專利名稱：取代芳香環(huán)、芳香雜環(huán)的丙酸衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地說是涉及一類芳香環(huán)、芳香雜環(huán)的丙酸類化合物及其衍生物、其制備方法、藥物組合物，以及它們作為內(nèi)皮素受體拮抗劑在治療高血壓、肺動脈高壓、局部缺血、血管痙攣、心衰和腫瘤等疾病中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：
心血管疾病如高血壓、肺動脈高壓等和腫瘤是嚴重危害人類健康的疾病。尋找針對這些疾病的安全、有效的治療藥物一直是人們的迫切愿望。
內(nèi)皮素(endothelin，ET)是日本學者Yanagisawa等發(fā)現(xiàn)的一種具有強烈血管收縮作用的多肽，由21個氨基酸組成。內(nèi)皮素以旁分泌、自分泌的方式作用于靶細胞上特異性內(nèi)皮素受體，通過其受體與鳥苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)相互作用而產(chǎn)生生物效應(yīng)?，F(xiàn)已鑒定的內(nèi)皮素受體有A型(ETAR)和B型(ETBR)，這2種受體介導內(nèi)皮素的多種生理功能。病理狀態(tài)下，內(nèi)皮素及其受體組成的信號系統(tǒng)的過度激活也參與介導多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程。因此，內(nèi)皮素受體拮抗劑具有治療多種與內(nèi)皮素信號系統(tǒng)過度激活有關(guān)的疾病的潛力。
內(nèi)皮素具有強烈的血管效應(yīng)，能收縮血管升高血壓，加強中樞及外周交感神經(jīng)活性，也可刺激腎素、醛固酮等的分泌。研究表明高血壓合并心、腎功能不全或腦卒中的患者ET含量可較正常人高4-10倍，心肌肥厚和心功能不全患者血漿ET含量亦明顯升高。與正常人相比，肺動脈高壓患者血漿與肺組織中的ET-1水平異常升高，由于其強烈的縮血管效應(yīng)和促平滑肌細胞增殖效應(yīng)，ET-1在肺動脈高壓的病理機制中發(fā)揮重要作用。有報道表明，對先天性心臟病繼發(fā)肺動脈高壓的患兒實施成功的外科手術(shù)后，其血漿中原本較高的ET-1水平顯著下降。已有的內(nèi)皮素受體拮抗劑在肺動脈高壓中也具有良好的治療效應(yīng)。
內(nèi)皮素可引起活體動物或離體心臟、心肌的血液動力學變化和循環(huán)阻力增加，對慢性心力衰竭(CHF)的發(fā)病進程有直接促進作用。CHF動物模型和患者血中ET水平均明顯升高，經(jīng)有效治療后ET-1水平下降。這表明內(nèi)皮素受體拮抗劑在心衰治療中的作用。
ET-1除了有強烈的血管收縮作用外，還有強大的促細胞生長的作用。腫瘤組織中有ET-1及其受體的表達，也有研究證實ET-1能促進前列腺癌、結(jié)腸直腸癌、卡波西肉瘤、肝癌、卵巢癌及黑色素瘤等腫瘤細胞增殖。這表明內(nèi)皮素受體拮抗劑在某些腫瘤治療中的作用。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是針對臨床上治療藥物缺乏，從新的機制上尋找活性更好的降血壓藥物，提供了具有通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明另一個目的是提供具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法。
本發(fā)明的再一個目的是提供含有通式I化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分，以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在高血壓或肺動脈高血壓治療中的應(yīng)用。
現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本發(fā)明逐一加以描述 本發(fā)明的通式I化合物具有下述結(jié)構(gòu)式
其中， R1為H、含C1-C5的直鏈或支鏈烷基、芳烴； R2、R3為H或C1-C5直鏈或支鏈烷基、-SR′、-COOR′、CONR′等取代基；R2和R3可以采用相同或不同的取代基； R4為

或

其中，X＝F、Cl、Br；Y＝N、CH，Z＝N、CH。
通式I化合物中含有兩個手性中心，可以產(chǎn)生四個光學異構(gòu)體，本發(fā)明包含了任一光學異構(gòu)體及其非對映異構(gòu)體混合物。
優(yōu)先以下通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中， R1為H、異丙基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、芳環(huán)、取代芳環(huán) R2和R3為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲巰基、乙?guī)€基；R2和R3可以采用相同或不同的取代基。
R4為

或

其中，X＝F、Cl、Br；Y＝N、CH，Z＝N、CH。
通式I化合物中含有兩個手性中心，可以產(chǎn)生四個光學異構(gòu)體，本發(fā)明包含了任一光學異構(gòu)體及其非對映異構(gòu)體混合物。
