專利名稱：：一種經(jīng)口腔用肺吸入粉霧劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及治療呼吸道疾病尤其是哮喘的藥物，特別是吸入粉霧劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：哮喘是一種慢性氣道炎癥，其特征為可逆性氣道阻塞和氣道反應(yīng)性增高,氣道阻塞由支氣管粘膜炎癥引起的分泌物增加、粘膜水腫和炎癥刺激平滑肌痙攣兩種因素造成；而氣道反應(yīng)性增高也是由于氣道炎癥引起的支氣管上皮細(xì)胞損傷的結(jié)果。人們認(rèn)識(shí)到，只有控制氣道粘膜的炎癥，才能達(dá)到最終降低氣道高反應(yīng)性、緩解哮喘癥狀的目的。目前治療哮喘等肺部疾病的藥物主要有以下幾種(1)P2_受體激動(dòng)劑[畫](2)黃嘌呤類藥物[畫](3)抗膽堿藥(4)糖皮質(zhì)類固醇(5)抗過敏藥粉霧劑(powderinhalation,PI)是指一種或一種以上的藥物，經(jīng)特殊的給藥裝置給藥后以干粉形式進(jìn)入呼吸道，發(fā)揮全身或局部作用的一種給藥系統(tǒng)，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特點(diǎn)。根據(jù)給藥部位的不同，可分為經(jīng)鼻用粉霧劑和經(jīng)口腔用(肺吸入)粉霧劑。PI可有效地用于低劑量和高劑量藥物的吸入或噴入給藥。粉霧劑中的藥物通過呼吸道粘膜下豐富的毛細(xì)血管吸收，因而作為呼吸道粘膜吸收制劑，粉霧劑具有以下一些特點(diǎn)l.患者主動(dòng)吸入藥粉，不存在給藥協(xié)同配合困難；2.無拋射劑氟里昂，可避免對(duì)大氣環(huán)境的污染和呼吸道刺激；3.藥物可以膠囊或泡囊形式給藥，劑量準(zhǔn)確,無超劑量給藥危險(xiǎn)；4.不含防腐劑及酒精等溶媒，對(duì)病變粘膜無刺激性；5.給藥劑量大，尤其適用于多肽和蛋白類藥物的給藥。中國專利CN200510015271.5公開了一種糖皮質(zhì)激素粉霧劑，由主藥、載體的粉末組成，粉末的平均粒徑為O.110"m。制得的粉霧劑主藥的肺部沉積率大于15%。在實(shí)驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)，按照該發(fā)明公開的技術(shù)方案所制的粉霧劑活性成分的肺部沉積率僅為15%17%,并且，由于其粉末的粒徑過小，大部分載體會(huì)隨吸入氣流進(jìn)入肺部沉積，長(zhǎng)期使用時(shí)容易對(duì)肺部產(chǎn)生不良反應(yīng)如肺部纖維化等。此外過細(xì)的粉末經(jīng)過一定時(shí)間的儲(chǔ)存后，極易因靜電產(chǎn)生顆粒聚集而影響治療效果。另外,將輔料全部粉碎至O.1lO"m粒徑成本較高，需要消耗大量能源，工業(yè)化難度大。
發(fā)明內(nèi)容為克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺點(diǎn)，提高粉霧劑活性成分的肺部沉積率，避免載體微粉在肺部的沉積，增加組合物的穩(wěn)定性，便于工業(yè)化，本發(fā)明提供一種經(jīng)口腔用肺吸入粉霧劑，由活性成分和載體的微粉組成，其特征是，所述活性成分微粉的平均粒徑為0.510踐，所述的載體微粉的平均粒徑為2045踐.。優(yōu)選所述活性成分微粉的優(yōu)選平均粒徑為18um，特別優(yōu)選平均粒徑為25iim，優(yōu)選所述的載體微粉的平均粒徑為2535iim。本發(fā)明所述的平均粒徑為質(zhì)量平均粒徑(massmeandiameter)。所述的載體是糖類載體、氨基酸中的--種或幾種,所述氨基酸包括但不僅限于甘氨酸、纈氨酸。所述糖類包括單糖、二糖和/或其衍生糖，所述單糖包括但不僅限于甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖包括但不僅限于麥芽糖、海藻糖、纖維二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖包括但不僅限于八醋酸纖維二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯，所述的衍生糖還可以參照國際專利W099Z33853的說明書中所公開的衍生糖實(shí)例，在衍生糖中優(yōu)選作為載體的是八醋酸-D-纖維二糖酯；在上述各種載體中，最優(yōu)選載體為乳糖。