專利名稱：：一種含有三尖杉屬植物生物堿的注射用乳劑組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有三尖杉屬植物生物堿的注射用乳劑組合物。本發(fā)明也涉及制備穩(wěn)定的三尖杉屬植物生物堿注射用乳劑組合物的方法。本發(fā)明所述的一種含有三尖杉屬植物生物堿的注射用乳劑組合物由一種三尖杉屬植物生物堿、油性介質(zhì)、表面活性劑、穩(wěn)定劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、金屬螯合劑和注射用水所組成，以乳劑組合物重量計，三尖杉屬植物生物堿用量為0.001%1%，油溶性介質(zhì)2%40%，表面活性劑0.2%10%，穩(wěn)定劑0.01%5%，滲透壓調(diào)節(jié)劑0.1%10%，金屬螯合劑0.001%2%，其余為注射用水。所述三尖杉屬植物生物堿為高三尖杉酯堿或三尖杉酯堿中的一種，優(yōu)選高三尖杉酯堿進(jìn)一步的，所述乳劑組合物的重量體積百分比組成為高三尖杉酯堿0.01%0.5%，油溶性介質(zhì)5%30%，表面活性劑0.5%8%，穩(wěn)定劑0.05%2%，滲透壓調(diào)節(jié)劑0.5%5%，金屬螯合劑0.01%1%，其余為注射用水。更進(jìn)一步的，所述乳劑組合物的重量體積百分比組成為高三尖杉酯堿0.05%0.2%，油溶性介質(zhì)10%30%，表面活性劑2%6%，穩(wěn)定劑0.1%1%，滲透壓調(diào)節(jié)劑2%5%，金屬螯合劑0.01%0.5%，其余為注射用水。所述油溶性介質(zhì)是植物油、動物油中的一種或它們的混合物，植物油是中鏈脂肪酸甘油三酯、大豆油、紅花油、玉米油、蓖麻油、橄欖油、棉籽油、椰子油、棕櫚油中的一種或它們的混合物；動物油是魚油、牛羊脂、豬油、鯨蠟油中的一種或它們的混合物；由于中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT)和大豆油是靜脈注射脂肪乳中常用的油相，高三尖杉酯堿在其中的溶解度較大，所以優(yōu)選這兩種油溶性介質(zhì)；表面活性劑是磷脂、吐溫(Tween，即聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯)、泊洛沙姆(poloxamer)中的一種或它們的混合物，其中磷脂是大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、合成磷脂中的一種或它們的混合物；吐溫是吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、吐溫85中的一種或它們的混合物，泊洛沙姆中優(yōu)選泊洛沙姆188;穩(wěn)定劑是油酸、膽酸、去氧膽酸中的一種或其藥學(xué)上可用的鹽或它們的混合物，其藥學(xué)上可用的鹽中優(yōu)選油酸鈉、膽酸鈉或去氧膽酸鈉；滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖中的一種或它們的混合物；金屬螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉鹽EDTA-N^、乙二胺四乙酸鈉鈣鹽中的一種或它們的混合物。更進(jìn)一步的，本發(fā)明所述乳劑組合物的重量體積百分比組成為三尖杉屬植物生物堿為高三尖杉酯堿O.1%，油溶性介質(zhì)為中鏈脂肪酸甘油三酯15%，表面活性劑為大豆磷脂3%;泊洛沙姆1880.2%，穩(wěn)定劑為油酸0.5%，滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油2.5%，金屬螯合劑為EDTA-Na20.05%，其余為注射用水。本發(fā)明另一方面涉及制備穩(wěn)定的三尖杉屬植物生物堿注射用乳劑組合物的方法。所述方法包含以下步驟將三尖杉屬植物生物堿、油溶性介質(zhì)和油溶性表面活性劑溶于適量有機溶劑(有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇)中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮去有機溶劑，得到澄清的含藥油相；同時將水溶性表面活性劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、金屬螯合劑加至適量注射用水中，攪拌使溶解制得水相；在高速分散均質(zhì)機攪拌下，將油相加入至水相中，繼續(xù)攪拌制得初乳；將初乳以0.lmolL—1氫氧化鈉或0.lmolL—1鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH，用注射用水定容至全量；冷卻至室溫，高壓均質(zhì)；裝瓶，沖氮氣，封口，熱壓滅菌，冷水浴迅速降溫即得。