專(zhuān)利名稱(chēng)：：腫瘤靶向載體材料rgd-脂肪醇系列化合物的制備及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及腫瘤靶向載體材料RGD-脂肪醇系列化合物的制備及應(yīng)用，尤其涉及針對(duì)脂溶性藥物靶向給藥體系的構(gòu)建方法，本發(fā)明還涉及藥物載體在制備靶向給藥制劑中的應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。技術(shù)背景許多惡性腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移均與整合素表達(dá)異?；蚍肿咏Y(jié)構(gòu)改變相關(guān)。整合素是一跨膜蛋白大家族，由a、0兩種亞基構(gòu)成異二聚體。目前發(fā)現(xiàn)a約有18種，0約有8種，至少有24種異二聚體的整合素形式。整合素,在腫瘤的進(jìn)展可能具有兩重性l)腫瘤發(fā)生早期，整合素表達(dá)降低可致瘤細(xì)胞與基底膜或ECM成分的粘附作用減弱，從而有利于腫瘤在局部生長(zhǎng)與擴(kuò)散；2)瘤細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)后，整合素表達(dá)增高有利于瘤細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮，繼而定位增殖。整合素在腫瘤細(xì)胞表面的表達(dá)高于正常細(xì)胞是公認(rèn)的事實(shí)。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽序列(Arg-Gly-Asp，RGD)是整合素特異識(shí)別序列片段，RGD三肽及修飾物通過(guò)與整合素特異結(jié)合，具有阻止腫瘤細(xì)胞定位增殖、抗腫瘤新生血管生成作用。納米載藥系統(tǒng)是直徑501000nm的球型脂質(zhì)雙層，組成成分靈活，可以制成種類(lèi)、大小、表面特征不同的多種類(lèi)型，作為生物活性物質(zhì)的有效運(yùn)輸載體。普通納米載藥系統(tǒng)不具有靶向性?？梢栽诩{米級(jí)載藥系統(tǒng)i面結(jié)合抗體、配體，利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞表面表達(dá)的抗原或受體的差異，通過(guò)抗原、抗體和受體、配體的特異性作用增加脂質(zhì)體的主動(dòng)靶向性，從而提高治療指數(shù)?？鼓[瘤藥物的主動(dòng)靶向性制劑將是改進(jìn)抗腫瘤藥物制劑的新趨向。為了使載體系統(tǒng)具有特異耙向性，可將各種活性物質(zhì)耦聯(lián)到載體表面。受體介導(dǎo)的靶向策略是解決載體系統(tǒng)靶向性途徑之一。借助這種特異性相互作用可將載有各種抗腫瘤藥物的載體系統(tǒng)靶向到含有特異性受體的器官、組織或細(xì)胞；同時(shí)受體與配體結(jié)合可促進(jìn)載體系統(tǒng)內(nèi)藥物釋放到細(xì)胞內(nèi)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一是提供一種具有兩親性的整合素受體靶向錨點(diǎn)化合物及其制備方法；本發(fā)明的目的之二是提供一種整合素受體靶向藥物載體及其制備方法；本發(fā)明的目的之三是將上述的整合素受體耙向藥物載體應(yīng)用于裝載脂溶性的抗腫瘤藥物，制備得到主動(dòng)靶向性的抗腫瘤制劑。本發(fā)明上述目的是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明的具有兩親性的整合素受體靶向錨點(diǎn)化合物，其分子式為Arg-Gly-Asp-0-CnH2n+l，或RGD-0-CnH2n+l其中，n為8、10、12、14、16或18。優(yōu)選的化合物為RGD-0(CH2)7CH3,RGD-0(CH2)9CH3，RGD-0(CH2)UCH3，RGD-0(CH2)13CH3，RGD-0(CH2)13CH3或RGD-0(CH2)17CH3。本發(fā)明還包括含有靶向錨點(diǎn)化合物的藥物組合物，該組合物中含有抗腫瘤藥物阿霉素、表阿霉素、順鉑、柔紅霉素、紫杉醇或多烯紫杉醇。將Arg-Gly-Asp分別與不同垸基脂肪鏈進(jìn)行綴合，即制備得到上述系列化合物。進(jìn)一步，將上述具有兩親性的整合素受體靶向錨點(diǎn)系列化合物按照藥物制劑的方法進(jìn)行制備，既可得到含有該整合素受體靶向錨點(diǎn)系列化合物的靶向藥物載體(如脂質(zhì)體)；其中，在該靶向藥物載體中，優(yōu)選的，各組分按照不同摩爾百分比組成一般載體材料80—99%，整合素受體靶向錨點(diǎn)化合物1_20%。將脂溶性藥物(例如抗腫瘤藥物多西紫杉醇等)與一般載體材料、整合素受體靶向錨點(diǎn)化合物按照不同制劑技術(shù)進(jìn)行制備，可得到靶向給藥制劑(例如抗腫瘤藥物多西紫杉醇靶向脂質(zhì)體)；優(yōu)選的，脂溶性藥物占靶向藥物載體(天然卵磷脂和整合素受體靶向錨點(diǎn)化合物)的摩爾百分含量為1-30%。本發(fā)明的藥物組合物是脂質(zhì)體、納米粒或微乳等形式的藥物制劑。本發(fā)明的藥物組合物，其中的脂質(zhì)體藥物組合物中含有脂質(zhì)體材料，按摩爾比分比為，卵磷脂，膽固醇80—99%，含有本發(fā)明的整合素受體耙向錨點(diǎn)化合物1_20%。在本發(fā)明的脂質(zhì)體藥物組合物中，抗腫瘤藥物和脂質(zhì)體的重量百分比為，抗腫瘤藥物為2-50%，藥物載體為50-98%。