更優(yōu)選的本發(fā)明通式I化合物，選自 3-甲氧基-3-苯基-3-(3-氟)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-甲氧基-3-苯基-3-(2-氟)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-乙氧基-3-苯基-3-(3-氟)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-乙氧基-3-苯基-3-(2-氟)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-甲氧基-3-苯基-3-(4-氟)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-甲氧基-3-苯基-3-(3-氯)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-甲氧基-3-苯基-3-(3-溴)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-甲氧基-3-苯基-3-(2-氯)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-甲氧基-3-苯基-3-(2-溴)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-甲氧基-3-苯基-3-(4-氯)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-甲氧基-3-苯基-3-(4-溴)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-甲氧基-3-苯基-3-(3-吡啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-甲氧基-3-苯基-3-(2-吡啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-甲氧基-3-苯基-3-(4-吡啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-乙氧基-3-苯基-3-(4-吡啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-甲氧基-3-苯基-3-(5-嘧啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 3-甲氧基-3-苯基-3-(4-吡啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸 本發(fā)明所述通式I化合物通過以下通式步驟合成 將VII和SOCl2于80℃下攪拌回流制得酰氯，然后在無水三氯化鋁催化下與苯反應(yīng)得到化合物VI。化合物VI在甲醇鈉催化下與氯乙酸甲酯反應(yīng)得到化合物V。化合物V在對甲苯磺酸作用下發(fā)生開環(huán)反應(yīng)得到化合物IV，然后水解脫去甲基得到游離酸III，化合物III再與2-磺?；?4，6-二甲氧基嘧啶(II)反應(yīng)得到產(chǎn)物I。

其中R1、R2、R3、R4的定義同上文所述。
本發(fā)明所述式I化合物的藥學上可接受的鹽，是與堿性物質(zhì)(如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽)反應(yīng)，它們包括，但不限于氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，碳酸鈉等形成藥學上可接受的鹽，如相應(yīng)的鈉鹽，鉀鹽或鈣鹽等等。也可采用常見的有機堿如甲胺、三乙胺、葡甲胺等生成鹽。
本發(fā)明所述式I化合物或其藥學上可接受的鹽，可以與一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑共同制成藥物組合物。該藥物組合物可以制成固體口服制劑、液體口服制劑、注射劑等劑型。所述固體及液體口服制劑包括但不限于片劑、分散片、糖衣劑、顆粒劑、干粉劑、膠囊劑和溶液劑。所述的注射劑包括小針、大輸液、凍干粉針等。
本發(fā)明的組合物，所述的藥學或食品學上可接受輔料選自填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、泡騰劑、矯味劑、防腐劑、包衣材料、或其它賦形劑。
本發(fā)明的組合物，所述的藥學或食品學上可接受輔料。填充劑為填充劑包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、預膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、微晶纖維素的一種或幾種的組合物；所述的粘合劑包括蔗糖、淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、水的一種或幾種的組合物；所述的崩解劑包括淀粉、交聯(lián)聚微酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲纖維素鈉、泡騰崩解劑的一種或幾種的組合物。
本發(fā)明所述通式I化合物或其鹽具有對抗內(nèi)皮素的作用，可作為有效成分用于制備與內(nèi)皮素紊亂相關(guān)的疾病如高血壓、肺動脈高壓、局部缺血、血管痙攣、心衰和腫瘤等的治療藥物。本發(fā)明所述通式I化合物的活性是通過體內(nèi)降壓模型驗證的。