進(jìn)一步的，本發(fā)明所述制備穩(wěn)定的三尖杉屬植物生物堿注射用乳劑組合物的方法包含以下步驟將三尖杉屬植物生物堿、油溶性介質(zhì)和油溶性表面活性劑溶于適量無水乙醇中，208(TC旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮去乙醇，得到澄清的含藥油相；同時將水溶性表面活性劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、金屬螯合劑加至適量注射用水中，攪拌使溶解制得水相；在高速分散均質(zhì)機攪拌下(10，000rpm)，將油相加入至水相中，繼續(xù)攪拌1020分鐘，制得初乳；將初乳以0.lmolL—1氫氧化鈉或0.lmolL—1鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值6.08.5，用注射用水定容至全量；冷卻至室溫，轉(zhuǎn)移至微射流均質(zhì)機中，以60120MPa壓力均質(zhì)520次；裝瓶，沖氮氣，封口，121°C熱壓滅菌15min，冷水浴迅速降溫即得。更進(jìn)一步的，本發(fā)明所述制備穩(wěn)定的三尖杉屬植物生物堿注射用乳劑組合物的方法包含以下步驟將高三尖杉酯堿、油性介質(zhì)和油溶性表面活性劑溶于約10%無水乙醇中，406(TC旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮去乙醇，得到澄清的含藥油相；同時將水溶性表面活性劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、金屬螯合劑加至適量注射用水中，攪拌使溶解制得水相；在高速分散均質(zhì)機攪拌下(10，OOOrpm)，將油相加入至水相中，繼續(xù)攪拌約15分鐘，制得初乳；將初乳以0.lmolL-1氫氧化鈉或0.lmol化—1鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值6.08.5，用注射用水定容至全量；冷卻至室溫，轉(zhuǎn)移至微射流均質(zhì)機中，以80MPa壓力均質(zhì)812次；裝瓶，沖氮氣，封口，12rC熱壓滅菌15min，冷水浴迅速降溫即得。本發(fā)明所述的一種含有三尖杉屬植物生物堿的注射用乳劑組合物組合物及其制備方法的優(yōu)點在于將三尖杉屬植物生物堿承載于注射用乳劑系統(tǒng)中，能避免有效成分被心臟攝取，相對提高血液和瘤體內(nèi)藥物濃度，降低骨髓中藥物濃度，減輕藥物的心臟毒性和骨髓抑制，降低藥物對血管的剌激性。具體實施例方式組合物制備實施例1組合物重量體積百分比組成為高三尖杉酯堿0.1%中鏈脂肪酸甘油三酯15%大豆磷脂3%油酸0.5%甘油2.5%泊洛沙姆1880.2%EDTA-Na20.05%無水乙醇適量注射用水至100%組合物制備實施例2重量體積百分比組成為高三尖杉酯堿0.1%大豆油15%大豆磷脂2%油酸0.1%甘油2.5%泊洛沙姆1880.2%EDTA-Na20.005%無水乙醇注射用水會目，燃輔你l3重量體積百分比組成為高三尖杉酯堿中鏈脂肪酸甘油三酯卵磷脂油酸甘油泊洛沙姆188EDTA_Na2無水乙醇注射用水會目，燃輔仿"重量體積百分比組成為高三尖杉酯堿中鏈脂肪酸甘油三酯大豆油大豆磷脂油酸甘油泊洛沙姆188EDTA_Na2無水乙醇注射用水組合物制備實施例5重量體積百分比組成為高三尖杉酯堿中鏈脂肪酸甘油三酯大豆磷脂油酸甘油泊洛沙姆188EDTA_Na2無水乙醇注射用水組合物制備實施例6重量體積百分比組成為高三尖杉酯堿適量至100%0.1%15%3%0.5%2.5%0.2%0.02%至100%0.1%10%5%2%0.5%2.5%0.2%0.05%至100%1%30%6%2%2.25%0.4%0.05%至100%0.05%中鏈脂肪酸甘油三酯5%大豆油5%大豆磷脂1.2%油酸0.25%甘油2.5%泊洛沙姆1880.2%EDTA_Na20.05%無水乙醇適量注射用水至100%制備工藝均為將高三尖杉酯堿、油性介質(zhì)和油溶性表面活性劑溶于約10%無水乙醇中，406(TC旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮去乙醇，得到澄清的含藥油相；同時將水溶性表面活性劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、金屬螯合劑加至適量注射用水中，攪拌使溶解制得水相；在高速分散均質(zhì)機攪拌下(10，OOOrpm)，將油相加入至水相中，繼續(xù)攪拌約15分鐘，制得初乳；將初乳以0.lmolL—1氫氧化鈉或0.lmolL—1鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值6.08.5，用注射用水定容至全量；冷卻至室溫，轉(zhuǎn)移至微射流均質(zhì)機中，以80MPa壓力均質(zhì)812次；裝瓶，沖氮氣，封口，121°C熱壓滅菌15min，冷水浴迅速降溫即得。