本發(fā)明的化合物的制備方法，包括以下步驟(1)按照常規(guī)液相接肽技術(shù)合成Arg-Gly-A印，用保護(hù)基保護(hù)；(2)將保護(hù)基保護(hù)的Arg-Gly-Asp與CH3(CH2)6CH2OH、CH3(CH2)8CH2OH、CH3(CH2)10CH2OH、CH3(CH2)12CH2OH、CH3(CH2)14CH2OH或CH3(CH2)16CH2OH偶聯(lián)，脫去保護(hù)基，即得。本發(fā)明的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟(1)按以下重量百分比取各組分抗腫瘤藥物1-30%;藥物載體和整合素受體靶向錨點(diǎn)化合物的混合物70-99%，該混合物中，摩爾百分比為，藥物載體80—99%，整合素受體靶向錨點(diǎn)化合物1—20%;i(2)將上述各組分按藥物制劑的不同方法制備，得到腫瘤靶向給藥的藥物組合物。本發(fā)明的脂質(zhì)體制劑的制備包括以下步驟脂質(zhì)體成分摩爾百分比為，脂質(zhì)體材料卵磷脂，膽固醇80—99%，整合素受體靶向錨點(diǎn)化合物1—20%;藥物組合物成分，重量百分含量比為，抗腫瘤藥物為2-50%，藥物載體為50-98%;將脂質(zhì)體材料卵磷脂，膽固醇和權(quán)利要求l的整合素受體靶向錨點(diǎn)化合物制成脂質(zhì)體，將抗腫瘤藥物加入脂質(zhì)體中混合即得，所制備的靶向藥物制劑的粒徑為20-1000nm，Zeta電位為70-70mV。RGD肽具有優(yōu)秀的靶向性能，在藥物傳遞系統(tǒng)中引入RGD肽,，可將藥物導(dǎo)向腫瘤局部。整合素分子主要通過(guò)識(shí)別RGD三肽序列來(lái)介導(dǎo)細(xì)胞之間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的黏附反應(yīng)。但是RGD肽存在易被酶解，半衰期短等缺點(diǎn)。為了克服這些缺點(diǎn)，本發(fā)明將不同碳數(shù)烷基脂肪鏈與RGD肽段相綴合，對(duì)其進(jìn)行疏水性修飾，合成了具備兩親性的不同垸基脂肪鏈和RGD肽綴合物，S卩RGD-0(CH2)7CH3,RGD-0(CH2)9CH3，RGD-0(CH2)CH3，RGD-0(CH2)13CH3，RGD-0(CH2)13CH3和RGD-0(CH2)nCH3該綴合物穩(wěn)定性強(qiáng)，不易被酶降解。多西紫杉醇抗腫瘤療效顯著，.但其水溶性低，口服生物利用度差，現(xiàn)有的多西紫杉醇注射液易引起過(guò)敏反應(yīng)。由于不同碳數(shù)垸基脂肪鏈與RGD肽段的綴合物具有疏水脂肪鏈，可插于質(zhì)膜上，對(duì)藥物載體進(jìn)行修飾，制成靶向藥物載體。因此本發(fā)明將兩親性RGD偶聯(lián)物引入含有抗腫瘤藥物(如多西紫S醇)的藥物傳遞系統(tǒng)制備得到多西紫杉醇耙向制劑(如多西紫杉醇耙向脂質(zhì)體)。該耙向制劑系統(tǒng)可以增加抗腫瘤藥物在靶部位的濃度并可減少其在非靶部位的毒副作用，提高藥物的治療指數(shù)。本發(fā)明以荷肉瘤S180小鼠為模型，采用種瘤后l，3，5，7天尾靜脈給藥的治療方案評(píng)價(jià)了本發(fā)明所制備的多西紫杉醇靶向脂質(zhì)體制劑的抗腫瘤活性，結(jié)果顯示多西紫杉醇靶向脂質(zhì)體比各對(duì)照組具有更優(yōu)異的抗腫瘤活性。具體實(shí)施方式為了進(jìn)一步闡述本發(fā)明，下面給出一系列實(shí)施例。這些實(shí)施例完全是例證性的，它們僅用來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述，不應(yīng)當(dāng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1Boc-Arg(N02)-Gly-OBzl的制備將1.600g(5.0畫(huà)l)Boc-Arg(N02)-OH溶于20ml無(wú)水DMF，冰浴下往得到的溶液中加入0.675g(5咖ol)N-羥基苯并三氮唑(HOBt)，并使完全溶解。10分鐘后加入1.071g(6腿o1)二環(huán)己基羰二亞胺(DCC)。得到反應(yīng)液(1)，待用。冰浴下把1.685g(5.0,1)TosGly-OBzl(5咖ol)懸浮于20mlTHF中，然后加入lmlN-甲基嗎啉(N醒)，調(diào)pH8-9。攪拌35分鐘，得到反應(yīng)液(11)，待用。冰浴下把反應(yīng)液(I)加入反應(yīng)液(II)中，先冰浴下攪拌lh，再室溫?cái)嚢?2h，TLC(氯仿/甲醇，10:l)顯示Boc-Arg(N0》-OH消失。濾除二環(huán)己基脲(DCU)，濾液吹去DMF。殘留物用50ml乙酸乙酯溶解。得到的溶液依次用5XNaHC03水溶液洗、飽和NaCl水溶液洗、5XKHS04水溶液洗、飽和NaCl水溶液洗、5XNaHC03水溶液洗和飽和NaCl水溶液洗。乙酸乙酯層用無(wú)水Na2S04干燥、過(guò)濾、濾液減壓濃縮至干，得到3.80g(100X)粗產(chǎn)物，為米黃色固體。硅膠柱純化后得1.72g(73.4%)純標(biāo)題化合物。(ESI-MS(m/z):467.5[M]+)實(shí)施例2Boc-Arg(N02)-Gly-OH的制備將0.932g(2.0mmol)Boc-Arg(N02)-Gly-OBzl溶于10ml甲醇。冰浴下將得到的溶液用NaOH(2N)水溶液調(diào)pH12并攪拌2h,TLC(氯仿/甲醇，5:1)顯示Boc-Arg(N02)-Gly-OBzl消失。反應(yīng)混合物用飽和KHS(U周pH7，減壓濃縮除甲醇。殘留物用飽和KHS04調(diào)pH2、用乙酸乙酯萃取(30mlX3)。合并的乙酸乙酯相用飽和NaCl水溶液洗至中性，無(wú)水Na2S(X干燥。