所述的乳糖為a-乳糖一水合物，無水乳糖,無定形噴霧干燥乳糖、結(jié)晶干燥乳糖中的一種或幾種，特別優(yōu)選結(jié)晶干燥乳糖。優(yōu)選在所述的載體微粉中加入附加劑，所述附加劑包括但不僅限于表面活性劑、潤(rùn)滑劑、抗靜電劑。所述附加劑的用量與種類可以參考任何公知的現(xiàn)有技術(shù)和文獻(xiàn)，如"藥劑學(xué)"(崔福德等，2006-n-l，人民衛(wèi)生出版社)所公開。所述的表面活性劑優(yōu)選泊洛沙姆?；钚猿煞植绰迳衬分亓勘葹閕:().oi5。泊洛沙姆也作為抗靜電劑。所述潤(rùn)滑劑還可以包括但不僅限于硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種，用量為載體微粉重量的0.01%1%。本發(fā)明提供的粉霧劑中的活性成分包括但不僅限于132-受體激動(dòng)劑,如福美特羅、沙美特羅或其可藥用鹽；抗膽堿藥，如噻托溴銨、羅庫溴銨、維庫溴銨；肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，如色甘酸鈉；以及糖皮質(zhì)激素，如布地奈德。糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松。所述活性成分的組合包括不僅限于上述舉例中的一種或幾種，特別優(yōu)選丙酸氟替卡松和沙美特羅或其可藥用鹽(優(yōu)選羥奈酸鹽)的組合,所述組合在歐洲專利EP0116951B1中已被公開。所述的活性成分與載體的重量比為i:101000;優(yōu)選i:io200。所述活性成分的微粉化方法可以采用噴霧千燥法，流化床超音速氣流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶劑法等,優(yōu)選采用噴霧干燥法。本發(fā)明提供的含有粉霧劑的膠囊可以采用公知的粉霧劑膠囊吸入器進(jìn)行吸入。所述的吸入器例如W094/28958所公開的。本發(fā)明所述的粉霧劑的制備方法是將活性成分微粉化成().5的微粉，再將載體與附加劑微粉化成2045um的微粉,將上述兩種微粉混勻，過200目篩3次后裝在膠囊中。本發(fā)明提供的粉霧劑，由于優(yōu)選了載體的平均粒徑，使得微粉化的活性成分能夠吸附在載體表面，用藥吸入時(shí)經(jīng)氣流吸入從粒徑較大的載體表面脫附,進(jìn)入肺部，達(dá)到更好的肺部沉積率，而較大粒徑的載體微粉則被截留在口喉部，避免了吸入肺部產(chǎn)生不良反應(yīng)。通過實(shí)施例表明，雖然不同的藥物間通過優(yōu)選載體平均粒徑達(dá)到的提高肺部沉積率的效果有一定差異，但是與現(xiàn)有技術(shù)中載體平均粒徑為O.110ym的方案相比，肺部沉積率均有所提高。本發(fā)明的技術(shù)方案克服了現(xiàn)有技術(shù)中由于載體的粒徑過小引起的粉霧劑儲(chǔ)存穩(wěn)定性差，微粉易產(chǎn)生靜電聚集的問題，更加利于長(zhǎng)期和濕度較高環(huán)境下的儲(chǔ)存。同時(shí)由于不同的活性成分微粉具有不同的物理性質(zhì)與表面性質(zhì)。特別地，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)活性成分為糖皮質(zhì)激素時(shí)，上述粉霧劑的肺部沉積率比活性成分為其他藥物時(shí)有明顯提高。對(duì)于粉霧劑來說，其特點(diǎn)在于活性成分在肺部直接吸收起效，避免了肝臟的首過代謝作用，降低活性成分的副作用，提高了療效。粉霧劑的肺部沉積率決定了活性成分的生物利用度，也直接決定了其療效，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的粉霧劑具有更高的肺部沉積率，從而能夠提高療效或者將降低活性成分的用量從而降低潛在的副作用。此外，由于將載體粉碎至平均粒徑2()45um與現(xiàn)有技術(shù)中粉碎至平均粒徑0.110um相比，更容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，也更加節(jié)省能源與物料。具體實(shí)施例方式本發(fā)明微粉化可以使用公知的機(jī)械粉碎法或噴霧干燥法。