上述6個處方制備的樣品0時刻各項指標(biāo)考察如下<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>上述6個處方制備的樣品在40士2t:放置10天各項指標(biāo)考察如下<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>上述6個處方制備的樣品在25士2t:放置1個月各項指標(biāo)考察如下<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>上述6個處方制備的樣品在6士2t:放置3個月各項指標(biāo)考察如下<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>權(quán)利要求一種含有三尖杉屬植物生物堿的注射用乳劑組合物，其特征在于該組合物由一種三尖杉屬植物生物堿、油溶性介質(zhì)、表面活性劑、穩(wěn)定劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、金屬螯合劑和注射用水所組成，其組成的重量體積百分比為三尖杉屬植物生物堿0.001％～1％油溶性介質(zhì)2％～40％表面活性劑0.2％～10％穩(wěn)定劑0.01％～5％滲透壓調(diào)節(jié)劑0.1％～10％金屬螯合劑0.001％～2％注射用水至100％。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種含有三尖杉屬植物生物堿的注射用乳劑組合物，其特征在于所述的三尖杉屬植物生物堿是高三尖杉酯堿。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種含有三尖杉屬植物生物堿的注射用乳劑組合物，其特征在于該乳劑組合物的重量體積百分比組成為高三尖杉酯堿o.01％一o.5％0油溶性介質(zhì)5％一30％表面活性劑o.5％一8％穩(wěn)定劑o.05％一2％滲透壓調(diào)節(jié)劑o.5％一5％金屬螯合劑o.01％一1％注射用水至。t00％；。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種含有三尖杉屬植物生物堿的注射用乳劑組合物，其特征在于該乳劑組合物的重量體積百分比組成為高三尖杉酯堿o.05％一o.2％0油溶性介質(zhì)lo％一30>；表面活性劑2％一6％穩(wěn)定劑o.1％一1％滲透壓調(diào)節(jié)劑2％一5％金屬螯合劑o.01％一o.5％0注射用水至。t00％；。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的一種含有三尖杉屬植物生物堿的注射用乳劑組合物，其特征在于其中的油溶性介質(zhì)是植物油、動物油中的一種或它們的混合物；表面活性劑是磷脂、吐溫、泊洛沙姆中的一種或它們的混合物；穩(wěn)定劑是油酸、膽酸、去氧膽酸中的一種或其藥學(xué)上可用的鹽或它們的混合物；滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖中的一種或它們的混合物；金屬螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸鈉鈣鹽中的一種或它們的混合物。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種含有三尖杉屬植物生物堿的注射用乳劑組合物，其特征在于其中所述油溶性介質(zhì)中的植物油是中鏈脂肪酸甘油三酯、大豆油、紅花油、玉米油、蓖麻油、橄欖油、棉籽油、椰子油、棕桐油中的一種或它們的混合物；動物油是魚油、牛羊脂、豬油、鯨蠟油中的一種或它們的混合物；所述表面活性劑中的磷脂是大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、合成磷脂中的一種或它們的混合物；所述表面活性劑中的吐溫是吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、吐溫85中的一種或它們的混合物；所述表面活性劑中的泊洛沙姆是泊洛沙姆188;所述穩(wěn)定劑中的藥學(xué)上可用的鹽是油酸鈉、膽酸鈉或去氧膽酸鈉。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種含有三尖杉屬植物生物堿的注射用乳劑組合物，其特征在于該注射液的組成按重量體積百分比為三尖杉屬植物生物堿為高三尖杉酯堿O.1%油溶性介質(zhì)為中鏈脂肪酸甘油三酯15%表面活性劑為大豆磷脂3%;泊洛沙姆1880.2%穩(wěn)定劑為油酸0.5%滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油2.5%金屬螯合劑為EDTA-Na20.05%注射用水加至100%。