專利名稱：腦腫瘤用放射線敏化劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及放射線敏化劑，更詳細(xì)而言，涉及腦腫瘤放射線治療用 的放射線敏化劑。
背景技術(shù)：
已知2-硝基咪唑衍生物在放射線癌治療中具有提高缺氧性癌細(xì)胞 的放射線敏感性的作用，作為2 -硝基咪唑衍生物之一的米索硝唑作為 缺氧性細(xì)胞放射線敏化劑曾進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，然而由于顯示神經(jīng)毒性， 因而臨床試驗(yàn)被中止(例如，參照非專利文獻(xiàn)l)。其后，繼續(xù)進(jìn)行不在 神經(jīng)組織中分布而僅提高缺氧性癌細(xì)胞的放射線敏感性的藥劑的開發(fā)
(例如，參照專利文獻(xiàn)l)，開發(fā)出幾乎不在神經(jīng)細(xì)胞中分布而僅敏化缺 氧性癌細(xì)胞的1-[2， 3-二羥基-1-(羥基曱基)丙氧基甲基-2-硝基咪唑(例如，參照專利文獻(xiàn)2)。由于所述1-[2， 3-二羥基-1-
(羥基甲基)丙氧基曱基-2-硝基咪唑中存在2個(gè)手性碳，因此存在 RR體、SS體、SR體、RS體四個(gè)立體異構(gòu)體(例如，參照專利文獻(xiàn)3)， 這其中，作為SR體和RS體的外消旋體的多拉達(dá)唑(Doranidazole)進(jìn) 入了臨床研究。迄今的研究結(jié)果表明，以多拉達(dá)唑?yàn)榇淼?-[2， 3 -二羥基-1-(羥基甲基)丙氧基甲基-2-硝基咪唑具有如下性質(zhì)。
(1)結(jié)晶性高，水中的溶解度在20。C時(shí)小于5%; (2)對缺氧性癌細(xì) 胞顯示放射線敏化效果，但對氧性癌細(xì)胞不顯示放射線敏化效果；(3) 體內(nèi)給藥時(shí)幾乎不存在向腦等神經(jīng)組織的分布；(4)易于被代謝，在小 鼠中經(jīng)兩小時(shí)幾乎全部被代謝排泄至尿或糞便中。
另一方面，腦腫瘤(Brain tumor )是在顱內(nèi)組織中產(chǎn)生的瘤(腫瘤)， 不僅從腦細(xì)胞中產(chǎn)生，而且從硬膜、蛛網(wǎng)膜、顱內(nèi)的血管和/或末梢神 經(jīng)、其它存在于顱內(nèi)的所有組織中產(chǎn)生。由于產(chǎn)生的組織多種多樣，因 而腦胂瘤的組織分類也多種多樣，已知約130種腦腫瘤組織類型，大致 分為神經(jīng)上皮組織性腫瘤(神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、神經(jīng)細(xì)胞性腫瘤、 胚胎型神經(jīng)外胚層性肺瘤等)、神經(jīng)鞘性肺瘤(神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)纖維瘤等)、腦膜性肺瘤(腦膜瘤、其它間質(zhì)性腫瘤等)、淋巴瘤和造血細(xì)胞性 瘤、生殖細(xì)胞性肺瘤(生殖細(xì)胞瘤、卵黃嚢腫瘤、畸胎瘤等)、蝶鞍部 腫瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤，均為血流量多、氧供給量多的部位，因此可以說其 基本性質(zhì)與其他部分的惡性肺瘤是不同的。近年來指出，在腦腫瘤中也 存在缺氧性細(xì)胞，該缺氧性細(xì)胞與腫瘤階段具有相關(guān)性，難以進(jìn)行放射 線治療，在末期出現(xiàn)率高。在初期其出現(xiàn)不明確，在這一點(diǎn)上，與通常
癌細(xì)胞中的缺氧性細(xì)胞具有不同點(diǎn)(例如，參照非專利文獻(xiàn)2、 3)。在 腦紳瘤中， 一直嘗試使用放射線敏化劑的放射線治療，但其效果至今仍 未明確表現(xiàn)(例如，參照非專利文獻(xiàn)4、 5)。作為其中一個(gè)主要原因， 認(rèn)為既然是腦腫瘤，因而氧量較充分地存在，即使是缺氧細(xì)胞，也與通 常處理的其它臟器的癌的缺氧性細(xì)胞不同，有時(shí)缺氧性癌細(xì)胞放射線敏 化劑不怎么有效地起作用。這一點(diǎn)從正在研究具有細(xì)胞檢測點(diǎn)周期激酶 阻斷作用的吡溱基尿素衍生物作為腦腫瘤放射線治療中的敏化劑也可 以明了 (例如，參照專利文獻(xiàn)4)。換言之，在腦腫瘤中，放射線治療僅 如此還不能說是足夠的，還期望開發(fā)出放射線敏化劑之類的輔助手段， 但可以說尚未開發(fā)出充分起到這樣效果的藥劑。
專利文獻(xiàn)l:特開平1 - 110675號7〉才艮 專利文獻(xiàn)2:特開平3 - 223258號7>才艮 專利文獻(xiàn)3: WO1994/014778的小冊子 專利文獻(xiàn)4: WO2006/014359的小冊子
非專利文獻(xiàn)l: ConroyP. J.， et.al.; Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1979 Jul; 5 (7): 983 - 91
非專利文獻(xiàn)2: Evans S.M., et.al.; Clinical Cancer Research 2004; 10: 8177-8184
非專利文獻(xiàn)3: Evans S. M.， et.al.; Cancer Res. 2004; 64: 1886 —1892
非專利文獻(xiàn)4: DrzymalaRE, et.al.; Radiother Oncol. 2008 Apr; 87 ( 1 ): 89 - 92.
