專利名稱：伊伐布雷定的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及到伊伐布雷定(ivabradine， I)或者其加成鹽的 合成方法。
背景技術(shù)：
伊伐布雷定(I)
<formula>formula see original document page 3</formula> 和其可藥用的酸加成鹽，尤其是鹽酸鹽，具有非常重要的藥理學(xué)和治療學(xué)性質(zhì)，尤 其是具有減慢心律的性質(zhì)，從而使這些化合物用于預(yù)防或者治療各種臨床上的心肌局部缺 血情況，例如心絞痛、心肌梗塞和相關(guān)的節(jié)律紊亂。 在US5296482中公開了一種路線1所示合成伊伐布雷定的方法
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路線1 該方法中涉及到最后一步的氫化雙鍵只有40%的收率，而(1S)-4，5-二甲氧
基-l-(甲基氨基甲基)苯并環(huán)丁烷(II)制備困難，價格較高，導(dǎo)致產(chǎn)品生產(chǎn)成本較高。
<formula>formula see original document page 3</formula>在CN1683341和CN1683343和CN1683342中給出了路線2合成方法，其反應(yīng)過程
如下
路線2 該路線主要的優(yōu)勢在于在形成最終產(chǎn)品前氫化雙鍵，但其缺點是反應(yīng)中使用的 2_鹵素縮醛價格昂貴，在形成最終產(chǎn)品的時候需要采用還原劑還原的方法，不但增加了成 本，而且不利用工業(yè)化生產(chǎn)。 在CN101284813中公開了一種如路線3的合成方法
路線3 該方法解決了路線1和路線2中成本高的部分問題，適合工業(yè)化生產(chǎn)，但是該路線 先形成N-氯代丙烷基-7， 8- 二甲氧基-1 ， 3- 二氫-2H-3-苯并氮雜卓_2_酮(A)，再還原的 方法仍然存在成本高，反應(yīng)次序不合理的問題，而且在還原過程中氯代烷也容易發(fā)生副反 應(yīng)。同時化合物(II)的游離堿是不穩(wěn)定的，不能長久放置，在市場上一般都是以鹽的形式 銷售或者以鹽的形式儲存。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種可用于合成伊伐布雷定的簡潔、高效、易于工業(yè)化生
產(chǎn)的新方法。 發(fā)明概述 該方法是由式III化合物7，8_二甲氧基-1，3，4，5_四氫-2H-3-苯并氮雜 卓_2-酮合成式IV化合物N- (3-取代基丙基)_7， 8- 二甲氧基-1 ， 3， 4， 5-四氫-2H-3-苯并 氮雜卓-2-酮；再將式IV化合物直接或與碘鹽反應(yīng)后的取代物與式II化合物(1S)-4，5-二 甲氧基-l-(甲基氨基甲基)苯并環(huán)丁烷游離堿或鹽的形式，反應(yīng)得到伊伐布雷定，最后通 過簡單的成鹽精制即可以得到滿足藥用標(biāo)準(zhǔn)的伊伐布雷定。該方法優(yōu)點是條件溫和，中間 體穩(wěn)定且更容易提純，反應(yīng)所采用的次序更為合理，副反應(yīng)更少，得到的產(chǎn)品純度更高，產(chǎn) 率更高，而且后處理方便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
發(fā)明詳述
本發(fā)明的技術(shù)方案如下 —種合成伊伐布雷定或其加成鹽的方法，合成路線如下
<formula>formula see original document page 5</formula>
路線4 其中X、Y分別是不同的或者相同的離去基團(tuán)，包括但不限于鹵素，如Cl、Br或I基團(tuán)。
包括如下具體步驟 a)在式III化合物的非質(zhì)子溶劑中，使用堿除去活潑氫后，與式V化合物反應(yīng)得到 中間體式IV化合物； b)在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)溶劑中，將中間體式IV化合物直接和式II化合物或者其鹽反應(yīng) 得到伊伐布雷定(式I);或者將中間體式IV化合物進(jìn)一步與碘鹽反應(yīng)得到相應(yīng)的碘取代 物再與式II化合物反應(yīng)得到伊伐布雷定(式I)。 上述步驟a)中，所述的非質(zhì)子溶劑選自二甲亞砜(DMS0)、四氫呋喃(THF) 、二甲基 甲酰胺(DMF)或二氧六環(huán)，其中優(yōu)選二甲亞砜(DMSO)。 上述步驟a)中，所述的堿選自氫氧化鉀、碳酸鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化 鉀或氫化鈉，其中優(yōu)選叔丁醇鉀。 上述步驟b)中，所述的反應(yīng)溫度為20 200。C，其中優(yōu)選30 120°C。 上述步驟b)中，還可以加入適當(dāng)?shù)膲A加速反應(yīng)進(jìn)行。其中，所述的堿可以是有機(jī)
