專利名稱：：抑制女性萎縮或治療或預(yù)防與女性萎縮相關(guān)的癥狀的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及抑制婦女特別是處于絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女的皮膚萎縮、上皮或粘膜萎縮的方法。本發(fā)明也涉及預(yù)防或治療與婦女特別是處于絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女的萎縮相關(guān)的癥狀。
背景技術(shù)：
：在此并入本文用于說(shuō)明發(fā)明背景特別是提供涉及實(shí)際的額外詳細(xì)資料的出版物和其它材料作為參考。絕經(jīng)期或絕經(jīng)后，上了年紀(jì)的婦女通常表現(xiàn)出由于雌激素缺乏而引起的癥狀。這些癥狀包括潮熱、背汗、失眠、抑郁、陰道干燥、尿失禁、惡心、疼痛、骨質(zhì)疏松、冠心病、乳房觸痛、水腫、疲勞、性行為減退，以及隨之而來(lái)的社會(huì)心理問(wèn)題(Payer,1990;Rekers,1990)。此外，暗示雌激素具有神經(jīng)保護(hù)作用。因此，雌激素濃度下降可以對(duì)年老婦女的精神活動(dòng)產(chǎn)生負(fù)面影響(Schneider&Finch,1997;WicRelgren，1997)。已知雌二醇能很好地治療更年期癥狀，其在治療這些癥狀中的應(yīng)用也迅速增多。然而，雌激素能增加出現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的危險(xiǎn)性。通過(guò)連續(xù)孕激素用藥能夠降低子宮內(nèi)膜癌的致癌性，但是孕激素不能降低出現(xiàn)乳腺癌的危險(xiǎn)性。這種致癌性的危險(xiǎn)限制了雌激素替代ff法的時(shí)間長(zhǎng)度，盡管它在繼續(xù)進(jìn)行長(zhǎng)期治療中非常有用，其原因在于雌激素在骨骼、心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中以及對(duì)泌尿癥狀的保護(hù)性作用。"SEMR"s(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)具有雌激素樣和抗雌激素的性質(zhì)(Kauffman&Bryant,1995)。該作用可以是組織特異性的，如它莫西芬和托瑞米芬，在骨骼中具有雌激素樣作用，在子宮和肝臟中具有部分雌激素樣作用，在乳腺癌中具有單純抗雌激素作用。雷洛昔芬和屈洛昔芬與它莫西芬和托瑞米芬相似，除了它們的抗雌激素性質(zhì)占優(yōu)勢(shì)外?；谝压_(kāi)的資料，所有的SERMs與其預(yù)防更年期癥狀相比更可能引起這些癥狀。然而，它們?cè)谀昀蠇D女中有其它重要的好處因此它們降低總的和LDL膽固醇，因此減小了出現(xiàn)心血管疾病的危險(xiǎn)性，也有幾乎絕的抗雌激素正在研發(fā)。它們可以預(yù)防絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松和抑制絕經(jīng)后婦女乳腺癌的發(fā)展。它們主要在于治療乳腺癌(Wakeling&Bowler，1988)?；衔?去氨基羥基)托瑞米芬，也就是已知的代碼FC-1271a或通用名ospemifene，在經(jīng)典激素實(shí)驗(yàn)(Kangas，1990)中顯示出相對(duì)弱的雌激素和抗雌激素作用。它有抗骨質(zhì)疏松作用，它在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃腿酥驹刚咧心芙档涂偟暮蚅DL膽固醇水平(國(guó)際專利公開(kāi)文本W(wǎng)096/07402和W097/32574)。它在動(dòng)物乳腺癌模型中對(duì)乳腺癌發(fā)展的早期階段也顯示抗腫瘤活性。Ospemifene是第一個(gè)SERM，其已對(duì)健康婦女的更年期癥狀顯示出有利作用。歐洲專利申請(qǐng)EP664124Al提出雷洛昔芬或相關(guān)化合物用于抑制皮膚萎縮或陰道萎縮的用途，特別是在絕經(jīng)后的婦女中。
