烯-l-醇(5)的合成0"C下向0.56g(1.47mmol)的3-{4-[3-甲基_4-(歡咬-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔-1-醇(通過方法B制備)在6mL無水四氬呋喃中的溶液加入0.73mL的65%重量的1mLTHF中的雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(Red-Al,2，35mmol)的甲笨溶液。反應(yīng)在室溫下攪拌3小時。再次冷卻到0"C時，加入另外O.73mL的1mLTHF中的Red-Al溶液。室溫下攪拌1小時之后，通過滴加10%碳酸鉀水溶液終止混合物反應(yīng)并且用乙酸乙酯萃取。用疏酸鈉干燥有機萃取液，過濾并且蒸發(fā)，得到650mg。在90g硅膠上進(jìn)行色譜，用96:4:0.1氯仿/甲醇/濃氫氧化銨洗脫，得到268mg的標(biāo)題化合物。力NMR(dsDMSO):39.79(s，1)，8.57(m，2)，8.35(m,2),8.01(m，1)，7.80(m,3),7.41(m，1)，7.29(m，1)，7.07(d，J=8.7Hz，1),6.77(d，J二16.2Hz，1)，6.67(m，1)，5.04(t，J二5.6Hz,1),4.23(m，2),2.23(s，3)。方法F:[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-[6-(3-嗎啉-4-基-丙烯基)-會唑啉-4-基]-胺(6)的合成-[6-(3-嗎啉-4-基-丙烯基)-喹哇啉-4-基}-胺向0.5mL的二氯甲烷和1mL的二氯乙烷中0.035g(0.091mmol)的3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2_烯-1-醇的懸浮液加入1mL的亞硫跣氯。將反應(yīng)在100x:下加熱1小時并且蒸發(fā)溶劑，得到[6-(3-氯-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)苯基]-胺[MS:Nf403.1]，其被溶解于THF并且在下面的反應(yīng)中直接使用。向[6-(3-氯-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)苯基]-胺的溶液中加入0.10mL嗎啉和0.044mL三乙胺。將混合物在85"C下加熱16小時，冷卻至室溫，并且分配在10%碳酸鉀水溶液和乙酸乙酯中。進(jìn)一步用乙酸乙酯萃取含水層，并且干燥合并的有機物，蒸發(fā)得到57mg物質(zhì)。在硅膠制備板上純化產(chǎn)物，用96:4:0.1氯仿/甲醇/濃氫氧化銨，得到26mg的標(biāo)題化合物；'HNMR(CDC13):58.71(s，1),8.33(m，2),7.94(s,1)，7.80(m，2),7.69(s，1)，7.58(m,1)，7.20(m，1)，6.94(d,J二8.7Hz，1)，6.68(d，J二15.8Hz，1)，6.46(m，1)，3.79(m，4),3.26(in,2),2.63(m，4),2.25(s，3)。方法G:E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙烯基)-乙酰胺(7)的合成E-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基)-丙烯基)-氨基甲酸叔丁酯0t:下向90mL四氫呋喃中7.53邁L的65%重量的二(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(Red-Al，24.2咖ol)的甲苯溶液加入5.0g固體(3-(4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-氨基甲酸叔丁酯。反應(yīng)在下攪拌2小時，用10%碳酸鉀水溶液終止反應(yīng)并且用乙酸乙酯萃取。干燥合并的有機物并且蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在115g的硅膠上純化，用80%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到4.42g的E-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙蹄基)-氨基甲酸叔丁酯。'HNMR(CDC13):S8.66(s，1)，8.24(m,1)，8.03(m，2),7.77-7.65(m,3),7.13(m，2),6.97(d，J=8.7Hz，1)，6.54(d，1)，6.35(m，1)，4.9(m，1)，3.90(m，2)，2.52(s，3)，1.46(s，9)。E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺向21mL四氫呋喃中4.42g的E-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙烯基)-氨基甲酸叔丁酯溶液加入21mL的2N鹽酸。該混合物在60t:下加熱3小時，冷卻到室溫，并且用10%碳酸鉀水溶液堿化。向含水混合物加入二氯甲烷并且沉淀出固體。過濾固體并且干燥，得到2.98g的E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺。力NMR(d6DMS0):S8.62(s，1)，8.53(m，1)，8.26(m,2),7.99(m,1),7.89(m，1)，7.77(m，1)，7.30(m，3)，6.67(m，2),3.44(m，2),2.47(s,3)。E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氣)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙烯基)-乙跣胺將2inL二氯甲烷中的14.4pL(0.25mmol)乙酸和40.3mg(0.33mmol)的二環(huán)己基碳化二亞胺混合物攪拌10分鐘并且用100.3mg的E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基]-胺處理。使反應(yīng)在室溫下攪拌過夜》過濾生成的沉淀并且在硅膠上色譜分離，用6-10%甲醇/氯仿洗脫，得到106mg的標(biāo)題化合物；mp254-256t:，"HNMR(d6DMSO):89.88(s，1)，8.58(s,1),8.48(m，1)，8.20(m，3),7.95(m，1),7.83(in,1)，7.71(d，J=8.7Hz，1),7.24(m,2),7.19(d,J二8.7Hz，1)，6.61(d，J二16.2Hz,1)，6.48(m，1)，3.90(m,2)。