堿、無機(jī)堿或者二者的混合物；優(yōu)選的，所述的堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、
二乙胺或三乙胺。 上述步驟b)中，所述式II化合物可以是游離堿或任意鹽的形式，其中優(yōu)選鹽酸
鹽；采用式II化合物的鹽酸鹽形式可以使反應(yīng)更為簡潔、高效，適合工業(yè)化生產(chǎn)。 上述步驟b)中，所述反應(yīng)溶劑可以是質(zhì)子溶劑、非質(zhì)子溶劑、極性溶劑、非極性溶
劑，其中常用溶劑為酮類如丙酮、丁酮、戊酮、甲基異丁基酮等，醚類如異丙醚、乙醚、甲基異
丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲基異丁基醚等，酰胺類如DMF、 N， N- 二乙基甲酰胺等，亞砜
類如匿SO等，腈類如乙腈或丙腈，酯類如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯等，醇類如乙醇
或甲醇。其中所述反應(yīng)溶劑優(yōu)選丙酮、DMF、乙酸乙酯或乙腈。 上述步驟b)中，式II化合物或者其鹽與中間體式IV化合物的質(zhì)量比為 1 : (0.8 3);優(yōu)選的，式II化合物或者其鹽與中間體式IV化合物的質(zhì)量比為1 : (0.9 1.5)。 本發(fā)明中合成伊伐布雷定(I)的方法具有如下優(yōu)點
1、反應(yīng)條件溫和，中間體(IV)穩(wěn)定且更容易提純； 2、反應(yīng)次序更為合理，副反應(yīng)少，得到的產(chǎn)品純度更高，收率也相應(yīng)提高；
3、化合物(II)尤其采用鹽酸鹽的形式，反應(yīng)更為簡潔、高效，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式以下實施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。實施例中用(I)表示伊伐 布雷定，用(II)表示式II化合物，用(III)表示式III化合物，用(IV)表示中間體式IV 化合物，用(V)表示式V化合物。
實施例1、 1.在20mlDMS0中，加入7，8-二甲氧基-l，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮 (111)2. 21g(10mmo1)，室溫攪拌溶解，分批加入叔丁醇鉀1.2g(10. 3mmo1)，室溫攪拌 30min，分批加入到1-溴-3-氯丙烷1. 7g (10. 8,1)的20mlMDS0溶液中，室溫下反應(yīng)2h， 使用200ml水和200ml二氯甲烷萃取，分液，干燥。減壓蒸餾，得到油狀物(IV)2.47g，產(chǎn)率
83%。 2.在20ml丙酮中，加入N_(3_氯代丙基)_7，8_ 二甲氧基_1，3，4，5_四 氫-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮2. 47g (8. 3mo1) ， (1S) -4， 5- 二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)苯 并環(huán)丁烷(II) 1. 72g(8. 3mol)，碘化鈉1. 26g (15mmolmo1)，碳酸鉀2. 76g，加熱回流24h，冷 卻，抽濾，濾液減壓蒸干。柱層析分離，得到類白色固體(1)3.38g，產(chǎn)率87X。
實施例2、 1.中間體^(3-氯代丙基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5_四氫-2H-3-苯并氮雜 卓-2-酮3g (10,1)加入到30ml丙酮，碘化鈉1. 26g (15mmolmo1)，加熱回流48h，熱抽濾。 濾液減壓蒸餾，得到^(3-碘代丙基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜 卓-2-酮(IV) 3. 78g，產(chǎn)率97X。 2.在25ml丙酮中，加入N_(3_碘代丙基)_7，8_ 二甲氧基_1，3，4，5_四 氫-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮3. 4g (8. 7mmo1) ， (1S) -4， 5- 二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)苯 并環(huán)丁烷式(II) 1. 8g(8. 7mmo1)，碳酸鉀2. 5g，加熱回流18h，冷卻，抽濾，濾液減壓蒸干。柱 層析提純，得到類白色固體(1)3. 38g，產(chǎn)率83X。