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種抑制婦女皮膚萎縮或上皮或粘膜萎縮的方法，所述方法包括給予婦女有效量的式(I)化合物或其幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、酯或其代謝產(chǎn)物根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防與婦女皮膚萎縮或上皮或粘膜萎縮相關(guān)癥狀的方法，所述方法包括給予婦女有效量的式(I)化合物或其幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、酯或其代謝產(chǎn)物。圖1A到ID顯示了每日各自用30mgospemifene例如FC-1271a(lA)，60mgFC-1271a(IB)，90mgFC-1271a(1C)和60mg雷洛昔芬(1D)治療的個(gè)體，陰道上皮(epitelium)的表皮細(xì)胞的核碎裂指數(shù)(karyopyknosisindex)的變化(從開(kāi)始到治療12周)。具體實(shí)施例方式如本發(fā)明所述的方法對(duì)處于絕經(jīng)期或絕經(jīng)后的婦女特別有用。然而，如本發(fā)明所述的方法不限于此年齡組的婦女。本發(fā)明特別涉及雌激素受體調(diào)節(jié)劑ospemifene在絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女中的應(yīng)用。Ospemifene是式(I)化合物的Z-異構(gòu)體，它是托瑞米芬的一個(gè)主要代謝產(chǎn)物，是已知的雌激素激動(dòng)劑和拮抗劑(Kangas，1990;國(guó)際專利公開(kāi)文本W(wǎng)096/07402和W097/32574)。術(shù)語(yǔ)"代謝產(chǎn)物"應(yīng)該理解為涵蓋了任意已發(fā)現(xiàn)或有待發(fā)現(xiàn)的(去氨基羥基托瑞米芬代謝產(chǎn)物。涉及這種代謝物的實(shí)例有在Kangas(1990)第9頁(yè)(TOREVI，TOREVII，TOREXVIII,TOREVIII，TOREXIII)提到的氧化代謝產(chǎn)物，尤其是TOREVI和TOREXVIII,以及5所述化合物的其它代謝產(chǎn)物。用語(yǔ)"抑制皮膚萎縮或上皮萎縮或粘膜萎縮"不限于對(duì)所述病癥的完全抑制。它應(yīng)該被理解為也包括對(duì)所述病癥的基本緩解?；衔?I)異構(gòu)體的混合物的用途也應(yīng)包括在本發(fā)明內(nèi)。能被抑制的具體形式的萎縮是泌尿生殖器萎縮?？梢詫⑴c泌尿生殖器萎縮相關(guān)的癥狀劃分為兩個(gè)小組泌尿癥狀和陰道癥狀。泌尿癥狀的實(shí)例可提及的有排尿障礙、排尿困難、血尿、尿頻、尿急感、尿道感染、尿道炎癥、夜尿癥、尿失禁、緊迫性失禁和無(wú)意識(shí)遺尿(involuntaryurinaryleakage)。陰道癥狀的實(shí)例可提及的有刺激、瘙癢、灼燒、惡臭性(maladorous)分泌物、感染、白帶、外陰瘙癢、壓迫感和性交后出血。皮膚萎縮的影響是外表上的，但也能與病理疾病相關(guān)，例如經(jīng)歷傷口愈合皮膚性能的下降。皮膚的萎縮或老化表現(xiàn)為光滑度和紋理的變化，這使得看上去和感覺(jué)皮膚外表面很粗糙，皮膚彈性的變化影響皮膚的物理性質(zhì)，皮膚色素沉著的變化。絕經(jīng)后婦女皮膚的老化也能從角化細(xì)胞的有絲分裂速度，皮膚厚度的變化和與皮膚水分含量有關(guān)的葡萄糖胺聚糖和可溶性膠原的減少測(cè)定出。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)了ospemifene新的和令人驚奇的效果。在這個(gè)研究中，給予年老婦女志愿者不同劑量的雷洛昔芬(60mg/天)或ospemifene3個(gè)月。