機(jī)械粉碎法是指利用流能磨(使用南京大學(xué)儀器廠QM-3A)的方法分別將活性成分和載體粉碎成所需要的粒徑。噴霧干燥法是指將活性成分或載體全溶于有機(jī)溶媒如乙醇中，經(jīng)過噴霧干燥器(如BuliMini鄰ray，190型，德國或QW-500，錫山市林洲干燥機(jī)廠)，將固體物料制成所需要的粒徑。使用噴霧干燥法時(shí)還可以加入表面活性劑如泊洛沙姆等。分裝采用3號(hào)植物膠囊(中美合資蘇州膠囊有限公司生產(chǎn)，商品名Vcaps)，每個(gè)實(shí)施例按照1000粒膠囊投料。粉霧劑的膠囊裝入泡罩式鋁塑包裝，使用時(shí)取出，裝入粉霧劑吸入器(上海天平制藥廠)使用。實(shí)施例1-1將布地奈德0.2g，用流能磨微粉化使之平均粒徑粒徑達(dá)到2"m，乳糖10g用流能磨微粉化至平均粒徑20iim，混合后，過200目篩3次混勻后分裝在3號(hào)膠囊中。實(shí)施例1-2按照實(shí)施例1-1的配方，將布地奈德用流能磨微粉化使之平均粒徑達(dá)到1Um，將載體改變?yōu)槠骄?5um八醋酸-D-纖維二糖酯，按照實(shí)施例1-1的工藝制備粉霧劑。實(shí)施例2-1將糠酸莫美松0.lg,溶于乙醇，過濾后，濾液噴霧干燥,微粉化使之平均粒徑達(dá)到4um，乳糖20g，用流能磨微粉化至平均粒徑30lim,混勻，用200目篩3次混勻后分裝到3號(hào)膠囊內(nèi)。工藝條件為進(jìn)口溫度為105°C，出口溫度為68T，氣流量90%,噴嘴出口內(nèi)徑為0.lcm,噴嘴空氣流速800ml/min,進(jìn)樣速度50mL/h。實(shí)施例2-2按照實(shí)施例2-1的配方，將糠酸莫米松用流能磨微粉化使之平均粒徑達(dá)到3um,將載體改變?yōu)槠骄?5lim的八醋酸-D-纖維二糖酯，按照實(shí)施例2-1的工藝制備粉霧劑。實(shí)施例3將噻托溴銨0.2g，溶于乙醇，過濾后，濾液噴霧干燥，使之平均粒徑達(dá)到5um，乳糖5g，用流能磨微粉化至平均粒徑40um，混合，過200目篩3次混勻后分裝到3號(hào)膠囊內(nèi)。工藝條件為進(jìn)口溫度為105°(:,出口溫度為68°(:,氣流量90%,噴嘴出口內(nèi)徑為0.1cm,噴嘴空氣流速800ml/min，進(jìn)樣速度50mL/h。實(shí)施例4將色甘酸鈉3g，溶于注射用水，過濾后，濾液噴霧干燥，使之粒徑達(dá)到6iim，乳糖3()g，用流能磨微粉化至45iim,混合，過150目篩3次混勻后分裝到3號(hào)膠囊內(nèi)。工藝條件為進(jìn)口溫度為105t:,出口溫度為68t;,氣流量90X，噴嘴出口內(nèi)徑為0.lcm，噴嘴空氣流速800ml/min，進(jìn)樣速度50mL/h。實(shí)施例5取沙美特羅羥奈甲酸鹽0.()5g，溶于乙醇，過濾后濾液噴霧干燥，使之粒徑達(dá)到8ym，乳糖40g,用流能磨微粉化至平均粒徑45"m，混勻，過150目篩3次后分裝到3號(hào)膠實(shí)施例6取布地奈德0.2g，溶于乙醇、過濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使之粒徑達(dá)到4um，甘氨酸20g，用流能磨微粉化至平均粒徑30i！m,混勻，過200目篩3次后分裝到3號(hào)膠囊內(nèi)。實(shí)施例7取0.lg泊洛沙姆，按照實(shí)施例2-1的配方，將泊洛沙姆全溶至糠酸莫米松乙醇溶液中，按照實(shí)施例2-1的工藝制備粉霧劑。實(shí)施例8取0.2g泊洛沙姆，按照實(shí)施例3的配方，將泊洛沙姆全溶至噻托溴銨乙醇溶液中，按照實(shí)施例3的工藝制備粉霧劑。實(shí)施例9取0.05g泊洛沙姆，按照實(shí)施例4的配方，將泊洛沙姆全溶至色甘酸鈉乙醇溶液中，按照實(shí)施例4的工藝制備粉霧劑。實(shí)施例10取沙美特羅羥奈甲酸鹽0.()5g、丙酸氟替卡松().1g、泊洛沙姆0.25g溶于乙醇，過濾后濾液噴霧干燥，使之平均粒徑達(dá)到4um,乳糖15g，用流能磨微粉化至平均粒徑30i！m，混勻，過200目篩3次混勻后分裝到3號(hào)膠囊內(nèi)。實(shí)施例11霧粒分布(肺部沉積率)的測(cè)定分別取實(shí)施例110制得的粉霧劑膠囊，各20粒，按照中國藥典2005版附錄XH:中所公開的方法測(cè)定粉霧劑的肺部沉積率，每組實(shí)驗(yàn)結(jié)果取平均值。有效成分的含量測(cè)得采用液相色譜法。