實施例3、 在25ml丙酮中，加入N- (3-碘代丙基)_7， 8_ 二甲氧基_1 ， 3， 4， 5_四氫-2H-3-苯 并氮雜卓-2-酮3. 89g(10mmo1)， (1S)-4，5-二甲氧基-l-(甲基氨基甲基)苯并環(huán)丁烷(II) 鹽酸鹽2. 41g(9. 9mo1)，碳酸鈉4. 14g，加熱回流24h，冷卻，抽濾，濾液減壓蒸干。柱層析分 離，得到類白色固體(1)3.71g，產(chǎn)率91X。
實施例4、在40ml乙酸乙酯中，加入N-(3-碘代丙基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5_四 氫-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮3. 4g (8. 7mmo1) ， (1S) -4， 5- 二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)苯 并環(huán)丁烷式(II)鹽酸鹽2. 12g(8. 7mmol)，碳酸鈉3. 4g，加熱回流60h，冷卻，抽濾，濾液減壓 蒸餾，柱層析分離，得到類白色固體(I) 2. 77g，產(chǎn)率68% 。
實施例5、 在30ml乙腈中，加入N-(3-碘代丙基)_7， 8_ 二甲氧基_1， 3， 4， 5_四氫-2H-3-苯 并氮雜卓-2-酮3.4g(8.7mmo1)， (1S)-4， 5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)苯并環(huán)丁烷式 (II)鹽酸鹽2. 12g (8. 7,1)，碳酸鈉3. 4g，加熱回流37h，冷卻，抽濾，濾液減壓蒸餾，柱層 析分離，得到類白色固體(1)3. 05g，產(chǎn)率75X。
實施例6、 1.在20mlDMS0中，加入7，8-二甲氧基-l，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮 (111)2. 21g(10mmo1)，室溫攪拌溶解，分批加入叔丁醇鉀1.2g(10. 3mmo1)，室溫攪拌 30min，加入1 ， 3- 二氯丙烷2. 18g (10. 8mmo1)，室溫下反應(yīng)2h， 200ml水和200ml 二氯甲烷萃 取，無水硫酸鈉干燥，柱層析分離得到油狀物(IV) 1. 22g，產(chǎn)率41 % 。 2.在20ml丙酮中，加入N_(3_氯代丙基)_7，8_ 二甲氧基_1，3，4，5_四 氫-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮1. 22g(4. lmol) ， (1S)-4， 5- 二甲氧基+(甲基氨基甲基) 苯并環(huán)丁烷式(II) 0. 92g (4. 4mo1)，碘化鈉0. 62g (7. 41mmolmo1)，碳酸鉀1. 36g，加熱回流 24h，冷卻，抽濾，濾液減壓蒸干。柱層析得到類白色固體(1)1.61g，產(chǎn)率84X。
實施例7、 在20ml丙酮中，加入N- (3-氯代丙基)_7， 8_ 二甲氧基_1 ， 3， 4， 5_四氫-2H-3-苯 并氮雜卓-2-酮2-47g(8.3mo1)， (1S)-4， 5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)苯并環(huán)丁烷式
(II) 1. 86g(9. Omol)，碳酸鉀2. 76g，加熱回流34h，冷卻，抽濾，濾液減壓蒸干。柱層析得到 類白色固體(1)2. 83g，產(chǎn)率73X。 實施例8、 1.在20mlDMS0中，加入7，8-二甲氧基-l，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮
(III) 2. 21g(10mmo1)，室溫攪拌溶解，分批加入叔丁醇鉀1.2g(10. 3mmo1)，室溫攪拌 30min，滴加到1，3-二溴丙烷4.40g(20mmo1)的20mlDMS0溶液中，室溫下反應(yīng)2h，使用 200ml水和200ml乙酸乙酯萃取分液，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，得到油狀物(IV) 3. Olg， 產(chǎn)率88%。 2.在20ml丙酮中，加入N_(3_溴代丙基)_7，8_ 二甲氧基_1，3，4，5_四 氫-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮3. Olg (8. 8mo1) ， (1S) -4， 5- 二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)苯 并環(huán)丁烷式(II) 1. 82g (8. 7mo1)，碳酸鉀4. 3g，加熱回流27h，冷卻，抽濾，濾液減壓蒸干。柱 層析分離，得到類白色固體a)2.71g，產(chǎn)率90X。