過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，得0.752g(84.8%)標(biāo)題化合物，為白色固體。(ESI-MS(m/z):375.3[M]—)實(shí)施例31)Boc-Asp(OBzl)-0CH2(CH2)eCH3的制備按照Boc-Arg(N02)Gly-OBzl的制備方法由1.61g(5腦1)Boc—Asp(Bzl)-OH和0.65g(5.0腿ol)CH3(CH2)6CH20H制得2.24g(96.1)米黃色油狀粗品，硅膠柱純化得1.67g標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。ESI-MS(m/z):458.4[M]+2)HC1Asp(0Bzl)-0CH2(CH2)6CH3的制備將0.87g(2.0畫(huà)l)Boc-Asp(0Bzl)-0CH2(CH2)eCH,溶解在10ml4mol/l氯化氫-乙酸乙酯溶液中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，TLC(氯仿/甲醇，5/1)顯示原料點(diǎn)消失，減壓濃縮除去乙酸乙酯，殘留物反復(fù)加少量乙醚進(jìn)行減壓濃縮以除去氯化氫氣。最后加少量乙醚將殘留物研磨成0.733g(98.6%)標(biāo)題化合物，為固體粉末，直接用于下一步反應(yīng)。ESI-MS(m/z):336.5[M]+。3)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-0CH2(CH2)6CH3的制備按照Boc-Arg(N02)Gly-OBzl的制備方法由0.75g(2.Oramol)Boc-Arg(N02)-Gly-OH和0.743g(2.O腿ol)HClAsp(OBzl)-0CH2(CH2)6CH:^W|^1.28g(92.0%)粗品，為米黃色油狀物，硅膠柱純化后得0.79g標(biāo)題化合物，為白色絮狀固體ESI-MS(m/z):694.5[M]+'4)Boc-Arg-Gly-A印-0CH2(CH2)XH:,的制備將0.390g(0.5mmol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)_0CH2(CH2)6CH置于50ml茄形瓶中、用適量乙醇溶解、加80mgPd/C(5%)、通H2(0.02Mba)，室溫?cái)嚢柚猎宵c(diǎn)消失。濾除Pd/C、濾液減壓濃縮至干，殘留物反復(fù)用石油醚研磨，得0.288g(92.0%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。ESI-MS(m/z):557.8[M]一5)HC1Arg-Gly-Asp-0CH2(CH2)6CH:,的制備按照HCl'Asp(0Bzl)-0CH2(CH2)6CH3的制備方法，從0.288g(0.5,1)Boc-Arg-Gly-0CH2(CH2)6CH:,制得0.237g(93%)標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。ESI-MS(m/z):457.6[M]-，[a]D20=+12.27(c=l,C國(guó))。,實(shí)施例41)Boc-Asp(OBzl)-0CH2(CH2)8CH3的制備按照Boc-Arg(N02)Gly-0Bzl的制備方法由1.61g(5誦o1)Boc-Asp(Bzl)-OH和0.79g(5.0腿ol)CH3(CH2)sCH20H制得2.25g(97%)淡黃色油狀粗品，經(jīng)硅膠柱純化得1.12g標(biāo)題化合物，為白色粉末狀固體。ESI-MS(m/z):486.4[M]+2)HC1Asp(OBzl)_0CH2(CH2)8CH3的制備按照HC1Asp(OBzl)-0CH2(CH2)6CH3的制備方法從0.926g(2.O腸l)Boc-Asp(0Bz1)-0CH2(CH2)8CH:,制得0.774g(96.9%)標(biāo)題化合物，為白色粉末狀固體。ESI-MS(m/z):364.5[M]+3)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-0CH2(CH2)8CH3的制備按照Boc-Arg(N02)Gly-OBzl的制備方法由0.75g(2.0,1)Boc-Arg(N02)-Gly-OH禾P0.799g(2.O腿ol)HClAsp(OBzl)_0CH2(CH2)8(^3制得1.44g(100。/o)淡黃色油狀粗品，經(jīng)硅膠柱純化得0.78g標(biāo)題化合物，力無(wú)色油狀物。ESI-MS(m/z):744.6[M]+4)Boc-Arg-Gly-Asp-0012咖線的制備按照Boc-Arg-Gly-Asp-0CH2(CH2)6CH3的制備方法由0.250g(0.3rarao1)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-0CH2(CH2)SCH3的制得0.169g(95.1%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。ESI-MS(m/z):586.0[M]—5)HClArg-Gly-Asp-0CH2(CH2)sCH3的制備按照HCl.Asp(OBzl)-OCH2(CH2)fiCH:,的制備方法，從0.169g(0.3mmol)Boc-Arg-Gly-0CH2(CH2)8CH3制得0.138g(92%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):487.6[M]+，[a]D2。=—15.64(c=l，CH:,0H)。實(shí)施例51)Boc-Asp(OBzl)-0CH2(CH2)K'CH3的制備.