專利名稱：泮托拉唑及其鈉鹽腸溶緩釋微丸制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種泮托拉唑及其鈉鹽腸溶緩釋微丸 制劑。
背景技術：
消化系統(tǒng)疾病是常見的多發(fā)病之一，其中又以消化性潰瘍?yōu)橹鳎改c疾病 的發(fā)病率還有逐年升高的趨勢，導致抗消化系統(tǒng)疾病的藥物市場也在不斷擴大。 "無酸，無潰瘍"的概念多年來一直被公認。因此抑制胃酸分泌是治療消化性潰 瘍的主要措施，目前，該類藥物已成為世界暢銷藥品之一。
PAZ-Na是治療胃酸分泌效果較好的一類藥物。它能通過不可逆抑制胃壁細 胞的H + / K+-ATP酶即質子泵，從而抑制胃酸分泌，治療酸紊亂及幽門螺旋桿 菌感染，與奧美拉唑相比，PAZ-Na在中性和弱酸性環(huán)境下被激活的比例更低， 性質更為穩(wěn)定，組織選擇更強。
目前國外有緩釋片上市，最近有報道美國FDA批準了緩釋混懸液的劑型， 而國內尚沒有該藥緩釋劑型的報道。緩控釋給藥系統(tǒng)當前研究最熱門的給藥系 統(tǒng)之一。緩釋制劑系指有目的地控制藥物釋放以達到合理治療效果的一類劑型， 它使人體獲得平穩(wěn)的治療血藥濃度，從而避免了普通制劑頻繁給藥所出現(xiàn)的 "峰谷"現(xiàn)象，提高藥物的安全性、有效性和適應性。而緩控釋劑型中多元釋 藥體系不僅延長藥效，具備了緩釋制劑的優(yōu)點，且具有更好的療效重現(xiàn)性和降 低不良反應發(fā)生率。已成為當今醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的一個重要方向。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有泮托拉唑緩釋劑型的空缺，提供一種泮托拉唑 及其鈉鹽腸溶緩釋微丸制劑。
本發(fā)明的目的是通過以下技術方案來實現(xiàn)的 一種泮托拉唑及其鈉鹽腸溶 緩釋微丸制劑，它由內到外依次由泮托拉唑含藥微丸、隔離層、緩釋層、隔離層和腸溶層組成。所述隔離層的重量是泮托拉唑含藥微丸的0. 5% 40%，緩釋層
的重量是含藥微丸的5% 100%，隔離層的重量是含藥微丸的0.5% 40%，腸溶 層的重量是含藥微丸的20% 200%。
進一步地，所述所述隔離層的重量是泮托拉唑含藥微丸的1% 20%，緩釋層 的重量是含藥微丸的10% 60%，隔離層的重量是含藥微丸的1% 20%，腸溶層 的重量是含藥微丸的30% 100%。
進一步地，所述泮托拉唑含藥微丸是通過直接將泮托拉唑層噴撒在空白丸 芯上制成、由泮托拉唑和藥用輔料混合后再噴撒在空白丸芯上制成，或者由泮 托拉唑和藥用輔料混合滾圓制成。
進一步地，所述丸芯和藥用輔料可以由淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、微晶纖 維素、預膠化淀粉、無機鹽類、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、聚維酮、交聯(lián)聚 維酮、丙烯酸樹脂、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、 硬脂酸鎂、交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠、滑石粉、十二垸基硫酸鈉中的一種或幾種 制成。
進一步地，所述泮托拉唑和藥用輔料的的重量為空白丸芯的20% 100%。