非專利文獻(xiàn)5: Chan J. E.， et.al.; Clin Adv Hematol Oncol. 2007 Nov; 5 (11): 894-卯2,卯7 - 15.

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的課題在于提供在腦腫瘤放射線治療中提高放射線治療效 果的藥劑。
鑒于這樣的狀況，本發(fā)明人們?yōu)榱双@得在腦腫瘤放射線治療中提高 放射線治療效果的藥劑而反復(fù)進(jìn)行了悉心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅對缺氧性
癌細(xì)胞顯示敏化效果的1-[2， 3-二羥基-1-(羥基曱基)丙氧基曱 基-2 -硝基咪唑在腦腫瘤中顯示與缺氧性癌細(xì)胞同樣的放射線敏化效 果，并且，在體內(nèi)研究中，對于正常動物來說不應(yīng)在腦中分布的1-[2， 3-二羥基-1-(羥基甲基)丙氧基甲基-2-硝基咪唑，對于腦腫瘤 動物卻在腦肺瘤中分布，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明如下所示。
(l)一種腦腫瘤放射線治療中的放射線敏化劑，其中，以下式(l) 所示的1-[2， 3-二羥基-l-(羥基甲基)丙氧基]曱基-2-硝基咪 唑作為有效成分。
(2 )根據(jù)(1)所述的放射線敏化劑，其中，所述1-[2， 3-二羥 基-1-(羥基甲基)丙氧基]曱基-2-硝基咪唑是SR體和RS體的外 消旋體。
(3 )根據(jù)(1)或(2 )所述的放射線敏化劑，其中，所述放射線敏 化劑是注射劑。
U)根據(jù)(l) ~ (3)中任一項(xiàng)所述的放射線敏化劑，其中，所述 放射線敏化劑還含有肌酸酐。
使用本發(fā)明的放射線敏化劑，在腦腫瘤的放射線治療中，能提高放 射線治療的效果。


圖l是顯示多拉達(dá)唑在腦腫瘤中的分布性的圖。
圖2是顯示放射線照射療法的順序的圖。
圖3是顯示多拉達(dá)唑(圖中，以PR350表示)對腦腫瘤的放射線敏 化效果的圖。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的放射線敏化劑含有1- (1-羥基曱基-2， 3-二羥基)丙 氧基甲基-2 -硝基咪唑作為必須的有效成分。該化合物中存在RS體、 SR體、RR體、SS體四個(gè)立體異構(gòu)體，在本發(fā)明的放射線敏化劑中， 既可以使用這些光學(xué)活性體，也可以使用光學(xué)活性體混合而成的外消旋 體等的混合物。尤其優(yōu)選的是SR體和RS體的外消旋體(多拉達(dá)唑)， 這在臨床試驗(yàn)中已確認(rèn)實(shí)際上有效。該化合物可以通過上述專利文獻(xiàn)2 (特開平3 -223258號公才艮)或?qū)＠墨I(xiàn)3 ( WO1994/014778 )中記載 的方法來制造，例如可以在路易斯酸的存在下使2 -硝基-1 -三甲基甲 硅烷基咪唑與2-乙酰氧基甲氧基-1， 3， 4-三乙酰氧基丁烷縮合，然 后與甲醇鈉等反應(yīng)而進(jìn)行脫乙?；瘉碇圃?。這時(shí)，2-乙酰氧基甲氧基 -1， 3， 4-三乙酰氧基丁烷的立體特性也反映于最終產(chǎn)物1- (l-羥 基甲基-2， 3-二羥基)丙氧基甲基-2-硝基咪唑中。在本發(fā)明的放 射線敏化劑中，在放射線敏化劑的總量中優(yōu)選含有1- (1 -羥基甲基_ 2， 3-二羥基)丙氧基甲基一2-硝'基。米哇3~10質(zhì)量％，更優(yōu)選4~8 質(zhì)量％。這是由于，比這過少時(shí)，無法在放射線敏化劑中含有足夠量的 l- (1-羥基甲基-2, 3-二羥基)丙氧基甲基-2-硝基咪唑，過多 時(shí)有時(shí)不能得到本發(fā)明的效果，不能完全溶于媒介。此外，作為本發(fā)明 的放射線敏化劑的有效成分的、1- (1-羥基甲基-2， 3-二羥基)丙 氧基甲基-2 -硝基咪唑的標(biāo)準(zhǔn)給藥量為成人男子每人每次1 ~ 10g。