按照Boc-Arg(N02)Gly-0Bzl的制備方法由1.61g(5mmol)Boc-A印(Bzl)-0H和0.93g(5.0隱ol)CH3(CH2),。CH20H制得2.45g(100%)粗品，為淡黃色油狀物。經(jīng)硅膠柱純化得1.51g標(biāo)題化合物，ESI-MS(m/z):492.6[M]+2)HClAsp(OBzl)-0CH2(CH2UCH3的制備按照HClAsp(OBzl)-OCH2(CH2)eCH3的制備方法從0.98g(2.O腿ol)Boc-Asp(0Bzl)-0CH2(CH2UCH3制得0.87g(100%)標(biāo)題化合物，為白色粉末狀固體。ESI-MS(m/z):392.6[M]+3)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-0CH2(CH2)u)CH3的制備1按照Boc-Arg(N02)Gly-0Bzl的制備方法由0.75g(2.O腿ol)Boc-Arg(N02)-Gly-0H和0.85gHClAsp(OBzl)-0CH2(CH2),013制得1.36g(.91。/。)粗品，經(jīng)硅膠柱純化得0.67g標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物ESI-MS(m/z):750.6[M]+4)Boc—Arg-Gly—Asp—0CH2(CH2)1(,CH:i的制備按照Boc-Arg-Gly-Asp-0CH2(CH2)6CH:i的制備方法由0.200g(0.27醒o1)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(0Bzl)-0CH2(CH丄。CH3的制得0.149g(90%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。ESI-MS(m/Z):613.8[M]—5)HC1Arg(N0》-Gly-Asp(0Bzl)-0CH2(CH丄。CH3的制備按照HCl.Asp(0Bz1)-0CH2(CH2)6CH3的制備方法，從0.149g(0.24mmol)Boc-Arg-Gly-OCH2(CH丄。CH:,制得0.119g(89%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):515.6[M]+，[a]D2')=4.45(c=l,CH3OH)。實(shí)施例61)Boc-Asp(OBzl)-0CH2(CH2)12CH3的制備按照Boc-Arg(N02)Gly-OBzl的制備方法由1.61g(5mrno1)Boc-Asp(Bzl)-OH和1.07g(5.0隱ol)CH:!(CH2),2CH20H制得2.59g(100%)粗品，為淡黃色油狀物。經(jīng)硅膠柱純化得1.26g標(biāo)題化合物，為白色固體粉末。ESI-MS(m/z):520.6[M]+2)HC1Asp(OBzl)-0(^2(012)12^:,的制備按照HC1Asp(OBzl)-OCH2(CH2)6CH3的制備方法從1.038g(2.0,1)Boc-Asp(OBzl)-OCH2(CH2)t2CH3制得0.879g(96.1%)標(biāo)題化合物，為白色粉末狀固體。ESI-MS(m/z):420.6[M]+3)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-0CH2(CH2)2CH:,的制備按照Boc-Arg(N02)Gly-OBzl的制備方法由0.750g(2.O腿ol)Boc-Arg(N02)t-Gly-OH和0.911g(2.Ommol)HClAsp(OBzl)-0CH2(CH2)12(^3制得1.57g(100%)粗品，為淡黃色油狀物，經(jīng)硅膠柱純化得0.68g標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物ESI-MS(m/z):800.7[M]+4)Boc-Arg-Gly-Asp-OCH2(CH2h2CH3的制備按照Boc-Arg-Gly-Asp-0CH2(CH2)6CH:i的制備方法由0.320g(0.42mmol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-0CH2(CH2)12CH3的制得0.243g(92.0%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。ESI-MS(m/z):641.8[M]—5)HC1Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-0CH2(CH2)'2CH:,的制備按照HCl.Asp(0Bzl)-0CH2(CH2)6CH3的制備方法，從0.243g(1.O腿ol)Boc-Arg-Gly-0CH2(CH2)工H3制得0.198g(90.4%)標(biāo)題化備物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z)':541,7[M]—，[a]u2。=2.51(c=l,CH:,0H)。實(shí)施例71)Boc-Asp(OBzl)-0CH2(CH2)14CH3的制備按照Boc-Arg(N02)Gly-0Bzl的制備方法由1.61g(5腿o1)'Boc-Asp(Bzl)-OH和1.21g(5.0腿ol)CH3(CH2)wCH20H制得2.21g(80.6%)粗品，為黃色半油狀物。經(jīng)硅膠柱純化得1.62g標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。ESI-MS(m/z):570.6[M]+2)HC1Asp(OBzl)-0CH2(CH2)"CH3的制備按照HC1Asp(OBzl)-0CH2(CH2)6CH3的制備方法從1.09g(2.0,1)Boc-Asp(0Bzl)-0CH2(CH丄XH3制得0.95g(98.7%)標(biāo)題化合物，為白色固體粉末。