專(zhuān)利名稱(chēng)：一種克林霉素磷酸酯凍干粉針試劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的屬于抗菌用的克林霉素磷酸酯粉針試劑，它被廣泛運(yùn)用到治療革蘭式陽(yáng)性細(xì)菌，厭氧細(xì)菌引起的各種感染。

背景技術(shù)：
克林霉素磷酸酯是克林霉素的衍生物，在臨床上被廣泛用來(lái)治療革蘭式陽(yáng)性細(xì)菌，厭氧細(xì)菌引起的各種感染。目前，治療這些感染的試劑主要以粉針試劑的形式存在。制成粉針試劑可以解決存試劑的穩(wěn)定性，但是溶解性能差。目前在制備一些難溶性藥物，例如克林霉素磷酸酯藥物，由注射液變更為粉針劑時(shí)，使用增溶劑、采用pH值調(diào)節(jié)以及分割原劑型規(guī)格制成小規(guī)格粉針劑等是常用的方法。其中，難溶性藥物開(kāi)發(fā)為粉針劑時(shí)，增溶劑的使用是一種比較普遍的措施。目前使用較多的增溶劑主要有羥丙基-β-環(huán)糊精、PEG系列、聚山梨酯80(吐溫80)和泊洛沙姆等。聚山梨酯80俗稱(chēng)吐溫80，為聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類(lèi)非離子表面活性劑，因脂肪酸的種類(lèi)和數(shù)量不同而有不同的產(chǎn)品，除吐溫80(單油酸酯)之外，尚有吐溫20(單月桂酸酯)、吐溫40(單棕櫚酸酯)、吐溫60(單硬脂酸酯)和吐溫85(三油酸酯)等，本類(lèi)表面活性劑作為增溶劑，原多用于口服及外用制劑，現(xiàn)也有用于注射劑，但僅限于吐溫80，其它品種因較強(qiáng)的溶血性而不用于注射途徑。雖然吐溫80目前可以作為增溶劑用來(lái)制備一些粉針試劑，但是含量過(guò)高，溶血的風(fēng)險(xiǎn)增加而影響藥物的安全性。在現(xiàn)有技術(shù)中，中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利公開(kāi)01133218.2公開(kāi)了一種克林霉素磷酸酯粉針試劑和制備方法，其中吐溫80的含量為0.2-10％。為了降低克林霉素磷酸酯粉針試劑的安全風(fēng)險(xiǎn)，使用低濃度的吐溫80成為首選條件，同時(shí)保證藥物的性能不被改變成為必要。這就需要提供一種更加安全有效的試劑，這種試劑中吐溫80的含量在更低的范圍，同時(shí)不影響克林霉素磷酸酯的性能，并且不影響藥物的使用，即在使用過(guò)程中，不會(huì)因?yàn)槿芙舛霈F(xiàn)混濁或結(jié)晶現(xiàn)象。這就需要提供一種更加安全的凍干試劑，選擇更合適的PH范圍和采取新的生產(chǎn)工藝來(lái)進(jìn)行生產(chǎn)。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了解決以上問(wèn)題，提供一種新的克林霉素磷酸酯粉針試劑，它的增溶劑的含量非常相對(duì)較低，有更合適的PH范圍，大大降低了用藥的安全性，同時(shí)保證藥品的質(zhì)量。
一方面，本發(fā)明提供一種克林霉素磷酸酯粉針試劑，包括含有95％～99％克林霉素磷酸酯，1.2～2.0％的吐溫80，和調(diào)節(jié)PH值用的氫氧化鈉，讓PH值為pH 6.0～6.5。一種抗菌用的克林霉素磷酸酯粉針試劑，包括克林霉素磷酸酯和表面活性試劑，克林霉素磷酸酯與表面活性試劑吐溫80的質(zhì)量份數(shù)比為80∶1～40∶1。在一個(gè)優(yōu)選的方式中，還包括調(diào)節(jié)PH值用的氫氧化鈉，讓PH值為pH 6.3～6.4。
另一方面，本發(fā)明還提供一種制備克林霉素磷酸酯粉針試劑的方法，包括先將吐溫80溶于注射用水中，再加入克林霉素磷酸酯，其特征在于，再用10％氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至6.0～6.5，無(wú)菌過(guò)濾，冷凍干燥。在一個(gè)優(yōu)選的方式中，在過(guò)濾前，用0.1％～0.3％的活性炭對(duì)溶液進(jìn)行處理。較優(yōu)的，用活性炭對(duì)溶液進(jìn)行處理的時(shí)間為30分鐘。較優(yōu)的，所用克林霉素磷酸酯和吐溫80的質(zhì)量份數(shù)比為80∶1～40∶1。更優(yōu)的，調(diào)節(jié)PH為6.3和6.4。