方法H:E-2S-甲氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺(8)的制查0"C下向攪拌著的1mL二氯甲烷中0.125g(0.31mmol)的E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺(根據(jù)方法G制備)的溶液加入60.3微升(0.34mmol)的Hunig，s堿之后滴加1mL二氯甲烷中48.2微升(0.34mmol)的氯甲酸4-氯苯酯溶液。將反應(yīng)攪拌30分鐘并且減壓蒸發(fā)。殘余物溶解于2mL二甲亞鞏并且均勻加入123微升(0.94mmol)的(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷。將反應(yīng)在室溫下挽拌3小時。用10%碳酸鉀終止反應(yīng)并且用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌幾次并且用鹽水洗滌兩次。有機層用硫酸鈉干燥并且還原，得到粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物用90g硅膠純化，用96:4:0.1氯仿甲醇羥胺為洗脫劑，得到75mg(0.14m邁ol)的標(biāo)題化合物。'HNMR(d6DMS0):89.83(s，1)，8.56(s，2)，8.21(d，1),7.95(d，1),7.80(d,1)，7.50(d，1)，7.25(m,2)，7.01(d，1)，6.63(d，1)，6.53(m，1)，3.95(m，2)，3.40(dd,1)，3.28(s,3)，2.49(s，3)，2.24(s，3)，1.85(m,4)。方法I:E-2-羥基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-異丁酰胺(9)的制備向1rnL二氯甲烷中0.170g(0.42mmol)的E-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺(根據(jù)方法G制備)的溶液加入65微升(O.47mmol)的三乙胺之后加入1inL二氯甲烷中65微升(0.45mmol)的2-乙酰氧基異丁酰氯溶液。反應(yīng)在0匸下攪拌1小時。滴加10%碳酸鉀終止反應(yīng)。用二氯甲烷萃取含水層，并且用鹽水洗滌合并的有機物，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用90g硅膠純化，用96:4:0.1氯仿/甲醇/羥胺洗，得到2-乙酰氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-異丁酰胺。滴加O.5邁L水中41邁g(3.02mmol)的碳酸鉀溶液處理2mL甲醇中該物質(zhì)的溶液。室溫下將該溶液攪拌1小時。將反應(yīng)蒸發(fā)并且將殘余物分配在水和氯仿中。用氯仿將含水層萃取兩次，合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)，得到100mg的標(biāo)題化合物(47%)。力NMR(d6DMSO):69.78(s，1)，8.50(s，1)，8.48(s，1)，8.15(d，1)，7.95(m，2)，7.65(m,3),7.21(m，2)，6.96(d，1)，6.56(dt,1)，3.92(t，2),2.46(s,3)，2.1。方法.T:Z-環(huán)丙烷甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6_甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺的制備Z-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基]-胺將(3-H-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-氨基甲酸叔丁酯(1g，2.01mmol)溶解于甲醇(20ml)，加入碳鈀(50mg),將得到的懸浮液在40psi下氫化8小時。該懸浮液通過C鹽墊過濾之后真空濃縮濾液，得到Z-烯烴化合物。該產(chǎn)物溶解于甲醇并且加入HC1(氣體)。然后蒸發(fā)溶劑，得到Z-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺鹽酸鹽。將該鹽溶解于CH2Cl2，并且與Na2C03—起攪拌，過濾并且蒸發(fā)溶劑，得到大約700mg的游離胺。力NMR(CD30D):58.49(s,1)，8.31(s，1),8.07(m,1)，7.78(s，2H)，7.72(m，1H),7.67(s,1H),7.58(d,J=10.5Hz,1H),7.25(m,2H)，6.99(m2H)，5.88(m,1H),3.95(d，J=8Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.23(s,3H).MS:M+1,399.3Z-環(huán)丙烷甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺將Z-[6-(3-氨基-丙烯基)-喹唑啉-4-基]-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-胺(IOOmg，0.25mmol)溶解于DMF(3ml),HATU(143mg，0.38mmol)并且加入丙烷甲酸(36mg，0.42mmol),將得到的溶液攪拌18小時。然后加入水，用二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物，有機萃取液用鹽水洗滌并且用Na2S04干燥。真空濃縮之后，在制備HPLC(反相，5-40%CH3CN-H20)上純化粗產(chǎn)物，得到46mg的標(biāo)題化合物。'HNMR(CD3OD):S8.77(s,1H)，8.72(s，1H)，8.24(s，1H),8.00(m1H)，7.77(m，3H)，7.55(m，2H)，7.07(d，J二IOHz，1H)，6.76(d，J二13Hz，1H)，5.95(m，1H)，4.2(br沒有拆分的m，2H)，2.59(s，3H)，2.3(s，3H)，1.59(br沒有拆分的m，1H)，1.16(br沒有拆分的m，1H)，0.79(m，3H).MS:M+1466.3。應(yīng)用上述方法制備下面的實施例。