ESI-MS(m/z):448.6[M]+3)Boc-Arg(N02)-Gly-A印(OBzl)_0CH2(CH2)14CH3的制備按照Boc-Arg(N02)Gly-0Bzl的制備方法由0.750g(2.Ommol)Boc-Arg(N02)-Gly-OH和0.967gHClAsp(OBzl)_0CH2(CH2)mCH:,制得1.76g(100%)粗品，為淡黃色油狀物，經(jīng)硅膠柱純化得1.03g標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物ESI-MS(m/z):828.8[M]+4)Boc-Arg-Gly-Asp-0CH2(CH2)14CH3的制備按照Boc-Arg-Gly-Asp-0CH2(CH2)6CH.i的制備方法由0.200g(0.25咖ol)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(0Bzl)-0CH2(CH2)14CH3的制得0.163g(97.6%)標(biāo)題化合物,為無(wú)色油狀物。ESI_MS(m/z):669.8[M]—5)HC1Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-0CH2(CH2)mCH3的制各按照HCl.Asp(OBzl)-OCH2(CH2)XH3的制備方法，從0.163g(0.25腿o1)Boc-Arg-Gly-0CH2(CH2)14CH3制得0.141g(95.2%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):571.7[M]+，[a]D20=16.91(c:l,C國(guó))。實(shí)施例81)Boc-Asp(0Bzl)-0CH2(CH2kCH:,的制備按照Boc-Arg(N02)Gly-OBzl的制備方法由1.61g(5.Ommol)Boc-Asp(Bzl)-OH和1.35g(5.0mmol)CH3(CH2)16CH20H制得2.74g(95.3%)粗品，為淡黃色半固體，經(jīng)硅膠柱純化得1.60g標(biāo)題化合物，為白色固體粉末。ESI-MS(m/z):598.6[M]+2)HC1Asp(OBzl)-0CH2(CH2)wCH:,的制備按照HC1Asp(OBzl)-0CH2(CH2)6CH3的制備方法從1.15g(2.Ommol)Boc-Asp(0Bz1)-0CH2(CH2)wCH3制得0.92g(89.7%)標(biāo)題化合物，為白色粉末狀固體。ESI-MS(m/z):476.5[M]+3)Boc-Arg(N02)-Gly-Asp(OBzl)-0CH2(CH2),6CH3的制備按照Boc-Arg(N02)Gly-0Bzl的制備方法由0.750g(2.O腿ol)Boc-Arg(N02)-Gly-OH和L03g(2.O咖ol)HClAsp(0Bz1)-0CH2(CH2)wCH3制得1.41g(94.6%)t粗品，經(jīng)硅膠柱純化得O.91g標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。ESI-MS(m/z):656.7[M]+4)Boc-Arg-Gly-Asp-0CH2(CH2)16(^3的制備按照Boc-Arg-Gly-Asp-0CH2(CH2)6CH:i的制備方法由0.250g(0.29mmol)Boc-Arg,-Gly-Asp(OBzl)-0CH2(CH2)16CH3的制得0.189(94.3%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。ESI-MS(m/z):698.7[M]—5)HC1Arg(N02)-Gly-Asp(。Bzl)-0012((:112)|(01:,的制備按照HCl.Asp(0Bzl)-0CH2(CH2)6CH3的制備方法，從0.184g(0.26,1)Boc-Arg-Gly-0CH2(CH2)wCH:!制得1.480g(90%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):597.9[M]—，[a]u2,)=—9.97(c=l，CH:,OH)實(shí)施例91)Boc-Gly-Gly-OBzl的制備按照Boc-Arg(NO》Gly-OBzl的制備方法，由0.875g(5.Ommol)Boc-Gly-OH和1.685g(5.0醒ol)ToSHH-Gly-OBzl制得2.430g(94.8%)粗品,淡黃色油狀物。經(jīng)硅膠柱純化得1.211g標(biāo)題化合物，為白色粉末狀固體。2)Boc-Gly-Gly-OH的制備按照Boc-Arg(N02)-Gly-OH的制備方法，從0.640g(2.Ommol)Boc-Gly-Gly-OBzl制得0.461g(99.3%)標(biāo)題化合物，為白色粉末狀固體。3)Boc-Gly-Gly-Asp(OBzl)-0CH2(CH2),2(^3的制備按照Boc-Arg(N02)Gly-OBzl的制備方法由0.461g(2.Ommol》Boc-Gly-Gly-OH和0.911gg(2.Ommol)HC1Asp(OBzl)-OCH2(CH2),2CH3制得1.12g(88.8%)粗品，經(jīng)硅膠柱純化得0.69g標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。ESI-MS(m/z)656.7[M]+4)Boc-Gly-Gly-Asp-0CH2(CH2)12(^3的制備按照Boc-Arg-Gly-Asp-0CH2(CH2)6CH3的制備方法由0.630g(1.O腿ol)Boc-Gly-Gly-Asp(OBzl)-0CH2(CH2)^CH:,制得0.497g(91.5%)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。