本發(fā)明的通式I化合物在相當寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約在0.1mg-1000mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實際服用本發(fā)明通式I化合物的劑量可由醫(yī)生根據(jù)具體情況來決定。這些情況包括被治療者的身體狀態(tài)、給藥途徑、年齡、體重、對藥物的個體反應(yīng)，癥狀的嚴重程度等。

具體實施例方式 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于說明，而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導所做出的各種變化均應(yīng)在本申請權(quán)利要求的保護范圍之內(nèi)。
實施例1 3-甲氧基-3-苯基-3-(3-氟)-苯基2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸的合成 (1)3-氟-二苯甲酮的合成
在干燥的500mL單口燒瓶中依次加入間氟苯甲酸(VII的一種)(30g，0.2142mmol)，氯化亞砜(20.25ml，0.2784mmol)及無水苯少量，在80℃下攪拌回流2h。將液體減壓蒸餾，把濃縮液及苯(20ml，0.2142mmol)轉(zhuǎn)移至250ml的三口燒瓶中，在冰鹽浴下攪拌冷卻至5℃以下，分若干次加入無水三氯化鋁45g，溫度始終控制在10℃以下，1h內(nèi)加完。在45-60℃下攪拌回流5h，冷卻至室溫后將反應(yīng)液傾入冰375g和濃鹽酸150ml的混合液中。乙酸乙酯(50ml×2)萃取后，用飽和碳酸氫鈉溶液150ml和水(100ml×2)洗滌至中性，抽濾濾去絮狀物后無水硫酸鎂干燥液體，減壓蒸餾后，重結(jié)晶處理得到無色棒狀晶體30.76g(VI的一種)，收率72％。mp62.6-63.4℃。ESI-MSm/z 201[M+1]，223[M+23]。
(2)3-(1-苯基-3-氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙酸乙酯的合成
在3-氟-二苯甲酮(29.646g，0.148mmol)和氯乙酸甲酯42ml溶于40mlTHF中，裝入恒壓漏斗備用。在250ml三口燒瓶中加入200mlTHF，攪拌下加入甲醇鈉(24g，0.444mmol)，冰鹽浴冷卻至0℃后滴加反應(yīng)液，控制溫度不超過10℃。冷卻至室溫，加水150ml，乙酸乙酯(70ml×3)萃取，再用飽和食鹽水洗滌2次，無水硫酸鈉干燥后過濾，減壓蒸餾，濃縮物41.9g油狀物(V的一種)，收率75％，ESI-MSm/z 273[M+1]，直接用于下步反應(yīng)。
(3)2-羥基-3-甲氧基-3-苯基-3-(3-氟)-苯基丙酸的合成
用200ml甲醇稀釋上一步的溶液，在室溫下加入對苯甲磺酸(0.65g，3.42mmol)，反應(yīng)放熱，在66℃加熱回流1h。

將上述反應(yīng)液冷至室溫，向溶液中加入10％的KOH溶液200ml，60℃下加熱回流，半小時后反應(yīng)完畢。冷卻至室溫后，加水100ml及二氯甲烷(50ml×3)萃取，水層用濃鹽酸酸化至PH＝3。此時產(chǎn)品由鹽成酸溶于有機層，用二氯甲烷(100ml×3)萃取后取有機層，無水硫酸鈉干燥后過濾，減壓蒸除二氯甲烷。淡黃色產(chǎn)物38.052g(III的一種)，收率87.3％。乙醚重結(jié)晶得透明塊狀晶體，mp106.5-107℃，ESI-MS m/z 313[M+1]，335[M+23]。
(4)3-甲氧基-3-苯基-3-(3-氟)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸的合成
將2-羥基-3-甲氧基-3-苯基-3-(3-氟)-苯基丙酸(1g，3.57mmol)置于100ml三口燒瓶中，加入DMF25ml稀釋溶解，在攪拌下加入氫化鈉(0.258g，10.71mmol)反應(yīng)4h。加水100ml及乙酸乙酯(20ml×3)萃取，有機層與水層經(jīng)鹽酸酸化后乙酸乙酯(20ml×3)萃取得到有機層合并，水洗干燥，減壓蒸餾得金黃色產(chǎn)物1.987g，用乙醚重結(jié)晶純化得1.7g，白色粉末(I的一種，簡稱I-1)。mp171-171.5℃，ESI-MS m/z 429[M+1]，451[M+23]。
實施例2 3-甲氧基-3-苯基-3-(3-吡啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸的合成 參照實施例1方法，將煙酸代替間氟苯甲酸作為反應(yīng)物VII，得到白色固體，收率60％，mp181-182.5℃，ESI-MS m/z412[M+1]+，434[M+23]+。
實施例3 3-甲氧基-3-苯基-3-(4-氟)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸的合成 參照實施例1的方法，將4-氟苯甲酸代替間氟苯甲酸作為反應(yīng)物VII，得到白色固體，收率70％，mp185-186.5℃，ESI-MS m/z 429[M+1]，451[M+23]。
實施例4 3-甲氧基-3-苯基-3-(2-氟)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸的合成 參照實施例1的方法，將2-氟苯甲酸代替間氟苯甲酸作為反應(yīng)物VII，得到白色固體，收率70％，mp181-182℃，ESI-MS m/z 429[M+1]，451[M+23]。