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>唑啉-6-基卜烯丙基)-跣胺384E-l-乙基-3-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-脲H455.35.16利用方法A至J和合適的起始物(根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備)，可以制備下面的化合物，這些化合物是本發(fā)明的部分Z-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺E-2-(2-氟乙氧基)-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙醜胺Z-N-(3-(4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-2-氟-乙酰胺2-羥基-N-(1-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基乙炔基}-環(huán)丙基)-乙酰胺E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-異丁跣胺l-乙基-3-(1-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基乙炔基}-環(huán)丙基)-脲卜乙基-3-[1-(2-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基乙炔基}-乙基)-環(huán)丙基]-脲3-甲氧基-氮雜環(huán)丁烷-l-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺N-(3-{7-(2-甲氧基-乙氧基)-4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺E-1-甲氧基-環(huán)丙烷甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙烯基)-酰胺N-(3-{4-[3-甲基-4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺(±)-E-1-(2-氟-乙基)-3-(1-甲基-3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-脲E-N-[1-(2-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-乙烯基)-環(huán)丙基]-甲磺酰胺(±)-E-四氳-呋喃-3-甲酸(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺E-嗎啉-4-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺N-[l-(2-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-乙基)-環(huán)丙基]-甲磺酰胺(±)-E-四氫-呋喃-2-甲酸(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-酰胺(±)-乙磺酸(1-甲基-3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺(±)-吡啶-2-甲酸(l-甲基-3-{4_[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺和上述化合物的藥學(xué)可接受鹽，溶劑合物和前體藥物。權(quán)利要求1.式1的化合物或者其藥學(xué)可接受鹽，溶劑化物或前體藥物，其中m是0至3的整數(shù)；p是0至4的整數(shù)；R1和R2各自獨立地選自H和C1-C6烷基；R3是-(CR1R2)t(4至10元雜環(huán))，其中t是0至5的整數(shù)，所述雜環(huán)基團(tuán)任選地與一個苯環(huán)或者C5-C8環(huán)烷基稠合，上述R3基團(tuán)的-(CR1R2)t-部分任選地包括一個碳-碳雙鍵或三鍵，其中t是2至5的整數(shù)，并且上述R3基團(tuán)，包括上面指出的任何任選稠合的環(huán)，任選地被1-5個R8基團(tuán)取代；R4是-(CR16R17)m-C≡C-(CR16R17)tR9，-(CR16R17)m-C＝C-(CR16R17)t-R9，-(CR16R17)m-C≡C-(CR16R17)kR13，-(CR16R17)m-C＝C-(CR16R17)kR13，或者-(CR16R17)tR9，其中與R9的連接點是通過R9基團(tuán)的碳原子，各個k是1至3的整數(shù)，各個t是0至5的整數(shù)，并且各個m是0至3的整數(shù)；各個R5各自獨立地選自鹵原子，羥基，-NR1R2，C1-C6烷基，三氟甲基，C1-C6烷氧基，三氟甲氧基，-NR6C(O)R1，-C(O)NR6R7，-SO2NR6R7，-NR6C(O)NR7R1，和-NR6C(O)OR7；各個R6，R6a和R7獨立地選自H，C1-C6烷基，-(CR1R2)t(C6-C10烷基)，和-(CR1R2)t(4至10元雜環(huán))，其中t是0至5的整數(shù)，所述雜環(huán)基團(tuán)2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3是-(CRf)t(4-10元雜環(huán))，其中t是0-5的整數(shù)；所述雜環(huán)任選地與苯環(huán)或者C5-C8環(huán)烷基稠合，上述R3基團(tuán)，包括上面指出的任選稠合的環(huán)，任選地被1-3個R8基團(tuán)取代。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3是-(CRf)t(4-10元雜環(huán))的那些，其中t是0-5的整數(shù)，上述R3基團(tuán)任選地被1-3個18基團(tuán)取代。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中13選自下面的那些和義N其中上述R3基團(tuán)任選地被1-3個R8基團(tuán)取代。5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中13是任選被1-3個18基團(tuán)取代的他咬一3—基。