ESI-MS(m/z)542.8[M]_5)HC1Gly-Gly-Asp-0CH2(CH2)^H3的制備按照HCl.Asp(0Bz1)-0CH2(CH2)6CH3的制備方法，從0.190g(0.35隱o1)Boc-Arg_Gly-0CH2(CH2)wCH:,制得0.160g(95.3%)標(biāo)題化合物，為米黃色固體。ESI-MS(m/z):442.7[M]—，[a]D2。=—7.77(c=l，CH30H)。實(shí)施例10含RGD-0CH2(CH2)eCH3脂質(zhì)體(B)的制備薄膜分散法制備，取磷脂(80_95%，w/w)及所需RGD綴合物RGD-0CH2(CH丄CH3(5—20%，w/w)至圓底燒瓶中以氯仿溶解，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去哮溶劑，在瓶壁形成一層干燥透明的質(zhì)膜，加入所需量的PBS磷酸鹽緩沖液(O.Olmol/L)，30°C超聲分散20min。得具乳光的脂質(zhì)體溶液，粒徑20(T300nm，Zeta-Potential-20-25mV。實(shí)施例ll含多西紫杉醇脂質(zhì)體(D)的制備薄膜分散法制備，取磷脂(80_95%，w/w)和所需多西紫杉醇(5—20%，w/w)至圓底燒瓶中以氯仿溶解，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，在瓶壁形成一層干燥透明的質(zhì)膜，加入所需量的PBS磷酸鹽緩沖液(0.01mol/L)，30T超聲分散20min。得具乳光的脂質(zhì)體溶液，粒徑150200nm，Zeta-Potential-45-70mV。實(shí)施例12含RGD-0CH2(CH2)eCH3與多西紫杉醇脂質(zhì)體(E)的制備各組分的用量多西紫杉醇1-10%;天然卵磷脂和RGDV-NHck(CH2),4CH3的混合物90-99%，該混合物中，天然卵磷脂80—99%(摩爾百分比)，整合素受體靶向錨點(diǎn)化合物1一20%(摩爾百分比)；參照實(shí)施例1的制備方法，取磷脂和RGD-0CH2(CH2)eCH3及所需多西紫杉醇至圓底燒瓶中以氯仿溶解，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，在瓶壁形成一層干燥透明的質(zhì)膜，加入所需量的PBS磷酸鹽緩沖液(O.Olmol/L)，30T超聲分散20min。得具乳光的脂質(zhì)體溶液，粒徑150250nm，Zeta-Potential-45-70mV。實(shí)施例13含RGD-NHCH2(CH2)sCH3與多西紫杉醇脂質(zhì)體(F)的制備各組分的用量多西紫杉醇1-10%;天然卵磷脂和RGD-0CH2(CH》8CH3的混合物90-99%，該混合物中，天然卵磷脂80—99%(摩爾百分比)'，整合素受體耙向錨點(diǎn)化合物1_20%(摩爾百分比)；參照實(shí)施例l的制備方法，取磷脂、多西紫杉醇和RGD-0CH2(CH2)sCH3至圓底燒瓶中以氯仿溶解，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，在瓶壁形成一層干燥透明的質(zhì)膜，加入所需量的PBS磷酸鹽緩沖液(0.01mol/L)，30°C超聲分散20nfin。得具乳光的脂質(zhì)體溶液，粒徑150250nm,Zeta-Potential-45-70mV。實(shí)施例14含RGD-0CH2(CH丄。CH3與多西紫杉醇脂質(zhì)體(G)的制備各組分的用量多西紫杉醇1-10%;天然卵磷脂和RGD-0CH2(CH丄。CH3的混合物90-99%，該混合物中，天然卵磷脂80_99%(摩爾百分比)，整合素受體靶向錨點(diǎn)化合物1一20%(摩爾百分比)；薄膜分散法制備，取磷脂、多西紫杉醇和RGD-0CH2(CH2)XH3至圓底燒瓶中以氯仿溶解，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，在瓶壁形成一層干燥透明的質(zhì)膜，加入所需量的PBS磷酸鹽緩沖液(O.Olmol/L)，30°C超聲分散20min。得具乳光的脂質(zhì)體溶液，粒徑15(T250nm，Zeta-Potential-45-70mV。t實(shí)驗(yàn)例15含RGD-0CH2(CH2;d2CH3與多西紫杉醇脂質(zhì)體(H)的制備各組分的用量多西紫杉醇1-10%;天然卵磷脂和RGD-0CH2(CH2)^H3的混合物90-99%，該混合物中，天然卵磷脂80—99%(摩爾百分比)，整合素受體靶向錨點(diǎn)化合物1一20%(摩爾百分比)；薄膜分散法制備，取磷脂、多西紫杉醇和RGD-0CH2(CH丄2CH3至圓底燒瓶中以氯仿溶解，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，在瓶壁形成一層干燥透明的質(zhì)膜，加入所需量的PBS磷酸鹽緩沖液(O.Olmol/L)，30。C超聲分散20min。得具乳光的脂質(zhì)體溶液，粒徑150250nm，Zeta-Potential-45-70mV。實(shí)驗(yàn)例16含RGD-OCH2(CH2)wCH3與多西紫杉醇脂質(zhì)體(I)的制備各組分的用量多西紫杉醇1-10%;天然卵磷脂和RGD-0CH2(CH2)mCH3的混合物90-99%，該混合物中，天然卵磷脂80—99%(摩爾百分比)，整合素受體靶向錨點(diǎn)化合物1一20%(摩爾百分比)；薄膜分散法制備，取磷脂、多西紫杉醇和RGD-0CH2(CFQ^H3至圓底燒瓶中以氯仿溶解，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，在瓶壁形成一層干燥透明的質(zhì)膜，加入所需量的PBS磷酸鹽緩沖液(O.Olmol/L)，30°C超聲分散20min。