有益效果本發(fā)明所得到的克林霉素磷酸酯粉針試劑中表面活性試劑的含量在較低的范圍，大大降低了藥物的安全風(fēng)險(xiǎn)，另外，采用新的工藝制備凍干粉針試劑，大大簡(jiǎn)化了生產(chǎn)過(guò)程，降低了成本。
試驗(yàn) 為了進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，現(xiàn)給予試驗(yàn)說(shuō)明，這些試驗(yàn)僅僅是一些具體實(shí)施例子的體現(xiàn)，并不能對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍做出任何限定。
試驗(yàn)1，溶媒選擇依據(jù) 克林霉素磷酸酯在水中易溶，注射用水具有無(wú)毒、無(wú)生理活性、無(wú)生理刺激性、價(jià)廉易得等優(yōu)點(diǎn)，因此選用注射用水作為本品凍干用溶媒。
試驗(yàn)2，pH值確定 取克林霉素磷酸酯，制成300毫克的克林霉素磷酸酯溶液，溶液的pH值為3.4，溶液呈混濁狀態(tài)，經(jīng)10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.5、6.0、6.5及7.0，考察其溶液的澄清度與顏色，結(jié)果見(jiàn)表1。
表8-1pH值的選擇
結(jié)果表明，pH＜6.0時(shí)，主藥未完全溶解。為兼顧本品生理適應(yīng)性及凍干過(guò)程對(duì)pH的影響，確定注射用克林霉素磷酸酯配制溶液的pH范圍為6.0～6.5。
試驗(yàn)3助溶劑的選擇 雖然克林霉素磷酸酯在水中易溶，但為保證成品可見(jiàn)異物的合格，在處方中加入少量的聚山梨酯80，按不同處方量準(zhǔn)確稱(chēng)取聚山梨酯80，倒入總體積60％的注射用水中，不斷攪拌至全部溶解；再加入16克林霉素磷酸酯，然后邊攪拌邊用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0~6.5，初濾、精濾、灌裝后按凍干工藝凍干，觀察成品的pH值和可見(jiàn)異物，結(jié)果見(jiàn)表8-2。
表8-2助溶劑對(duì)注射用克林霉素磷酸酯的影響試驗(yàn)
研究結(jié)果表明通過(guò)加不同濃度的聚山梨酯80，處方3和處方4的可見(jiàn)異物符合規(guī)定。
試驗(yàn)4，活性炭用量的選擇 由于活性炭具有雜質(zhì)吸附及脫色作用，按活性炭的常規(guī)用量，分別選用0.1％和0.3％的活性炭對(duì)溶液進(jìn)行處理，考察處理前后pH值、含量和溶液澄清度與顏色的變化，結(jié)果見(jiàn)表8-3。
表8-3藥用炭用量的選擇
結(jié)果表明，過(guò)濾前用0.1％活性炭進(jìn)行處理，藥物吸附損失量較小，溶液澄清度與顏色符合規(guī)定。
試驗(yàn)5，灌裝液的穩(wěn)定性試驗(yàn) 按處方配制注射用克林霉素磷酸酯溶液，加入0.1％活性炭吸附脫色0.5小時(shí)，用微孔濾膜進(jìn)行過(guò)濾，于0、1、2、3、4、5、6h時(shí)間點(diǎn)測(cè)定溶液濃度和可見(jiàn)異物。結(jié)果見(jiàn)表8-4。
表8-4灌裝液的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果 研究結(jié)果表明注射用克林霉素磷酸酯灌裝液在6小時(shí)內(nèi)含量穩(wěn)定，可見(jiàn)異物符合規(guī)定要求。
試驗(yàn)6，高溫試驗(yàn) 取注射用克林霉素磷酸酯，60℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，考察性狀、酸度、有關(guān)物質(zhì)、含量、可見(jiàn)異物，結(jié)果見(jiàn)表14-1。
表14-1高溫(60℃)對(duì)注射用克林霉素磷酸酯穩(wěn)定性的影響