進一步地，所述泮托拉唑和藥用輔料的的重量為空白丸芯的30% 70%。
進一步地，所述隔離層可以由羥丙基甲基纖維素，尤特奇，低取代羥丙基 纖維素的一種或是幾種制成。
進一步地，所述緩釋層為由丙烯酸樹脂RL，丙烯酸樹脂RS，丙烯酸樹脂ED， 乙基纖維素，醋酸纖維素，蘇麗絲，Aquacoat,羥丙基甲基纖維素，歐巴代中的 一種或幾種制成的聚合物。
進一步地，所述腸溶層為由鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、丙烯酸樹脂和 鄰苯二甲酸纖維素中的一種或幾種制成的聚合物。
進一步地，所述緩釋層和腸溶層都含有增塑劑，抗粘劑，遮光劑中的一種 或幾種。所述抗粘劑為滑石粉，微粉硅膠，硬脂酸鎂中的一種或幾種；所述的 增塑劑為檸檬酸三乙酯，鄰苯二甲酸二甲酯，三醋酸甘油酯，葵二酸二丁酯， 聚乙二醇類的一種或幾種；i光劑為二氧化鈦。
本發(fā)明的有益效果是微丸是指直徑在0.5 1.5mm， 一般不超過2. 5ram小 球型口服制劑，緩釋微丸是分劑量分散型制劑， 一個劑量是由多個分散單元組 成，往往是一個劑量有幾十個到幾百個微丸組成。與單劑量由一個單元組成的 緩釋劑型相比，特點如下 (1)微丸具有分布的廣泛性、均勻性地分布到胃腸道內，藥物在胃腸道表面的 分布面積大，可改善藥物的生物利用度或消除刺激性藥物的對胃腸道的局部刺激；
(2) 外觀美觀，流動性好。填充膠囊時，無需加入助流劑，裝量差異小，適合 制成復方制劑，可以避免復方制劑中藥物的相互作用。
(3) 理想的釋藥行為。采用不同的釋藥速率的多種小丸混合，可方便的調節(jié)藥
物理想的釋藥速度，加入不同的速釋小丸可以避免緩釋藥物的時滯問題。
(4) 釋藥穩(wěn)定。微丸的釋藥行為是組成一個劑量的各個單元小丸釋藥行為的總 和，個別小丸在制備上的失誤或缺陷不致對整體制劑的釋藥有嚴重的影 響，從而具有較穩(wěn)定的釋藥。
(5) 體內吸收重現(xiàn)性好。由于粒徑小，受消化道輸送食物節(jié)律影響小，所以藥 物在體內很少受到胃排空功能變化的影響。
具體實施例方式
本發(fā)明的泮托拉唑及其鈉鹽腸溶緩釋微丸制劑，由內到外依次是泮托拉唑 含藥微丸、隔離層、緩釋層、隔離層、腸溶層。其中藥層的重量是空白丸芯的 20%-100%，優(yōu)選為30% 70%，隔離層的重量是泮托拉唑含藥微丸的0.5% 40%， 優(yōu)選為1% 20%，緩釋層的重量是含藥微丸的5% 100%，優(yōu)選為10% 60%，隔離 層的重量是含藥微丸的0. 5% 40%，優(yōu)選為1% 20%，腸溶層的重量是含藥微丸 的20% 200%，優(yōu)選為30% 100%。本發(fā)明的泮托拉唑腸溶緩釋微丸釋藥穩(wěn)定。
泮托拉唑含藥微丸可以是直接將泮托拉唑層噴撒在空白丸芯上制成，也可 以由泮托拉唑和藥用輔料混合后再噴撒在空白丸芯上制成，還可以由泮托拉唑 和藥用輔料混合滾圓，其中丸芯和藥用輔料可以選用淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、 微晶纖維素、預膠化淀粉、無機鹽類、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、聚維酮、 交聯(lián)聚維酮、丙烯酸樹脂、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基淀 粉鈉、硬脂酸鎂、交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠、滑石粉、十二垸基硫酸鈉中的一種 或幾種制成。
