專利名稱：一種硫酸沙丁胺醇細(xì)粉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
,本發(fā)明涉及細(xì)粉狀藥物的制備技術(shù)，特別是一種硫酸沙丁胺醇細(xì) 粉的制備方法。
(二)
背景技術(shù)：
硫酸沙丁胺醇U- (4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙 醇硫酸鹽〕是一種強(qiáng)效速效的選擇性^受體激動劑，對于哮喘性支 氣管炎、支氣管哮喘和肺氣腫患者的支氣管痙攣等呼吸道疾病均有較 好的治療作用。目前，硫酸沙丁胺醇藥物在市場上，通常以氣霧劑、 膠囊、緩釋散片、緩釋微丸的形式使用，但美國醫(yī)學(xué)會變態(tài)反應(yīng)與免 疫學(xué)會建議，應(yīng)用沙丁胺醇平喘應(yīng)首選吸入給藥途徑。
根據(jù)呼吸道生理結(jié)構(gòu)，為使藥物有效地分布或沉積在治療部位， 通常要求藥物的粒徑在7um以下，粒度過大(大于10um)或過小 (小于0.5um)可能會使藥物不能有效沉積，致使療效降低。為得 到藥物微粒，傳統(tǒng)的物理法是將原料藥通過粉碎、研磨、球磨后進(jìn)行 物理篩分，其粒徑大小、均勻程度和圓整性都難以達(dá)到理想效果，致 使顆粒的流動性、可壓性不理想；傳統(tǒng)的化學(xué)法采用蒸發(fā)、加熱、冷 卻或在溶液中添加另一組分以降低溶質(zhì)的溶解度，使溶質(zhì)從飽和的溶 液中沉積，形成結(jié)晶或無定形粉末，該方法晶粒粒徑分布范圍仍較大， 且易產(chǎn)生不同的晶型。
(三)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對上述存在的問題，提供一種工藝簡單、制備 成本低、實(shí)用性強(qiáng)、污染小、制備的細(xì)粉結(jié)晶顆粒大小均勻且圓整性 好、粒徑分布窄、適于工業(yè)化生產(chǎn)的硫酸沙丁胺醇細(xì)粉的制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案
一種硫酸沙丁胺醇細(xì)粉的制備方法，采用超臨界重結(jié)晶裝置進(jìn) 行，包括如下步驟
1) 用泵將C02通過管路輸入加熱器，加熱后使之成為超臨界C02 進(jìn)入結(jié)晶釜內(nèi)；
2) 用泵將硫酸沙丁胺醇溶液通過管路輸入上述結(jié)晶釜內(nèi)；3) 在結(jié)晶釜內(nèi)，超臨界C02與硫酸沙丁胺醇溶液在噴嘴內(nèi)混合并 由噴嘴噴出，析出硫酸沙丁胺醇結(jié)晶；
4) 停止硫酸沙丁胺醇溶液的輸入，繼續(xù)用超臨界C02對上述結(jié)晶 進(jìn)行洗滌和干燥，通入C02的時間為30 40min，即可制得硫酸沙丁 胺醇細(xì)粉。
所述硫酸沙丁胺醇溶液為濃度0. 0025 0. 01g/ml的硫酸沙丁胺 醇有機(jī)溶液，溶劑為二甲基亞砜或體積百分比濃度為94 97%的二 甲基亞砜水溶液。
所述結(jié)晶釜內(nèi)的溫度為40 60°C。
所述結(jié)晶釜內(nèi)的壓力為120 200bar。
所述C02的流量為15 30g/min，硫酸沙丁胺醇溶液的流量為 0. 5 3ml/min。
本發(fā)明的工作原理是由于溶解硫酸沙丁胺醇的溶劑對超臨界狀 態(tài)的C02具有更強(qiáng)的溶解性，因而隨著溶解大量的C02，溶劑迅速被 C02帶走，硫酸沙丁胺醇成核，進(jìn)而結(jié)晶析出；結(jié)束進(jìn)液后，繼續(xù)以 超臨界C02對該結(jié)晶進(jìn)行洗滌、干燥，可帶走殘留的溶劑；通過調(diào)節(jié) C02溫度、壓力、硫酸沙丁胺醇溶液進(jìn)樣速度、噴嘴口徑等實(shí)驗(yàn)條件，