試驗(yàn)7，高濕度試驗(yàn) 將注射用克林霉素磷酸酯揭去鋁塑組合蓋和氯化藥用丁基橡膠塞，按吸濕性試驗(yàn)方法，在相對(duì)濕度90％和75％條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測(cè)。結(jié)果見(jiàn)表14-2。
表14-2濕度對(duì)注射用克林霉素磷酸酯穩(wěn)定性的影響

試驗(yàn)8，光照試驗(yàn) 取注射用克林霉素磷酸酯，放在光照裝置內(nèi)，于室溫和光照度為4500Lx±500Lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果見(jiàn)表14-3。
表14-3光照(4500Lx±500Lx.)對(duì)注射用克林霉素磷酸酯穩(wěn)定性的影響

本品在60℃貯存條件下放置10天，各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定。
本品在25℃和90％相對(duì)濕度條件下貯存10天，凍干塊收縮，呈粘性透明狀物。吸濕增重明顯，溶液顏色和澄清度不符合規(guī)定，含量及有關(guān)物質(zhì)符合規(guī)定。本品在25℃和75％相對(duì)濕度條件下放置10天，吸濕增重不明顯，其他各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定。
本品在強(qiáng)光照射條件下放置10天，各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定。
試驗(yàn)9，安全性試驗(yàn) 本品無(wú)明顯的血管刺激性和肌肉刺激性，不引起溶血反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)。表明本品采用上述處方和制備工藝切實(shí)可行。
試驗(yàn)10，配伍試驗(yàn) 因本品臨床用于靜脈滴注給藥，考察了樣品與0.9％氯化鈉注射液、5％葡萄糖注射液的配伍穩(wěn)定性。取051191批樣品2瓶，分別配制成6mg/ml的溶液，混勻，室溫放置。分別于0、1、2、3、4、6、8h觀察其溶液澄清度與顏色、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)等變化，結(jié)果見(jiàn)表8-5、表8-6。
表8-5注射用克林霉素磷酸酯與0.9％氯化鈉注射液的配伍穩(wěn)定性考察結(jié)果

表8-6注射用克林霉素磷酸酯與5％葡萄糖注射液的配伍穩(wěn)定性考察結(jié)果
結(jié)論本品與0.9％氯化鈉注射液，5％葡萄糖注射液配伍8小時(shí)穩(wěn)定 試驗(yàn)11，制備工藝 在稱(chēng)量間內(nèi)稱(chēng)取處方量克林霉素磷酸酯和聚山梨酯80。在60％總體積的注射用水中加入處方量的聚山梨酯80，攪拌使充分溶解，再加入處方量的克林霉素磷酸酯，邊攪拌邊用10％氫氧化鈉調(diào)PH至6.0～6.5左右，再加注射用水至規(guī)定體積l，加0.1％的針用活性炭，攪拌30分鐘，除菌過(guò)濾，濾液經(jīng)檢驗(yàn)合格后，按每瓶約2.5ml分裝于玻璃管制注射劑瓶中，冷凍干燥，壓塞，軋蓋，包裝，即得。
8.6凍干曲線 將按處方和工藝制備的注射用克林霉素磷酸酯溶液定量分裝入7ml玻璃管制注射劑瓶，用氯化藥用丁基橡膠塞半加塞，放入凍干機(jī)箱內(nèi)，開(kāi)啟凍干機(jī)，采用程序控制設(shè)定凍干曲線。凍干曲線見(jiàn)

圖1。凍干過(guò)程結(jié)束，自動(dòng)壓塞?？疾彀瓷鲜鰞龈汕€制備的三批注射用克林霉素磷酸酯的外觀、水分、pH，結(jié)果見(jiàn)表8-7。
表8-7同一凍干曲線下三批樣品考察結(jié)果
研究結(jié)果表明按設(shè)定的凍干曲線考察制備的三批產(chǎn)品，其外觀、水分和pH值均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。。
8.8結(jié)論 根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局制劑處方及工藝研究指導(dǎo)原則，進(jìn)行了制劑處方和工藝的研究，結(jié)果表明，本處方基本可行，工藝條件可以保證藥品質(zhì)量。