如果是泮托拉唑和藥用輔料混合后噴撒在空白丸芯上，則泮托拉唑和藥用 輔料的的重量為空白丸芯的20% 100%，優(yōu)選為30% 70%。
本發(fā)明的泮托拉唑及其鈉鹽腸溶緩釋微丸制劑在含藥層和緩釋層之間，緩 釋層和腸溶層之間，各有一層隔離層，隔離層由羥丙基甲基纖維素，尤特奇， 低取代羥丙基纖維素的一種或是幾種制成。含藥層和緩釋層之間的隔離層，防 止藥物的遷移，防止藥物受到緩釋材料的影響，提高腸溶緩釋微丸的穩(wěn)定性。 緩釋層和腸溶層之間的隔離層，防止聚合物之間的影響，防止腸溶層酸性聚合物對酸不穩(wěn)定的泮托拉哇的影響，另一方面也能防止在酸性溶液釋放過程中， 酸液過早的侵入到藥物。
兩種隔離層的重量均為含藥微丸O. 5% 40%，更優(yōu)選為1% 20%。
上述緩釋微丸，緩釋層為由丙烯酸樹脂RL，丙烯酸樹脂RS，丙烯酸樹脂ED， 乙基纖維素，醋酸纖維素，蘇麗絲，Aquacoat，羥丙基甲基纖維素，歐巴代中的 一種或幾種制成的聚合物。
緩釋層除了含有上述聚合物外，還含有增塑劑，抗粘劑，制孔劑，遮光劑 中的一種或幾種，所述抗粘劑為滑石粉，微粉硅膠，硬脂酸鎂中的一種或幾種； 所述的增塑劑為檸檬酸三乙酯，鄰苯二甲酸二甲酯，三醋酸甘油酯，葵二酸二 丁酯，聚乙二醇類的一種或幾種；所述的制孔劑為聚乙二醇，聚維酮，乳糖， HPMC,十二垸基硫酸鈉的一種或幾種；遮光劑為二氧化鈦。
增塑劑的質量相當于聚合物的0% 100%，優(yōu)選為20% 50%。潤滑劑的質量 相當于聚合物的0% 200%，優(yōu)選為20% 50%。另外，在膜材料中還可以添加消 泡劑可以除去氣泡，消泡劑為甲基硅油，二氧硅油。由于泮托拉唑為光敏藥物， 因此，加入適量的遮光劑提高藥物的穩(wěn)定性。二氧化鈦的質量為聚合物的0% 50%。
腸溶層為由鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、丙烯酸樹脂和鄰苯二甲酸纖維 素中的一種或幾種制成的聚合物。
腸溶層除了含有上述聚合物外，還含有增塑劑，抗粘劑，遮光劑中的一種 或幾種，所述抗粘劑為滑石粉，微粉硅膠，硬脂酸鎂中的一種或幾種；所述的 增塑劑為檸檬酸三乙酯，鄰苯二甲酸二甲酯，三醋酸甘油酯，葵二酸二丁酯， 聚乙二醇類的一種或幾種；遮光劑為二氧化鈦。
增塑劑的質量相當于聚合物的0% 100%，優(yōu)選為10% 50%。潤滑劑的質量 當于聚合物的0% 100%，優(yōu)選為20% 50%。由于泮托拉唑為光敏藥物，因此， 加入適量的遮光劑提高藥物的穩(wěn)定性。二氧化鈦的質量為聚合物的0% 50%。
本發(fā)明的泮托拉唑及其鈉鹽腸溶緩釋微丸制劑的制備過程如下首先按上 述方法制備含藥微丸。然后包隔離層，然后再包緩釋層，緩釋層包完在上隔離 層，包腸溶層。為了提高微丸的的穩(wěn)定性，可以在包完緩釋層時進行緩釋微丸 老化，置于40-45。C老化l-48小時后再包腸溶層，之后置于40-45。C老化1-48小時。
本發(fā)明所述的泮托拉唑可以是其游離體也可以是其鹽類，優(yōu)選其鈉鹽，即 泮托拉唑。不同形式的泮托拉唑均適合本發(fā)明的技術方案。
本發(fā)明的緩釋微丸，釋放曲線符合腸溶緩釋要求，其體外釋放曲線顯示在0. lmol/L的HCL中2小時的釋放量1-10%，之后在pH6. 8磷酸鹽緩沖液中第4 小時累積釋放度為20-45%，第6小時的累積釋放度為40-65%，第14小時的累 積釋放度大于90%。藥物釋放速率平穩(wěn)，達到了腸溶緩釋效果。 釋放度測定方法