6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中式1化合物的下面結(jié)構(gòu)部分OR3選自下面的那些基團(tuán)3-甲基-4-(吡啶-2-基氧)-笨基氨基3-氯-4-(吡啶-2-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(吡啶-2-基氧)-笨基氨基4-(吡啶-2-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(吡啶-2-基氧)-笨基氨基2-甲氧基-4-(吡啶-2-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基4-(6-甲基-吡啶-2-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(吡啶-3-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(吡啶-3-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(吡啶-3-基氧)-笨基氨基4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-笨基氨基3-氯-4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-笨基氨基4-(2-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(4-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(4_甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(4-甲基-嘧啶-5-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(4-甲基-嘧啶-5-基氧)-笨基氨基2-甲氧基-4-(4-甲基-嘧啶-5-基氧)-苯基氨基4-(4-甲基-嘧啶-5-基氧)-笨基氨基3-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-笨基氨基2-甲氧基-4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-笨基氨基4-(2-甲基-吡啶-4-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(吡啶-4-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(吡啶-4-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(吡啶-4-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(吡啶-4-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(吡啶-4-基氧)-笨基氨基4-(吡啶-4-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基4-(2-甲基-嘧啶-4-基氧)-笨基氨基3-甲基-4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-笨基氨基3-氯-4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基2-甲氧基_4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基4-(6-甲基-嘧啶-4-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(吡溱-2-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(吡溱-2-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(吡溱-2-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(吡漆-2-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(吡嗪-2-基氧)-苯基氨基4-(吡噢-2-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(3-甲基-吡漆-2-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(3-甲基-吡漆-2-基氧)-笨基氨基3-甲基-4-(3-甲基-吡嗪-2-基氧)-笨基氨基2-甲氧基-4-(3-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(3-甲基-吡嗪-2-基氧)-笨基氨基4-(3-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(5-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(5-甲基-吡漆-2-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(5-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(5-甲基-吡"秦-2-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(5-甲基-吡噪-2-基氧)-笨基氨基4-(5-甲基-吡嗪-2-基氧)-笨基氨基3-氯-4-(6-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(6-甲基-吡溱-2-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(6-甲基-吡喚-2-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基氧)-苯基氨基4-(6-甲基-吡嗪-2-基氧)-笨基氨基3-甲基-4-3-基氧)-笨基氨基3-氯-4-3-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(歧溱-3-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(噠嗪-3-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(噠嗪-3-基氧)-笨基氨基4-(噠漆-3-