在缺少本文中所具體公開(kāi)的任何元件、限制的情況下，可以實(shí)現(xiàn)本文所示和所述的發(fā)明。所采用的術(shù)語(yǔ)和表達(dá)法被用作說(shuō)明的術(shù)語(yǔ)而非限制，并且不希望在這些術(shù)語(yǔ)和表達(dá)法的使用中排除所示和所述的特征或其部分的任何等同物，而且應(yīng)該認(rèn)識(shí)到各種改型在本發(fā)明的范圍內(nèi)都是可行的。因此應(yīng)該理解，盡管通過(guò)各種實(shí)施例和可選的特征具體公開(kāi)了本發(fā)明，但是本文所述的概念的修改和變型可以被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所采用，并且認(rèn)為這些修改和變型落入所附權(quán)利要求書(shū)限定的本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
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權(quán)利要求
1.一種克林霉素磷酸酯凍干粉針試劑，其特征在于，包括含有95％～99％克林霉素磷酸酯，1.2～2.0％的吐溫80，和調(diào)節(jié)PH值用的氫氧化鈉，讓PH值為pH6.0～6.5。
2.一種抗菌用的克林霉素磷酸酯凍干粉針試劑，包括克林霉素磷酸酯和表面活性試劑，其特征在于，克林霉素磷酸酯與表面活性試劑吐溫80的質(zhì)量份數(shù)比為80∶1～40∶1。
3.如權(quán)利要求2所述的克林霉素磷酸酯凍干粉針試劑其特征在于，還包括調(diào)節(jié)PH值用的氫氧化鈉，讓PH值為pH6.0～6.5。
4.一種制備克林霉素磷酸酯凍干粉針試劑的方法，包括先將吐溫80溶于注射用水中，再加入克林霉素磷酸酯，其特征在于，再用10％氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至6.0～6.5，無(wú)菌過(guò)濾，冷凍干燥。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，在過(guò)濾前，用0.1％～0.3％的活性炭對(duì)溶液進(jìn)行處理。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，用活性炭對(duì)溶液進(jìn)行處理的時(shí)間為30分鐘。
7.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所用克林霉素磷酸酯和吐溫80的質(zhì)量份數(shù)比為80∶1～40∶1。
8.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，調(diào)節(jié)PH為6.3和6.4。
9.如權(quán)利要求1和2所述的粉針試劑，其特征在于，調(diào)節(jié)PH為6.3和6.4。
全文摘要
本發(fā)明提供一種克林霉素磷酸酯凍干粉針試劑以及制備方法，它含有更低濃度的表面活性增溶試劑，這樣可以大大減少在使用中出現(xiàn)溶血和發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)不影響該藥物得使用性能。在一個(gè)具體得實(shí)施方式中，它包括1.2～2.0％的吐溫80，和調(diào)節(jié)PH值用的氫氧化鈉，讓PH值為pH 6.0～6.5。另外，在制備該藥物的方法中，在過(guò)濾前，用0.1％～0.3％的活性炭對(duì)溶液進(jìn)行處理。
文檔編號(hào)A61P31/00GK101569612SQ20081016243
公開(kāi)日2009年11月4日 申請(qǐng)日期2008年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月24日
發(fā)明者田建民, 孫明峰, 程榮珍, 徐全華, 雅 馮, 單天野, 陳青蓮, 帥 趙 申請(qǐng)人:杭州澳亞生物技術(shù)有限公司