得具乳光的脂質(zhì)體溶液，粒徑15(T250nm，Zeta-Potential-45-70raV。實(shí)驗(yàn)例17含RGD-OCH2(CH2)wCH3與多西紫杉醇脂質(zhì)體(J)的制備各組分的用量多西紫杉醇1-10%;天然卵磷脂和RGD-0CH2(CH丄6CH3的混合物90-99%，該混合物中，天然卵磷脂80—99%(摩爾百分比)，整合素受體耙向錨點(diǎn)化合物1一20%(摩爾百分比)；薄膜分散法制備，取磷脂、多西紫杉醇和RGD-0CH2(CH2)wCH3至圓底燒瓶中以氯仿溶解，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，在瓶壁形成一層干燥透明的質(zhì)膜，加入所需量的PBS磷酸鹽緩沖液(O.Olmol/L)，30°C超聲分散20min。得具乳光的脂質(zhì)體溶液，粒徑15(T250nm，Zeta-Potential-45-70mV。實(shí)驗(yàn)例18含GGD-0CH2(CH丄2CH3與多西紫杉醇脂質(zhì)體(K)的制備各組分的用量多西紫杉醇1-10%;天然卵磷脂和GGD-0CH2(CH2)^CH3的混合物90-99%，該混合物中，天然卵磷脂80—99%(摩爾百分比)，GGD-0CH2(CH2)12CH31—20%(摩爾百分比);薄膜分散法制備，取磷脂、多西紫杉醇和GGD-0tH2(CH2)uCH3至個(gè)底燒瓶中以氯仿溶解，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，在瓶壁形成一層干燥透明的脂膜，加入所需量的PBS磷酸鹽緩沖液(0.01mol/L)，30°C超聲分散20min。得具乳光的脂質(zhì)體溶液，粒徑15(T250nm，Zeta-Potential-45-70mV。t實(shí)驗(yàn)例19含RGD-0CnH2n+1(n=8，10，12，14，16，18)與多西紫杉醇脂質(zhì)體的對(duì)S180腹水小鼠的治療作用取腹腔接種S,8。腹水瘤第八天的ICR種小鼠一只，脫頸椎處死，用75%酒精消毒后置于超凈臺(tái)內(nèi)，用鑷子夾起腹部中線偏右的皮膚并用小剪刀剪一小口至可見(jiàn)乳白色腹水流出。將吸管由開(kāi)口處輕輕插入腹腔吸出腹水。吸得的腹水加到裝有約3ral滅菌生理鹽水的15ml的離心管中，使體積增至約10ml。用吸管輕輕吹氣，使腹水與生理鹽水混勻。試管加蓋，1000轉(zhuǎn)/分離心5分鐘。棄去上清液后，加9ml滅菌生理鹽水，用吸管輕輕吹氣，使瘤細(xì)胞均勻浮起，試管加蓋，1000轉(zhuǎn)/分離心5分鐘，棄去上清液。試管底部有的乳白色的膠狀物。往試管底部的乳白色膠狀物中加9ml滅菌生理鹽水，用吸管輕輕吹氣，使瘤d胞均勻浮起。取100P1該懸浮液加至9.9ml滅菌生理鹽水中，混勻，得100倍稀釋液，混勻，加蓋，放入冰中待用。取100ul上述瘤細(xì)胞稀釋液置入Eppendoff小管中，加100wl臺(tái)盼蘭染液，混勻。取少許該混勻液加至計(jì)數(shù)板的計(jì)數(shù)池內(nèi)，于顯微鏡下計(jì)算4個(gè)大格中被染上藍(lán)色的存活瘤細(xì)胞的個(gè)數(shù)。將原液中的存活瘤細(xì)胞稀釋成2.0X107個(gè)/ml，用于接種。在無(wú)菌條件下用1ml腹水瘤細(xì)胞接種液，用2%碘酒棉球和75%酒精棉球在雄性昆明種小鼠右側(cè)腋下消毒。并注入0.2ml瘤細(xì)胞液，緩緩抽出針頭。按此方法給每批昆明種小鼠接種，隨機(jī)分組，放入動(dòng)物室詞養(yǎng)。藥物配制本實(shí)驗(yàn)共設(shè)14組A.生理鹽水溶液組；B.RGD脂質(zhì)體組(實(shí)施例IO所制備)；C.多西紫杉醇混懸液組；D.多西紫杉醇脂質(zhì)體(實(shí)施例11所制備)組；E.膜材中含有RGD-0(CH2)7CH3的多西紫杉醇脂質(zhì)體(實(shí)施例12所制備)組；F.膜材中含有RGD-0(CH入CH3的多西紫杉醇脂質(zhì)體(實(shí)施例13所制備)組；G.膜材中含有RGD-0(CH2)uCH:,的多西紫杉醇脂質(zhì)體(實(shí)施例14'所制備)組；H.膜材中含有RGD-0(CH2),3CH3的多西紫杉醇脂質(zhì)體(實(shí)施例15所制備)組;I.膜材中含有RGD-0(CH2),5CH3的多西紫杉醇脂質(zhì)體(實(shí)施例16所制備)組;J.膜材中含有RGD-0(CH2)17CH.,的多西紫杉醇脂質(zhì)體(實(shí)施例17所制備)組；K.膜材中含有GGD-0(CH2),:iCH:i的多西紫杉醇脂質(zhì)體(實(shí)施例18所制備)組;L.膜材中含有RGD-0(CH2h,CH,的中劑量多西紫杉醇脂質(zhì)體(實(shí)施例15所制備)組；M.膜材中含有RGD-0(CH^:,CH3的小劑量多西紫杉醇脂質(zhì)體(實(shí)施例15所制備)組；N.膜材中含有小劑量RGD-0(CH》,3CH,的多西紫杉醇脂質(zhì)體(實(shí)施例15所制備)組。藥物混懸液制備稱(chēng)取藥物并研碎，加入兩滴吐溫80潤(rùn)濕，然后用0.5。/。CMC-Na制成混懸液。脂質(zhì)體的分散體系為高溫高壓滅菌后的PBS緩沖溶液，陽(yáng)性對(duì)照是多西紫杉醇的脂質(zhì)體，陰性對(duì)照為空白脂質(zhì)體。各組藥物除第12組(膜材中含有RGD-0(CH2)1:,CH,的中劑量多西紫杉醇藥脂體組)和第13組(膜材中含有RGD-0(CH2)15CH:,的中劑量多西紫杉醇藥脂體組)分別以0.35mg/mL和0.20mg/mL配制外，其余均以0.5mg/mL配制。