在每天30、60和90mgospemifene的劑量7JC平下，觀察到陰道萎縮顯著減少。這些性質(zhì)在已知的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)中是新穎且獨(dú)特的，說(shuō)明ospemifene在每天25mg到稍低于100mg的劑量下，尤其是每天30到90mg，能夠成功地用于緩解源于絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女萎縮特別是泌尿生殖器萎縮的癥狀。此外，與任何已知的抗雌激素或SERM化合物相比，ospemifene具有較好的雌激素和抗雌激素作用語(yǔ)。如本發(fā)明所述的化合物U)能通過(guò)各種途徑給予，例如口服、局部、經(jīng)皮、陰道內(nèi)或皮下途徑，其中口服或經(jīng)皮給藥途徑是最優(yōu)選的。適宜的制劑形式包括有例如片劑、膠嚢劑、顆粒劑、粉末、混懸劑、糖漿和經(jīng)皮制劑，奮劑、乳骨或凝膠。也可使用皮下植入劑來(lái)延長(zhǎng)使用時(shí)間。對(duì)陰道局部給藥來(lái)說(shuō)，優(yōu)選陰道乳骨、凝膠、陰道栓(vagitories)、陰道片、陰道托或陰道環(huán)。實(shí)施例實(shí)驗(yàn)進(jìn)行臨床I-II期研究以考察ospemifene對(duì)年齡在55到69歲的健康絕經(jīng)后婦女志愿者子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜病理(按照Vuopala等，1982記載的刮除術(shù)進(jìn)行活組織切片檢查)和子宮頸涂片的影響。對(duì)耐受性和藥物動(dòng)力學(xué)也進(jìn)行評(píng)定。用雷洛昔芬(60mg每天)作為參考。每天口服給予30、60和90mg劑量的Ospemifene。每一個(gè)劑量水平有29名志愿者，雷洛昔芬組也一樣。Ospemifene以明膠較嚢的形式給予，膠嚢含有30、60或90mg的ospemifene。用HitachiEUB-405儀器通過(guò)超聲波檢查法評(píng)定子宮內(nèi)膜的厚度。用核碎裂指數(shù)這一本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的評(píng)價(jià)方法來(lái)評(píng)定陰道上皮。在這個(gè)方法中，以不同層基底細(xì)胞層；中間細(xì)胞層和表面細(xì)胞層細(xì)胞數(shù)的百分比來(lái)評(píng)定子宮頸涂片的陰道分?jǐn)?shù)。動(dòng)情力(estrogenicity)可通過(guò)向表面細(xì)胞分?jǐn)?shù)的遷移看出。在絕經(jīng)后的婦女中，該分?jǐn)?shù)通常接近于零，雌二醇治療使該分?jǐn)?shù)提高到接近于100。于治療前和治療后(三個(gè)月)取樣本。ospemifene陰道雌激素作用的評(píng)定下述表1顯示了給予不同劑量的ospemifene或雷洛昔芬3個(gè)月后，副基底(parabasal)細(xì)胞(MI1)成熟指數(shù)的變化和表面細(xì)胞(MI3)成熟指數(shù)的變化。表1.給予不同劑量的ospemifene或雷洛昔芬3個(gè)月后，副基底細(xì)胞(MI1)成熟指數(shù)的變化和表面細(xì)胞(MI3)成熟指數(shù)的變化。(MI1:指數(shù)100沒(méi)有動(dòng)情力；指數(shù)0全雌激素，MI3:指數(shù)100全雌激素；指數(shù)O沒(méi)有動(dòng)情力)。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>在圖IA到ID中，顯示了每天各自給予30mgospemifene(1A)、60mgospemifene(IB)、90mgospemifene(1C)和60mg雷洛昔芬(ID)的個(gè)體，陰道上皮表面細(xì)胞的核碎裂指數(shù)的變化(從開(kāi)始到治療12周)。