以期得到滿足需要的硫酸沙丁胺醇晶體。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是制備的細(xì)粉結(jié)晶顆粒大小均勻且圓整性好，粒
徑分布窄，同一數(shù)量級的粒徑范圍內(nèi)的顆?？蛇_(dá)90%以上，而且所 得顆粒表面光滑，基本呈球狀；工藝簡單、易于控制、實(shí)用性強(qiáng)、制
備成本低、所用有機(jī)試劑可回收、C02直接排放至空氣中無污染；該
硫酸沙丁胺醇細(xì)粉可作為干粉吸入或氣霧劑的主要成分，與其他輔料 混合即可制備藥物制劑。 具體實(shí)施例方式
下述制備硫酸沙丁胺醇細(xì)粉的實(shí)施例，均采用超臨界重結(jié)晶裝置
進(jìn)行，該裝置委托法國SEPAREX公司定制，噴嘴直徑為200ixm;原 料為常州亞邦藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的硫酸沙丁胺醇原料藥，其大小為 100 200um、棒狀不規(guī)則顆粒。 實(shí)施例1:
稱取硫酸沙丁胺醇原料0. 4g溶解于5ml水中，再加入二甲基亞
4砜80ml，超聲混勻，過濾得澄清溶液；設(shè)定超臨界重結(jié)晶設(shè)備系統(tǒng) 參數(shù)溫度45。C、壓力150bar、 032流量20g/min，將〔02泵入加熱 器后進(jìn)入結(jié)晶釜至系統(tǒng)平衡；按lml/min的流量將上述硫酸沙丁胺醇 溶液泵入結(jié)晶釜內(nèi)；停止硫酸沙丁胺醇溶液的輸入，保持系統(tǒng)狀態(tài)， 繼續(xù)通入C0230 40min，用來干燥硫酸沙丁胺醇結(jié)晶和除去結(jié)晶釜內(nèi) 殘留溶劑，即可制得硫酸沙丁胺醇細(xì)粉。將制得的上述細(xì)粉通過SEM 觀察，結(jié)果顯示硫酸沙丁胺醇微粉粒度圓整均勻，平均粒徑在3um 左右；通過粒度分布儀測定，粒徑小于7um的粉粒占90X以上 實(shí)施例2:
制備方法和工藝參數(shù)中的壓力、溫度和流量均與實(shí)施例1相同， 僅改變硫酸沙丁胺醇溶液配制方法，即將硫酸沙丁胺醇0. 4g直接溶 于二甲基亞砜120ml中。將制得的上述細(xì)粉通過SEM觀察，結(jié)果顯示 所得產(chǎn)品形貌與實(shí)施例1相似，但晶體的平均粒徑在5um左右；通 過粒度分布儀測定，其中90X的粒子粒徑在8ym以內(nèi)。
實(shí)施例3:
制備方法和工藝參數(shù)中的壓力、流量和溶液濃度均與實(shí)施例1相
同，僅改變結(jié)晶釜內(nèi)溫度為55。C。將制得的上述細(xì)粉通過SEM觀察， 結(jié)果顯示所得產(chǎn)品形貌和實(shí)施例1相似，但晶體呈棒狀，長徑平均 粒徑在7um左右；通過粒度分布儀測定，其中90%的粒子粒徑在 13um以內(nèi)。 實(shí)施例4:
制備方法和工藝參數(shù)中的壓力、溫度和溶液濃度均與實(shí)施例1相 同，僅改變C02和硫酸沙丁胺醇溶液的流量為30g/min和3ml/min。 將制得的上述細(xì)粉通過SEM觀察，結(jié)果顯示所得產(chǎn)品形貌和實(shí)施例 l相似，晶體粒徑在3um左右。通過粒度分布儀測定，其中90%的 粒子粒徑在7um以內(nèi)。
實(shí)施例5:
制備方法和工藝參數(shù)中的流量、溫度和溶液濃度均與實(shí)施例1相 同，僅改變結(jié)晶釜內(nèi)壓力為180bar。將制得的上述細(xì)粉通過SEM觀 察，結(jié)果顯示所得產(chǎn)品形貌和實(shí)施例1相似，但晶體呈針狀，其長 徑平均粒徑在7um左右；通過粒度分布儀測定，其中90%的粒子粒 徑在10um以內(nèi)。
權(quán)利要求
1. 一種硫酸沙丁胺醇細(xì)粉的制備方法，采用超臨界重結(jié)晶裝置進(jìn)行，其特征在于包括如下步驟1)用泵將CO2通過管路輸入加熱器，加熱后使之成為超臨界CO2進(jìn)入結(jié)晶釜內(nèi)；2)用泵將硫酸沙丁胺醇溶液通過管路輸入上述結(jié)晶釜內(nèi)；3)在結(jié)晶釜內(nèi)，超臨界CO2與硫酸沙丁胺醇溶液在噴嘴內(nèi)混合并由噴嘴噴出，析出硫酸沙丁胺醇結(jié)晶；4)停止硫酸沙丁胺醇溶液的輸入，繼續(xù)用超臨界CO2對上述結(jié)晶進(jìn)行洗滌和干燥，通入CO2的時間為30～40min，即可制得硫酸沙丁胺醇細(xì)粉。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述硫酸沙丁胺醇細(xì)粉的制備方法方法，其 特征在于所述硫酸沙丁胺醇溶液為濃度0. 0025 0. 01g/ml的硫酸 沙丁胺醇有機(jī)溶液，溶劑為二甲基亞砜或體積百分比濃度為94 97 %的二甲基亞砜水溶液。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述硫酸沙丁胺醇細(xì)粉的制備方法方法，其 特征在于所述結(jié)晶釜內(nèi)的溫度為40 6(TC。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述硫酸沙丁胺醇細(xì)粉的制備方法方法，其 特征在于所述結(jié)晶釜內(nèi)的壓力為120 200bar。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述硫酸沙丁胺醇細(xì)粉的制備方法方法，其 特征在于所述C02的流量為15 30g/min，硫酸沙丁胺醇溶液的流 量為0. 5 3ml/min。
全文摘要
一種硫酸沙丁胺醇細(xì)粉的制備方法，采用超臨界重結(jié)晶裝置進(jìn)行，步驟如下用泵將CO₂輸入加熱器，加熱后使之成為超臨界CO₂進(jìn)入結(jié)晶釜內(nèi)；將硫酸沙丁胺醇溶液泵入上述結(jié)晶釜內(nèi)；超臨界CO₂與硫酸沙丁胺醇溶液在噴嘴內(nèi)混合并由噴嘴噴出，析出硫酸沙丁胺醇結(jié)晶；停止入液后繼續(xù)用超臨界CO₂對上述結(jié)晶進(jìn)行洗滌和干燥即可制得。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是制備的細(xì)粉結(jié)晶顆粒大小均勻且圓整性好，粒徑分布窄，而且所得顆粒表面光滑，基本呈球狀；工藝簡單、易于控制、實(shí)用性強(qiáng)、制備成本低、所用有機(jī)試劑可回收、CO₂直接排放至空氣中無污染；該硫酸沙丁胺醇細(xì)粉可作為干粉吸入或氣霧劑的主要成分，與其他輔料混合即可制備藥物制劑。
文檔編號A61K9/72GK101428010SQ200810154019
公開日2009年5月13日 申請日期2008年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月12日
發(fā)明者鄭洪浩 申請人:國家納米技術(shù)與工程研究院