基氧)-笨基氨基3-甲基-4-(6-甲基-噠嗪-3-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(6-甲基-噠嗪-3-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(6-甲基-噠噪-3-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(6-甲基-峻漆_3-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(6-甲基-噠噪-3-基氧)-苯基氨基4-(6-甲基-噠嗪-3-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(6-甲基-噠嗪-4-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(6-甲基-噠嚷-4-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(6-甲基-噠嗪-4-基氧)-笨基氨基2-甲基-4-(6-甲基-噠嗪-4-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(6-甲基-峻喚-4-基氧)-笨基氨基4-(6-甲基-噠溱-4-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(3-甲基-噠嗪-4-基氧)-笨基氨基3-氯-4-(3-甲基-噠嗪-4-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(3-甲基-噠嗪-4-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(3-甲基-噠嗪-4-基氧)-笨基氨基2-甲氧基-4-(3-甲基-噠嗪-4-基氧)-苯基氨基4-(3-甲基-噠漆-4-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(噠漆-4-基氧)-苯基氨基3-氯-4-(噠嗪-4-基氧)-笨基氨基3-甲氧基-4-(噠嗪-4-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(噠嚷-4-基氧)-笨基氨基2-甲氧基-4-(噠溱-4-基氧)-苯基氨基4-(噠漆-4-基氧)_苯基氨基3-氯-4-(1-甲基-lH-吡唑-4-基氧)-苯基氨基3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧)-苯基氨基3-甲基-4-(1-甲基-lH-吡唑-4-基氧)-苯基氨基2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧)-苯基氨基2-甲基-4-(l-甲基-1H-吡唑-4-基氧)-笨基氨基，和4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氧)-笨基氨基。7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4是-(CR16R17)ra-feC-(CR16R17)tR9，其中m是0-3的整數(shù)，t是0-5的整數(shù)。8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，W是-(CRlsR17)ra-C=C-(CR16R17)tR9，其中m是0-3的整數(shù)，t是0-5的整數(shù)，其中R9選自各自任選被1或2個R8基團(tuán)取代的3-哌啶基和4-哌啶基。9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中14是-(CR16R17)m-C二C-(CR16R17)t-R9，其中m是0-3的整數(shù)，t是0-5的整數(shù)。10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4是一(CR16R17)m—OC—(CR16R")t-R9，其中m是0-3的整數(shù)，t是0_5的整數(shù)，其中If選自(任選被1或2個R8基團(tuán)取代的)3-哌啶基和4-哌啶基。11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4是-(CR16R17)rC三C一(CR1SR")kR13，其中k是l-3的整數(shù)，m是0-3的整數(shù)。12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4是-(CR16R17)廣C三C-(CR16R17)kR13，其中k是1-3的整數(shù)，m是0-3的整數(shù)，其中R13是-N^R"，其中R14選自-C(0)R15,-S02R15，和C(0)NR15R7。13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4是—(CR16R17)B—C=C—(CR16R17)kR13，其中k是1-3的整數(shù)，m是0-3的整數(shù)。14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4是-(CR16R17)-C=C-(CR16R17)kR13,其中k是1-3的整數(shù)，m是0-3的整數(shù)，其中R13是-NR卞14,其中R14選自-C(0)R15，-S02R15，和C(0)NR15R7。15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4是-(CR16R17)「feC—(CR16R17)kR13或者-(CR16R17)m—C=C-(CR16R17)kR13,其中k是1-3的整數(shù)，m是0-3的整數(shù)，113是-NR力"或-OR",R"是R15，R"是R18，并且R18是任選被-0R6，-S(0)jR6，-NR6R7,-NR6C(0)R7，-NR6S02R7，-NR6C02R7,CN，-C(0)R6或者卣原子取代的d-"烷基。