本發(fā)明的放射線敏化劑的特征在于，含有上述1-[2, 3-二羥基-l- (羥基甲基)丙氧基甲基-2-硝基咪唑作為有效成分，用于對腦 腫瘤的放射線治療。作為本發(fā)明放射線敏化劑的對象的腦腫瘤是放射線 治療的對象，例如，從組織類型來講，腦腫瘤的組織分類也是多種多樣 的，可優(yōu)選列舉神經(jīng)上皮組織性腫瘤(神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、神經(jīng)細(xì)胞性腫瘤、胚胎型神經(jīng)外胚層性肺瘤等)、神經(jīng)鞘性腫瘤(神經(jīng)鞘瘤、 神經(jīng)纖維瘤等)、腦膜性肺瘤(腦膜瘤、其它間質(zhì)性腫瘤等)、淋巴瘤和 造血細(xì)胞性瘤、生殖細(xì)胞性腫瘤(生殖細(xì)胞瘤、卵黃嚢腫瘤、畸胎瘤等)、 蝶鞍部腫瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤等。這些中，優(yōu)選發(fā)生頻率高、且放射線敏感 性存在波動的神經(jīng)上皮組織性腫瘤，可特別優(yōu)選列舉神經(jīng)膠質(zhì)瘤
(glioma )。
本發(fā)明的放射線敏化劑的制劑優(yōu)選注射劑或者輸液劑，特別優(yōu)選為 注射劑。這是因?yàn)?，作為本發(fā)明的放射線敏化劑有效成分的上述1-[2, 3-二鞋基-1-(羥基甲基)丙氧基]甲基-2-硝基咪唑選擇性地分布 在腦肺瘤中，易發(fā)揮放射線敏化效果。作為本發(fā)明的放射線敏化劑有效 成分的1-[2, 3-二羥基-1-(羥基甲基)丙氧基甲基-2-硝基咪 唑代謝速度快，因此給藥優(yōu)選在即將進(jìn)行放射線照射之前，以給藥速度 盡可能快的給藥方法給藥，因此特別優(yōu)選作為注射劑給藥。
在本發(fā)明的放射線敏化劑中，除了上述作為有效成分的1-[2， 3-二羥基-1-(羥基甲基)丙氧基]甲基-2-硝基咪唑以外，還可以含 有通常藥品制劑化中所使用的任意成分。作為任意成分，可優(yōu)選列舉賦 形劑、粘合劑、矯味劑、矯臭劑、崩解劑、被覆劑、pH調(diào)整劑、等滲 劑、分散劑、乳化劑、助溶劑等。尤其是由于必須在短時(shí)間進(jìn)行給藥， 因此優(yōu)選含有助溶劑，作為1-[2， 3-二幾基-1-(羥基甲基)丙氧 基]甲基-2-硝基咪唑的助溶劑，特別優(yōu)選含有肌酸酐。肌酸酐還具有 提高1-[2， 3-二羥基-l-(羥基曱基)丙氧基]曱基-2-硝基咪唑 在溶液中的穩(wěn)定性的作用。肌酸酐的含量相對于上述1-[2， 3-二羥基 -l-(羥基曱基)丙氧基]甲基-2-硝基咪唑的含量優(yōu)選為0.001 1質(zhì) 量份，更優(yōu)選0.002 ~ 0.1質(zhì)量份。在水、生理鹽水等媒介存在的條件下， 該成分具有提高1-[2， 3-二羥基-1-(羥基甲基)丙氧基甲基-2 -硝基咪唑在媒介中的溶解性、使之在短時(shí)間溶解的作用。因此，能夠 縮短用于溶化的加熱時(shí)間，能夠穩(wěn)定地維持制劑中的有效成分。相對于 制劑總量，優(yōu)選含有肌酸酐0.005 ~ 5質(zhì)量％ ，特別優(yōu)選0.01 ~ 1質(zhì)量％ 。 這是因?yàn)?，過少時(shí)有時(shí)無法發(fā)揮穩(wěn)定性提高效果，過多時(shí)有時(shí)損害給藥 時(shí)的操作性。
<制造例>
7按照下表l、 2制成本發(fā)明的放射線敏化劑。即，加熱配方成分，溶 化，滅菌過濾后恢復(fù)到室溫，制成注射劑。
表l
成分多拉達(dá)峻
肌酸酐表2中記載的量
水使總量為100mL
表2
樣品肌酸酐的質(zhì)量(g) 溶解所需要的時(shí)間(分鐘)
放射線敏化劑10.0 52 5
放射線敏化劑20.12 5
放射線敏化劑30.22 0
放射線敏化劑403 0