結(jié)果見下表(其中實(shí)施例10中A為沙美特羅的肺部沉積率，B為丙酸氟替卡松的肺部沉積率)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實(shí)施例12排空率測(cè)定按照中國藥典2005版附錄I:L中公開的方法測(cè)定實(shí)施例110制得的粉霧劑膠囊的排空率，結(jié)果見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實(shí)施例13粉霧劑膠囊穩(wěn)定性測(cè)試實(shí)驗(yàn)藥品對(duì)照組采用按照中國專利CN200510015271.5說明書實(shí)施例4中公開的技術(shù)方案制得的粉霧劑膠囊，所用膠囊與本發(fā)明實(shí)施例所采用相同。所得粉霧劑膠囊每粒含有環(huán)索奈德g，乳糖l(Mg。實(shí)驗(yàn)組采用本發(fā)明實(shí)施例所制得的粉霧劑膠囊分組情況見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實(shí)驗(yàn)方法分別取對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組膠囊各20粒，首先各組隨機(jī)取10粒測(cè)肺部沉積率，各組剩余10粒于4(rC±5°。，相對(duì)濕度75%±5%的條件下避光儲(chǔ)存15日，測(cè)肺部沉積率。并將儲(chǔ)存前后肺部沉積率數(shù)據(jù)用spss進(jìn)行t.檢驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見下表:(X土s，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>從實(shí)驗(yàn)可以看出，對(duì)照組儲(chǔ)存前后肺部沉積率有顯著下降(p<o.05)，而各實(shí)驗(yàn)組儲(chǔ)存前后肺部沉積率均無顯著下降(P>0.05)。權(quán)利要求一種經(jīng)口腔用肺吸入粉霧劑，由主藥和載體的粉末組成，其特征是，所述主藥粉末的粒徑為0.5～10μm，所述的載體粉末的平均粒徑為20～45μm.。2.如權(quán)利要求1所述的粉霧劑，其特征是所述的載體微粉的平均粒徑優(yōu)選為2535iim。3.如權(quán)利要求1或2所述的粉霧劑，其特征是所述的載體是糖類載體、氨基酸中的一種或幾種。4.如權(quán)利要求1至3中任一所述的粉霧劑，其特征是所述載體是乳糖、甘氨酸、甘露醇、八醋酸纖維二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯中的一種或幾種。5.如權(quán)利要求4所述的粉霧劑，其特征是所述的載體優(yōu)選乳糖或八醋酸-D-纖維二糖酯或甘氨酸。6.如權(quán)利要求1至5中任一所述的粉霧劑,其特征是在所述的載體微粉中加入附加劑，附加劑含有表面活性劑、潤(rùn)滑劑、抗靜電劑中的一種或幾種。7.如權(quán)利要求6所述的粉霧劑，其特征是所述的表面活性劑優(yōu)選泊洛沙姆，活性成分泊洛沙姆重量比為1:0.015。8.如權(quán)利要求1至7所述的粉霧劑，其特征是所述活性成分包括但不僅限于132-受體激動(dòng)劑、抗膽堿藥，肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，以及糖皮質(zhì)激素。9.如權(quán)利要求1至8中任一所述的粉霧劑，其特征是所述活性成分與載體的重量比為i:ioiooo。10.如權(quán)利要求1至9所述的粉霧劑，其特征是所述的粉霧劑優(yōu)選采用膠囊劑的方式分裝，每個(gè)膠囊含有54()nig粉霧劑。全文摘要一種經(jīng)口腔用肺吸入粉霧劑，能夠提高粉霧劑活性成分的肺部沉積率，避免載體微粉在肺部的沉積，增加組合物的穩(wěn)定性，由活性成分和載體的微粉組成，其特征是，所述活性成分微粉的平均粒徑為0.5～10μm，所述的載體微粉的平均粒徑為20～45μm。文檔編號(hào)A61P11/00GK101756942SQ20081015453公開日2010年6月30日申請(qǐng)日期2008年12月25日優(yōu)先權(quán)日2008年12月25日發(fā)明者張其婉,李靜申請(qǐng)人:天津金耀集團(tuán)有限公司