16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自(±)-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-笨基]-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)胺；2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺(士)-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基]-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基)胺；2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(2-曱基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-壹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺[3-甲基-4-(2-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)胺[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基]-(6-哌啶-4-基乙炔基-壹唾啉-4-基)胺；2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；2-氟-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙跣胺；E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶_3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基]-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基)胺；2-甲氧基-N-(1-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基乙炔基}-環(huán)丙基)-乙酰胺；E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-2-甲氧基-乙酰胺；N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；E-N-(3-{4-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；E-2-甲氧基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-笨基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-乙酰胺；1-乙基-3-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-脲；哌噢-1-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-跣胺；(士)-2-鞋甲基-吡咯烷-1-甲酸(3-M-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-跣胺；2-二甲基氨基-N-(3-{4-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；E-N-(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-烯丙基)-甲磺酰胺；異噁唑-5-甲酸(3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-酰胺；1-(1，1-二甲基-3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧)-苯基氨基]-喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基)-3-乙基-脲；和上述化合物的藥學(xué)可接受鹽、藥物前體和溶劑合物。17.治療哺乳動物異常細(xì)胞生長的方法，包括對所述哺乳動物施用有效治療異常細(xì)胞生長量的權(quán)利要求1的化合物。18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述異常細(xì)胞生長是癌。19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述癌選自肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭部或頸部癌癥、皮膚或眼內(nèi)黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區(qū)癌癥、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、何杰金氏病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細(xì)胞淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細(xì)胞癌、腎盂癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)瘤(CNS)、初級CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦垂體腺瘤、或者上述癌癥的一種或幾種的組合。20.用于治療哺乳動物異常細(xì)胞生長的方法，包括與選自有絲分抑制劑、烷基化試劑、抗代謝物、插入抗生素、生長因子抑制劑、細(xì)胞周期抑制劑、酶、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、生物反應(yīng)修飾劑、抗體、細(xì)胞毒素、抗激素和抗雄激素的抗肺瘤藥物結(jié)合對所述哺乳動物施用有效治療異常細(xì)胞生長量的式1的化合物。21.含有有效治療異常細(xì)胞生長量的式1的化合物和藥學(xué)可接受載體的用于治療哺乳動物異常細(xì)胞生長的藥物組合物。全文摘要本發(fā)明涉及式(1)的化合物并且涉及其藥學(xué)可接受鹽，前體藥物和溶劑合物，其中R¹，R³，R⁴，R⁵，R¹¹，m和p如說明書定義。本發(fā)明還涉及通過施用式(1)的化合物來治療哺乳動物異常細(xì)胞生長的方法，并涉及用于治療這樣的疾病的含有(1)的化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及式(1)的化合物的制備方法。文檔編號A61K45/00GK101348467SQ200810144110公開日2009年1月21日申請日期2001年6月14日優(yōu)先權(quán)日2000年6月22日發(fā)明者J·C·卡瑟,J·莫里斯,S·K·巴塔查爾亞申請人:輝瑞產(chǎn)品公司