權(quán)利要求
一種合成式I化合物伊伐布雷定或者其加成鹽的方法，合成路線如下其中X和Y為不同或者相同的離去基團(tuán)，選自Cl、I或Br；包括如下具體步驟a)在式III化合物的非質(zhì)子溶劑中，使用堿除去活潑氫后，與式V化合物反應(yīng)得到中間體式IV化合物；b)在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)溶劑中，將中間體式IV化合物直接和式II化合物或者其鹽反應(yīng)得到伊伐布雷定；或者將中間體式IV化合物進(jìn)一步與碘鹽反應(yīng)得到相應(yīng)的取代物再與式II化合物反應(yīng)得到伊伐布雷定。F2008101583562C0000011.tif
2. 如權(quán)利要求l所述合成伊伐布雷定或其鹽的方法，其特征在于步驟a)中，所述的非 質(zhì)子溶劑選自二甲亞砜、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或二氧六環(huán)，其中優(yōu)選二甲亞砜。
3. 如權(quán)利要求l所述合成伊伐布雷定或其鹽的方法，其特征在于步驟a)中，所述的堿 選自氫氧化鉀、碳酸鉀、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鉀或氫化鈉，其中優(yōu)選叔丁醇鉀。
4. 如權(quán)利要求l所述合成伊伐布雷定或其鹽的方法，其特征在于步驟b)中，所述的反 應(yīng)溫度為20 200。C，其中優(yōu)選30 120°C。
5. 如權(quán)利要求l所述合成伊伐布雷定或其鹽的方法，其特征在于步驟b)中還可以加入 適當(dāng)?shù)膲A加速反應(yīng)進(jìn)行，所述選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、二乙胺或三乙胺。
6. 如權(quán)利要求l所述合成伊伐布雷定或其鹽的方法，其特征在于步驟b)中，所述式II 化合物的鹽是鹽酸鹽。
7. 如權(quán)利要求l所述合成伊伐布雷定或其鹽的方法，其特征在于步驟b)中，所述反應(yīng) 溶劑為酮類溶劑，醚類溶劑，酰胺類溶劑，砜類溶劑，腈類溶劑，酯類溶劑或醇類溶劑。
8. 如權(quán)利要求l或7所述合成伊伐布雷定或其鹽的方法，其特征在于步驟b)中，所述反應(yīng)溶劑為選自丙酮、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或乙腈。
9. 如權(quán)利要求l所述合成伊伐布雷定或其鹽的方法，其特征在于步驟b)中，式II化合 物或者其鹽與中間體式IV化合物的質(zhì)量比為1 : (0.8 3)。
10. 如權(quán)利要求l或9所述合成伊伐布雷定或其鹽的方法，其特征在于步驟b)中，式 II化合物或者其鹽與中間體式IV化合物的質(zhì)量比為1 : (0. 9 1. 5)。
全文摘要
本發(fā)明涉及合成伊伐布雷定或其鹽的方法，包括由7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮合成中間體N-(3-取代丙基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜卓-2-酮，并進(jìn)一步與(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)苯并環(huán)丁烷反應(yīng)生成伊伐布雷定。使用本發(fā)明方法制備伊伐布雷定或者其鹽，反應(yīng)后處理簡單，產(chǎn)物純度高，產(chǎn)率高，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P9/10GK101723897SQ20081015835
公開日2010年6月9日 申請日期2008年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月31日
發(fā)明者冷傳新, 張明會, 朱屹東, 林棟 , 王麗娟, 王晶翼, 范傳文 申請人:齊魯制藥有限公司