實施例5 3-甲氧基-3-苯基-3-(3-氯)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸的合成 參照實施例1的方法，將3-氯苯甲酸代替間氟苯甲酸作為反應(yīng)物VII，得到白色固體，收率60％，mp176-177℃，ESI-MS m/z 445[M+1]。
實施例6 3-甲氧基-3-苯基-3-(3-溴)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸的合成 參照實施例1的方法，將3-溴苯甲酸代替間氟苯甲酸作為反應(yīng)物VII，得到白色固體，收率50％，mp191-192.5℃，ESI-MS m/z 489[M+1]。
實施例7 3-乙氧基-3-苯基-3-(3-氟)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸的合成 參照實施例1的方法，在第三步中將乙醇代替甲醇作為反應(yīng)物，得到白色固體，收率50％，mp173-174.5℃，ESI-MS m/z 443[M+1]。。
實施例8 3-甲氧基-3-苯基-3-(2-吡啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸的合成 參照實施例1的方法，將2-吡啶甲酸代替間氟苯甲酸作為反應(yīng)物VII，得到白色固體，收率60％，mp178-179.5℃，ESI-MS m/z 412[M+1]+，434[M+23]+。
實施例9 3-甲氧基-3-苯基-3-(2-吡啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸的合成 參照實施例1的方法，將2-吡啶甲酸代替間氟苯甲酸作為反應(yīng)物VII，得到白色固體，收率60％，mp183-185℃，ESI-MS m/z 412[M+1]+，434[M+23]+。
實施例10 取實施例1的產(chǎn)物0.2克，加NaOH(1mol/L)溶液適量，微熱使溶解，加等體積的無水乙醇，放置，充分結(jié)晶，收集得鈉鹽。
實施例11 取實施例1的產(chǎn)物0.2克，加葡甲胺溶液適量，微熱使溶解，加等體積的無水乙醇，放置，充分結(jié)晶，收集得葡甲胺鹽。
實施例12 用量/片 實施例1樣品 20mg 微晶纖維素60mg 預膠化淀粉40mg 聚乙烯吡咯烷酮3mg 羧甲基淀粉鈉鹽5mg 硬脂酸鎂 1mg 滑石粉1mg 將活性成分、預膠化淀粉和微晶纖維素過篩，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制軟材，過篩，制濕顆粒，于50-60℃干燥，將羧甲基淀粉鈉鹽，硬脂酸鎂和滑石粉預先過篩，然后加入到上述的顆粒中壓片。
實施例13 用量/粒 實施例8樣品10mg 微晶纖維素 45mg 預膠化淀粉 40mg 聚乙烯吡咯烷酮 3mg 硬脂酸鎂 2mg 滑石粉 1mg 將活性成分、預膠化淀粉和微晶纖維素過篩，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制軟材，過篩，制濕顆粒，于50-60℃干燥，將硬脂酸鎂和滑石粉預先過篩，然后加入到上述的顆粒中，裝膠囊，即得。
實施例14 用量/100ml 實施例10樣品100mg 檸檬酸鈉200mg NaOH適量(調(diào)pH 7.0左右) 蒸餾水 100ml 在蒸餾水中，先加入蒸餾水和檸檬酸，攪拌溶解和后，再加入樣品，微熱使溶解，調(diào)pH值為7.0，加0.1克活性碳，室溫下攪拌20分鐘，過濾，濾液，中控測定溶液濃度，按每安瓶2毫升分裝，高溫滅菌30分鐘，即得注射液。
實施例15 取Wistar鼠，體重180-220g，雌雄兼用，以戊巴比妥鈉麻醉后，分離頸總動脈，做動脈插管，通過壓力換能器記錄血壓，待血壓平衡30分鐘左右，靜脈注射給藥(藥物以適量氫氧化鈉溶解，配成適當濃度給藥)，記錄4小時內(nèi)血壓變化。按基礎(chǔ)血壓值根據(jù)拉丁方分組，設(shè)空白組、陽性藥物對照組和實驗組，每組5-6只。陽性對照藥物為替米沙坦。結(jié)果表明本發(fā)明中通式I的樣品具有降血壓作用。
不同化合物對大鼠血壓的影響(n＝6)
*與空白組相比，P＜0.0權(quán)利要求
1.具有通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中，
R1為H、含C1-C5的直鏈或支鏈烷基、芳烴；
R2、R3為H或C1-C5直鏈或支鏈烷基、-SR′、-COOR′、CONR′等取代基；R2和R3可以采用相同或不同的取代基；
R4為
其中，X＝F、Cl、Br；Y＝N、CH，Z＝N、CH。
通式I化合物中含有兩個手性中心，可以產(chǎn)生四個光學異構(gòu)體，本發(fā)明包含了任一光學異構(gòu)體及其非對映異構(gòu)體混合物。
2.權(quán)利要求1所定義的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中優(yōu)選，
R1為H、異丙基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、芳環(huán)、取代芳環(huán)
R2和R3為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲巰基、乙?guī)€基；R2和R3可以采用相同或不同的取代基。