將這些放射線敏化劑在20。C進(jìn)行放置，結(jié)果到5小時(shí)為止仍未看到 結(jié)晶的析出，在22小時(shí)后看到結(jié)晶的析出，其程度為放射線敏化劑4 >放射線敏化劑1>放射線敏化劑2>放射線敏化劑3的順序。這樣， 判斷肌酸酐的添加可提高溶解度。鑒于多拉達(dá)唑的代謝速度，這樣的作 用對提高藥物動力學(xué)特性有利。
實(shí)施例
以下示出實(shí)施例，對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明。 實(shí)施例1 <腦肺瘤分布特性的研究>
作為動物使用雄性11周齡的Fisher344大鼠(Fisher344 )，將1 x 106個(gè)C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞接種于右尾狀核，在接種后1周、2周用MRI 確認(rèn)腫瘤的生長，在15天時(shí)將"C多拉達(dá)唑(PR350 )溶于3mg/Kg生理鹽水并從右頸總動脈給藥，30分鐘后使其安樂死，摘出腦，分為腫瘤 部、同側(cè)大腦皮質(zhì)、相反側(cè)大腦皮質(zhì)、中腦、小腦和延髓。測定濕重后， 各部分切碎為150mg，溶解于Solibable lmL中。添加在60。C加熱3小 時(shí)后的過氧化氫0.5mL，在60'C加熱1小時(shí)，加入液體閃爍混合劑(liquid scintillation cocktail) 10mL，用液體閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)"C級分的CPM。 結(jié)果示于圖1。對照例僅給與生理鹽水來代替多拉達(dá)唑。由此可知本發(fā) 明的放射線敏化劑特異性地分布在腦腫瘤中。
實(shí)施例2
<對腦肺瘤的放射線敏化效果>
按照圖2所示的順序，采用實(shí)施例1的方法接種C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì) 胞，在接種后1周、2周用MRI確認(rèn)腫瘤的生長，在15天時(shí)將多拉達(dá) 唑(PR350)溶于3mg/Kg生理鹽水并從右頸總動脈給藥，立即對腦腫 瘤部(右側(cè)頭部)進(jìn)行12Gy的放射線照射，繼續(xù)飼養(yǎng)，在第21天再次用 MRI測量胂瘤的大小。對照組僅給與生理鹽水來代替多拉達(dá)唑的生理鹽水 溶液。放射線照射兩組均進(jìn)行。將多拉達(dá)唑給予組和對照組第21天的腫瘤 大小示于圖3。判定由于多拉達(dá)唑的放射線敏化效果，腫瘤以顯著差縮小。
本發(fā)明可以作為對腦腫瘤的放射線敏化劑來使用。
權(quán)利要求
1.一種腦腫瘤放射線治療中的放射線敏化劑，其中，以下式(1)所示的1-[2，3-二羥基-1-(羥基甲基)丙氧基]甲基-2-硝基咪唑作為有效成分。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的放射線敏化劑，其中，所述1-[2, 3-二羥基-1-(羥基甲基)丙氧基]甲基-2-硝基咪唑是SR體和RS體 的外消旋體。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的放射線敏化劑，其中，所述放射線 敏化劑是注射劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的放射線敏化劑，其中，所述 放射線敏化劑還含有肌酸酐。
全文摘要
本發(fā)明提供一種腦腫瘤用放射線敏化劑，其是腦腫瘤放射線治療中的放射線敏化劑，其在腦腫瘤放射線治療中提高放射線治療效果。具體是提供一種以下式(1)表示的1-[2，3-二羥基-1-(羥基甲基)丙氧基]甲基-2-硝基咪唑作為有效成分的、腦腫瘤放射線治療中的放射線敏化劑。
文檔編號A61K31/4164GK101642452SQ20081014583
公開日2010年2月10日 申請日期2008年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月6日
發(fā)明者久保田信雄, 淺沼武敏, 稻波修, 辻谷典彥 申請人:株式會社寶麗制藥