圖中，代碼FC-1271a用來(lái)替代通用名ospemifene。子宮頸涂片評(píng)定表明在雷洛昔芬組(圖ID)中，表面細(xì)胞核碎裂指數(shù)從基線到治療后沒(méi)有一個(gè)有顯著變化。Ospemifene組中絕大多數(shù)個(gè)體的指數(shù)有微弱增加，但在剩下的個(gè)體中雌激素作用非常微弱，如果根本能測(cè)定的話。在所有的實(shí)例中，與已知能實(shí)際增加指數(shù)IOO的雌二醇相比，該增加是比較小的(<40，除了一個(gè)90mg組的為45的情形以外)。因此這證明了在子宮頸涂片中有雖微弱但具統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的雌激素作用。在任何一個(gè)樣本中均沒(méi)有見(jiàn)到病理改變。Ospemifene子宮內(nèi)膜雌激素作用的評(píng)定Ospemifene對(duì)子宮內(nèi)膜的組織結(jié)構(gòu)顯示微弱的雌激素作用。該作用明顯比雌激素替代療法中見(jiàn)到的更微弱。在子宮內(nèi)膜中沒(méi)有惡性發(fā)現(xiàn)物。由超聲波檢查法評(píng)定的子宮內(nèi)膜厚度顯示，分別在30、60和90mg劑量水平下，僅有小的、統(tǒng)計(jì)學(xué)不顯著的厚度增長(zhǎng)(平均0.2mm，0.5m邁和0.5mm)。該測(cè)量值總是小于8mm，其#皮{人為是表示對(duì)SERMs樣它莫西芬生理學(xué)顯著動(dòng)情力的厚度(Hann等，1997;Lahti等，1993)。對(duì)泌尿生殖器萎縮及其相關(guān)癥狀的作用在臨床I和II期研究中，有241名絕經(jīng)后婦女接受了ospemifene治療。77名給予日劑量25-30mg的ospemifene,78名給予50-60mg，78名給予90-100mg，8名給予200mg。在對(duì)照組中，47名給予了安慰劑，29名給予了雷洛昔芬。一些人報(bào)告與泌尿生殖器萎縮有關(guān)的癥狀得到了自發(fā)緩解。該癥狀包括陰道和泌尿器的癥狀例如刺激性陰道不適、瘙癢、灼燒、刺痛、性交后出血、外陰瘙癢和/或惡臭性分泌物和白帶。個(gè)別人中緩解的泌尿癥狀包括尿失禁、復(fù)發(fā)尿道感染、排尿障礙、尿頻、夜尿癥、尿急感、緊迫性失禁和無(wú)意識(shí)遺尿。臨床醫(yī)生也報(bào)告了ospemifene緩解了泌尿生殖器萎縮的癥狀，特別是陰道蒼白(pallor)、痱斑、脆弱、陰道粘膜萎縮和潰瘍的情形。基于目前的數(shù)據(jù)，最佳臨床劑量預(yù)期要高于25mg每天，低于100mg每天。發(fā)現(xiàn)特別優(yōu)選的日劑量是在30到90mg范圍內(nèi)。在較高的劑量中(100和200mg每天)，ospemifene顯示了與那些它莫西芬和托瑞米芬更為相似的性質(zhì)。Ospemifene是一種特別有價(jià)值的藥物，因?yàn)樗辛己玫哪褪苄?。此外，ospemifene降低了總的和LDL膽固醇，提高了HDL膽固醇，預(yù)防了骨質(zhì)疏松和早期乳腺癌。本發(fā)明建議ospemifene和其它式(I)化合物也能在絕經(jīng)期作為激素替代療法代替雌激素使用，已知雌激素能增加乳腺和子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性。可以理解本發(fā)明的方法能以不同形式的實(shí)施方案并入，其中在此公開(kāi)的僅有一些。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，顯然還存在其它實(shí)施方案，但這并不背離本發(fā)明的精神。因此，所描述的實(shí)施方案是說(shuō)明性的，不應(yīng)被解釋為限制性的。參考文獻(xiàn)DelmasPD,BjarnasonNH，MitlakBH，RavouxAC，ShahAS，HusterWJ，DraperM,C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