按《中國藥典》2005版二部附錄XD第一法采用溶出度測定法(附錄XC第 一法)的裝置，取泮托拉唑緩釋微丸，先以0.1 mol*L—'HCL為釋放介質，轉 速轉速為每分鐘100轉，2 h后以1000mlpH 6. 8磷酸鹽緩沖液為溶出介質，分 別于一定時間取溶液10ml，同時補加相同溫度，相同體積的pH6.8磷酸鹽緩沖 液，所取的樣品立即過濾，取濾液進行測定。
下面根據(jù)實施例詳細描述本發(fā)明，本發(fā)明的目的和效果將變得更加明顯。 實施例l:泮托拉唑緩釋微丸的制備 空白丸芯25-30目蔗糖空白丸芯 緩釋層包衣Eudragit RS: Eudragit RL=1: 1
5%EudragitRS， RL醇水溶液，其中還含1. 25%硬脂酸鎂，1.25%鄰苯二甲酸二乙脂。
隔離層196HPMC醇水溶液，其中還有1%丙二醇，1%滑石粉.
腸溶層15% EudragitL100-55醇水溶液,其中還含有4%微粉硅膠，4%擰檬酸三
乙酯
制備工藝
稱取空白丸芯置流化床內，配置泮托拉唑醇水溶液，攪拌，上藥。使微丸增 重50%。 4CTC干燥過夜，同樣操作，采用丙烯酸樹脂包緩釋衣膜，使之增重20%， 4(TC干燥過夜，同樣操作，用適量1%HPMC水溶液進行外層包衣，用丙烯酸樹 脂L100-55包腸溶衣，使之增重50%，將成品放在40。C烘箱中放置12 h。灌裝 膠囊。 實施例2
空白丸芯25-30目蔗糖空白丸芯
緩釋層包衣Eudragit RS: Eudragit RL=1: 4
5%Eudragit RS， RL醇水溶液，其中還含1.25%硬脂酸鎂，1.25%鄰苯二甲酸二 乙脂。，
隔離層l%HPMCL-50醇水溶液，其中還有1%丙二醇，1%滑石粉.
腸溶層15% EudragitL100-55醇水溶液，其中還含有4%微粉硅膠，4%檸檬酸三
乙酯
制備工藝稱取空白丸芯置流化床內，配置泮托拉唑醇水溶液，攪拌，上藥。使微丸增
重50%。 4(TC干燥過夜，同樣操作，采用丙烯酸樹脂包緩釋衣膜，使之增重30%， 4(TC干燥過夜，同樣操作，用適量1%HPMC水溶液進行外層包衣，用丙烯酸樹 脂EudragitL100-55包腸溶衣，使之增重40%,將成品放在40'C烘箱中放置12 h。灌裝膠囊。 實施例3
空白丸芯30-40目微晶纖維素空白丸芯 緩釋層包衣Eudragit RS: Eudragit RL二1: 1
5%EudragitRS， RL醇水溶液，其中還含1. 25%硬脂酸鎂，1.25%鄰苯二甲酸二乙脂。
隔離層ly。HPMC醇水溶液，其中還有1%丙二醇，1%滑石粉.
腸溶層15% EudragitL100-55醇水溶液，其中還含有4W微粉硅膠，4%檸檬酸三
乙酯
制備工藝
稱取空白丸芯置流化床內，配置泮托拉唑醇水溶液，攪拌，上藥。使微丸增 重40%。 40'C干燥過夜，同樣操作，采用丙烯酸樹脂包緩釋衣膜，使之增重20%， 4(TC干燥過夜，同樣操作，用適量1%HPMC水溶液進行外層包衣，用 EudragitL100-55包腸溶衣，使之增重50%，將成品放在4(TC烘箱中放置12 h。 灌裝膠囊。 實施例4
空白丸芯30-40目微晶纖維素空白丸芯 緩釋層包衣Eudragit RS: Eudragit RL=1: 4
5艦udragit RS， RL醇水溶液，其中還含1. 25%硬脂酸鎂，1.25%鄰苯二甲酸二 乙脂。，
隔離層1%HPMCL-50醇水溶液，其中還有1%丙二醇，1%滑石粉.