R4為
其中，X＝F、Cl、Br；Y＝N、CH，Z＝N、CH。
通式I化合物中含有兩個手性中心，可以產(chǎn)生四個光學異構(gòu)體，本發(fā)明包含了任一光學異構(gòu)體及其非對映異構(gòu)體混合物。
3.權(quán)利要求1所定義的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，選自
3-甲氧基-3-苯基-3-(3-氟)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-甲氧基-3-苯基-3-(2-氟)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-乙氧基-3-苯基-3-(3-氟)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-乙氧基-3-苯基-3-(2-氟)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-甲氧基-3-苯基-3-(4-氟)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-甲氧基-3-苯基-3-(3-氯)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-甲氧基-3-苯基-3-(3-溴)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-甲氧基-3-苯基-3-(2-氯)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-甲氧基-3-苯基-3-(2-溴)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-甲氧基-3-苯基-3-(4-氯)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-甲氧基-3-苯基-3-(4-溴)-苯基-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-甲氧基-3-苯基-3-(3-吡啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-甲氧基-3-苯基-3-(2-吡啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-甲氧基-3-苯基-3-(4-吡啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-乙氧基-3-苯基-3-(4-吡啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-甲氧基-3-苯基-3-(5-嘧啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
3-甲氧基-3-苯基-3-(4-吡啶基)-2-[2-(4，6-二甲氧基-1，3-嘧啶基)]氧基丙酸
4.合成權(quán)利要求1-3之一的通式I化合物的方法，包括以下步驟
將VII和SOCl2于80℃下攪拌回流制得酰氯，然后在無水三氯化鋁催化下與苯反應(yīng)得到化合物VI。化合物VI在甲醇鈉催化下與氯乙酸甲酯反應(yīng)得到化合物V?；衔颲在對甲苯磺酸作用下發(fā)生開環(huán)反應(yīng)得到化合物IV，然后水解脫去甲基得到游離酸III，化合物III再與2-磺?；?4，6-二甲氧基嘧啶(II)反應(yīng)得到產(chǎn)物I。
其中R1、R2、R3、R4的定義同上文所述。
5.權(quán)利要求1-3所定義的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，在制備治療與內(nèi)皮素紊亂相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用，特別是在制備治療高血壓、肺動脈高壓、局部缺血、血管痙攣、心衰和腫瘤等疾病藥物中的應(yīng)用。
6.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1-3之一的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，以及適當?shù)妮d體或賦形劑。
7.權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中，所述的組合物為固體口服制劑、液體口服制劑或注射劑。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于芳香環(huán)、芳香雜環(huán)的丙酸類化合物及其衍生物、其制備方法、藥物組合物，以及它們作為內(nèi)皮素受體拮抗劑在制備治療高血壓、肺動脈高壓、局部缺血、血管痙攣、心衰和腫瘤等疾病藥物中的應(yīng)用。其中，基團定義如說明書所述。
文檔編號A61P35/00GK101684099SQ200810151499
公開日2010年3月31日 申請日期2008年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月22日
發(fā)明者張大同, 徐為人, 譚初兵, 王玉麗, 湯立達, 張士俊, 巍 劉 申請人:天津藥物研究院