8.—種制備如權(quán)利要求1所述的含有三尖杉屬植物生物堿的注射用乳劑組合物的方法，其特征在于包含以下步驟將三尖杉屬植物生物堿、油性介質(zhì)和油溶性表面活性劑溶于適量有機溶劑(有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇)中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮去有機溶劑，得到澄清的含藥油相；同時將水溶性表面活性劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、金屬螯合劑加至適量注射用水中，攪拌使溶解制得水相；在高速分散均質(zhì)機攪拌下，將油相加入至水相中，繼續(xù)攪拌制得初乳；將初乳以0.lmolL—1氫氧化鈉或O.lmol*L—1鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH，用注射用水定容至全量；冷卻至室溫，高壓均質(zhì)；裝瓶，沖氮氣，封口，熱壓滅菌，冷水浴迅速降溫即得。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備含有三尖杉屬植物生物堿的注射用乳劑組合物的方法，其特征在于包含以下步驟將三尖杉屬植物生物堿、油性介質(zhì)和油溶性表面活性劑溶于適量無水乙醇中，208(TC旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮去乙醇，得到澄清的含藥油相；同時將水溶性表面活性劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、金屬螯合劑加至適量注射用水中，攪拌使溶解制得水相；在高速分散均質(zhì)機攪拌下(10，OOOrpm)，將油相加入至水相中，繼續(xù)攪拌1020分鐘，制得初乳；將初乳以0.lmolL—1氫氧化鈉或0.lmolL—1鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值6.08.5，用注射用水定容至全量；冷卻至室溫，轉(zhuǎn)移至微射流均質(zhì)機中，以60120MPa壓力均質(zhì)520次；裝瓶，沖氮氣，封口，121°C熱壓滅菌15min，冷水浴迅速降溫即得。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備含有三尖杉屬植物生物堿的注射用乳劑組合物的方法，其特征在于包含以下步驟將高三尖杉酯堿、油性介質(zhì)和油溶性表面活性劑溶于約10%無水乙醇中，406(TC旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮去乙醇，得到澄清的含藥油相；同時將水溶性表面活性劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、金屬螯合劑加至適量注射用水中，攪拌使溶解制得水相；在高速分散均質(zhì)機攪拌下(10，000rpm)，將油相加入至水相中，繼續(xù)攪拌約15分鐘，制得初乳；將初乳以0.lmolL—1氫氧化鈉或0.lmol*L—1鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值6.08.5，用注射用水定容至全量；冷卻至室溫，轉(zhuǎn)移至微射流均質(zhì)機中，以80MPa壓力均質(zhì)812次；裝瓶，沖氮氣，封口，12rC熱壓滅菌15min，冷水浴迅速降溫即得。全文摘要本發(fā)明涉及一種含有三尖杉屬植物生物堿的注射用乳劑組合物及其制備方法。該組合物由一種三尖杉屬植物生物堿、油溶性介質(zhì)、表面活性劑、穩(wěn)定劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、金屬螯合劑和注射用水所組成。所述三尖杉屬植物生物堿優(yōu)選為高三尖杉酯堿。本發(fā)明的優(yōu)點在于將三尖杉屬植物生物堿包封于注射用乳劑系統(tǒng)中，避免有效成分被心臟攝取，相對提高血液和瘤體內(nèi)藥物濃度，降低骨髓中藥物濃度，減輕藥物的心臟毒性和骨髓抑制，降低藥物對血管的刺激性。文檔編號A61P35/00GK101732254SQ20081016241公開日2010年6月16日申請日期2008年11月13日優(yōu)先權(quán)日2008年11月13日發(fā)明者何佳奇,張洪瑤,郭殿武,阮建山,駱快燕申請人:杭州民生藥業(yè)有限公司