腸溶層15% EudragitL100-55醇水溶液，其中還含有4%微粉硅膠，4%檸檬酸三
乙酯
制備工藝
稱取空白丸芯置流化床內，配置泮托拉唑醇水溶液，攪拌，上藥。使微丸增 重40%。 4(TC干燥過夜，同樣操作，采用丙烯酸樹脂包緩釋衣膜，使之增重30%， 4(TC干燥過夜，同樣操作，用適量1%HPMC水溶液進行外層包衣，用 EudragitL100-55包腸溶衣，使之增重60%,將成品放在40'C烘箱中放置12 h。 灌裝膠囊。實施例5
空白丸芯25-30目蔗糖空白丸芯
隔離層包衣材料4%羥丙甲纖維素醇水溶液，其中含有2%丙二醇，0. 5%Na0H， 1% 滑石粉。
緩釋包衣材料15%蘇麗絲水分散體
隔離層1%HPMCL-50醇水溶液，其中還有1%丙二醇，1%滑石粉.
腸溶材料EudragitL100-55溶于95%乙醇溶液，其中還含有4%微粉硅膠，4%
檸檬酸三乙酯
制備工藝
稱取空白丸芯置流化床內，配置泮托拉唑醇水溶液，攪拌，上藥。使微丸增重 70%， 4(TC干燥過夜，同樣操作，采用4%羥丙甲纖維素醇水溶液，上隔離層，使 之增重12%，在采用蘇麗絲分散體包緩釋衣膜，使之增重40%，用適量1%HPMC 水溶液進行外層包衣，40'C干燥過夜，同樣操作上腸溶層使之增重80%。 4(TC干 燥過夜，將成品灌裝膠囊。 實施例6
空白丸芯25-30目蔗糖空白丸芯
隔離層包衣材料4%羥丙甲纖維素醇水溶液，其中含有2%丙二醇，0.5%Na0H， 1% 滑石粉。
緩釋包衣材料10%蘇麗絲水分散體
隔離層1%HPMCL_50醇水溶液，其中還有1%丙二醇，1%滑石粉.
腸溶材料EudragitLlOO-55溶于95%乙醇溶液，其中還含有4%微粉硅膠，4%
檸檬酸三乙酯
制備工藝
稱取空白丸芯置流化床內，配置泮托拉唑醇水溶液，攪拌，上藥。使微丸增重 70%, 40'C干燥過夜，同樣操作，采用4%羥丙甲纖維素醇水溶液，上隔離層，使 之增重15%，在采用蘇麗絲分散體包緩釋衣膜，使之增重35%，用適量1%HPMC 水溶液進行外層包衣，40'C于燥過夜，同樣操作上腸溶層使之增重80%。 4CTC干 燥過夜，將成品灌裝膠囊。
上述實施例用來解釋說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明進行限制，在本發(fā)明的 精神和權利要求的保護范圍內，對本發(fā)明作出的任何修改和改變，都落入本發(fā) 明的保護范圍。
權利要求
1. 一種泮托拉唑及其鈉鹽腸溶緩釋微丸制劑，其特征在于，它由內到外依次由泮托拉唑含藥微丸、隔離層、緩釋層、隔離層和腸溶層組成。所述隔離層的重量是泮托拉唑含藥微丸的0.5％～40％，緩釋層的重量是含藥微丸的5％～100％，隔離層的重量是含藥微丸的0.5％～40％，腸溶層的重量是含藥微丸的20％～200％。
2. 根據(jù)權利要求1所述泮托拉唑及其鈉鹽腸溶緩釋微丸制劑，其特征在于，所 述所述隔離層的重量是泮托拉唑含藥微丸的1% 20%，緩釋層的重量是含藥 微丸的10% 60%，隔離層的重量是含藥微丸的1% 20%，腸溶層的重量是含 藥微丸的30% 100%。
3. 根據(jù)權利要求l所述泮托拉唑及其鈉鹽腸溶緩釋微丸制劑，其特征在于，所 述泮托拉唑含藥微丸是通過直接將泮托拉唑層噴撒在空白丸芯上制成、由泮 托拉唑和藥用輔料混合后再噴撒在空白丸芯上制成，或者由泮托拉唑和藥用 輔料混合滾圓制成。
4. 根據(jù)權利要求3所述泮托拉唑及其鈉鹽腸溶緩釋微丸制劑，其特征在于，所 述丸芯和藥用輔料可以由淀粉、乳糖、糊精、蔗糖、微晶纖維素、預膠化淀 粉、無機鹽類、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、聚維酮、交聯(lián)聚維酮、丙烯酸 樹脂、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、 交聯(lián)聚維酮、微粉硅膠、滑石粉、十二垸基硫酸鈉中的一種或幾種制成。
5. 根據(jù)權利要求3所述泮托拉唑及其鈉鹽腸溶緩釋微丸制劑，其特征在于，所 述泮托拉唑和藥用輔料的的重量為空白丸芯的20% 100%。
6. 根據(jù)權利要求5所述泮托拉唑及其鈉鹽腸溶緩釋微丸制劑，其特征在于，所 述泮托拉唑和藥用輔料的的重量為空白丸芯的30% 70%。
7. 根據(jù)權利要求1所述泮托拉唑及其鈉鹽腸溶緩釋微丸制劑，其特征在于，所 述隔離層可以由羥丙基甲基纖維素，尤特奇，低取代羥丙基纖維素的一種或 是幾種制成。
8. 根據(jù)權利要求1所述泮托拉唑及其鈉鹽腸溶緩釋微丸制劑，其特征在于，所 述緩釋層為由丙烯酸樹脂RL，丙烯酸樹脂RS，丙烯酸樹脂ED，乙基纖維素， 醋酸纖維素，蘇麗絲，Aquacoat，羥丙基甲基纖維素，歐巴代中的一種或幾 種制成的聚合物。
9. 根據(jù)權利要求1所述泮托拉唑及其鈉鹽腸溶緩釋微丸制劑，其特征在于，所 述腸溶層為由鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、丙烯酸樹脂和鄰苯二甲酸纖維素中的一種或幾種制成的聚合物。
10.根據(jù)權利要求8或9所述泮托拉唑及其鈉鹽腸溶緩釋微丸制劑，其特征在于， 所述緩釋層和腸溶層都含有增塑劑，抗粘劑，遮光劑中的一種或幾種。所述 抗粘劑為滑石粉，微粉硅膠，硬脂酸鎂中的一種或幾種；所述的增塑劑為擰 檬酸三乙酯，鄰苯二甲酸二甲酯，三醋酸甘油酯，葵二酸二丁酯，聚乙二醇 類的一種或幾種；遮光劑為二氧化鈦。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種泮托拉唑及其鈉鹽腸溶緩釋微丸制劑，它由內到外依次由泮托拉唑含藥微丸、隔離層、緩釋層、隔離層和腸溶層組成；所述隔離層的重量是泮托拉唑含藥微丸的0.5％～40％，緩釋層的重量是含藥微丸的5％～100％，隔離層的重量是含藥微丸的0.5％～40％，腸溶層的重量是含藥微丸的20％～200％。本發(fā)明的泮托拉唑腸溶緩釋微丸釋藥穩(wěn)定。
文檔編號A61P1/04GK101428005SQ20081016343
公開日2009年5月13日 申請日期2008年12月22日 優(yōu)先權日2008年12月22日
發(fā)明者王成潤, 王遠飛, 一 金 申請人:浙江大學