實(shí)驗(yàn)方法將靜息飼養(yǎng)兩天的小鼠，右側(cè)腋下接種腹水瘤后，隨機(jī)分為14組，每組10只。接種后，于第l，3，5，7天尾靜脈給藥，每天尾靜脈注射上述各組藥物0.2ml。7天后將各組荷瘤小鼠處死，稱(chēng)體重和瘤重，按抑瘤率=[(陰性對(duì)照組平均瘤重一治療組平均瘤重)/陰性對(duì)照組平均瘤重]X100X計(jì)算抑瘤率。獲得的數(shù)據(jù)以(X士SD)表示，并做t檢驗(yàn)。,結(jié)果見(jiàn)表1。結(jié)果顯示含有RGD肽綴合物的多西紫杉醇脂質(zhì)體有優(yōu)越的抗腫瘤活性；通過(guò)結(jié)果分析可看出其中E，F(xiàn)，G，H，I，J脂質(zhì)體的抗腫瘤作用高于多西紫杉醇脂質(zhì)體組D，有極顯著性差異(P〈0.01);含有多西紫杉醇的中劑量75%組(L)與小劑量組40%(M)組兩者脂質(zhì)體的抗腫瘤作用高,于多西紫杉醇脂質(zhì)體組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P〈0.05);L，M脂質(zhì)體抗腫瘤活性雖與J組有一定的差異，卻無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明多西紫杉醇靶向脂質(zhì)體給藥量0.2mg/kg時(shí)已具有很好的抗腫瘤活性；E,F,G，H，I，J，L，M脂質(zhì)體的抗腫瘤活性高于脂質(zhì)體K，有極顯著性差異(P〈0.01)，且脂質(zhì)體K與多西紫杉醇脂質(zhì)體組D無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明脂質(zhì)體K沒(méi)有耙向性，說(shuō)明RGD肽綴合物作為整合素受體錨點(diǎn)化合物的必要性。表1多西紫杉醇耙向制劑對(duì)荷肉瘤S180小鼠的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實(shí)施例20、本發(fā)明的藥物組合物的制備方法步驟如下(1)按以下重量百分比取各組分抗腫瘤藥物2%;藥物載體和整合素受體靶向錨點(diǎn)化合物的混合物98%，該混合物中摩爾百分比為藥物載體80%，整合素受體耙向錨點(diǎn)化合物20%;(2)將上述各組分按制劑學(xué)的常規(guī)技術(shù)制備制備，得到腫瘤耙向給藥的藥物組合物。其中抗腫瘤藥物為紫杉醇；藥物載體為脂質(zhì)體材料卵磷脂；整合素受體靶向錨點(diǎn)化合物為RGD-0(CH2)7CH3。實(shí)施例21、本發(fā)明的藥物組合物的制備方法步驟如下(1)按以下重量百分比取各組分抗腫瘤藥物2%;藥物載體和整合素受體耙向錨點(diǎn)化合物的混合物98%,該混合物中摩爾百分比為藥物載體80%，整合素受體耙向錨點(diǎn)化合物20%;(2)將上述各組分按制劑學(xué)的常規(guī)技術(shù)制備制備，得到腫瘤耙向給藥的藥物組合物。其中抗腫瘤藥物為多烯紫杉醇；藥物載體為膽固醇；整合素受體耙向錨點(diǎn)化合物為RGD-0(CH2)9CH:,。實(shí)施例22、本發(fā)明的藥物組合物的制備方法步驟如下(1)按以下重量百分比取各組分抗腫瘤藥物50%;藥物載體和整合素受體耙向錨點(diǎn)化合物的混合物50%，該混合物中摩爾百分比為藥物載體99%，整合素t受體靶向錨點(diǎn)化合物1%;(2)將上述各組分按制劑學(xué)的常規(guī)技術(shù)制備制備，得到腫瘤靶向給藥的藥物組合物。其中抗腫瘤藥物為紫杉醇；藥物載體為脂質(zhì)體材料卵磷脂；整合素受體靶向錨點(diǎn)化合物為RGD-0(CH2)7CH,。實(shí)施例23、本發(fā)明的藥物組合物的制備方法步驟如下(1)按以下重量百分比取各組分抗腫瘤藥物50%;藥物載體和整合素受體靶向錨點(diǎn)化合物的混合物50%，該混合物中摩爾百分比為藥物載體99%，整合素受體耙向錨點(diǎn)化合物1%;(2)將上述各組分按制劑學(xué)的常規(guī)技術(shù)制備制備，得到腫瘤靶向給藥的藥物組合物。其中抗腫瘤藥物為表阿霉素；藥物載體為膽固醇；整合素受,體靶向錨點(diǎn)化合物為RGD-0(CH2)17CH3。實(shí)施例24、本發(fā)明的藥物組合物的制備方法步驟如下(1)按以下重量百分比取各組分抗腫瘤藥物50%;藥物載體和整合素受體靶向錨點(diǎn)化合物的混合物50%，該混合物中摩爾百分比為藥物載體99%，整合素受體耙向錨點(diǎn)化合物1%;(2)將上述各組分按制劑學(xué)的常規(guī)技術(shù)制備制備，得到腫瘤靶向給藥的藥物組合物。其中抗腫瘤藥物為柔紅霉素;藥物載體為膽固醇；整合素受體靶向錨點(diǎn)化合物為RGD-0(CH2)13CH:,。權(quán)利要求1、一種具有兩親性的整合素受體靶向錨點(diǎn)化合物，其特征在于，其分子式為Arg-Gly-Asp-O-CnH2n+1，其中，n為8、10、12、14、16或18。2、權(quán)利要求1的靶向錨點(diǎn)化合物，選自RGD-0(CH2)7CH3,RGD-0(CH2)9CH3，RGD-OCCHA!CH3，RGD-0(CH2)13CH3，RGD-0(CH2)13CH3或RGD-0(CH2)17CH3。3、含有權(quán)利要求1或2的靶向錨點(diǎn)化合物的藥物組合物。4、權(quán)利要求3的藥物組合物，其特征在于，含有抗腫瘤藥物阿霉素、表阿霉素、順鉑、柔紅霉素、紫杉醇或多烯紫杉醇。5、權(quán)利要求3的藥物組合物，其特征在于，是脂質(zhì)體、納米?；蛭⑷榈刃问降乃幬镏苿?。t6、權(quán)利要求3的藥物組合物，其特征在于，所述脂質(zhì)體，含有脂質(zhì)體材料80—99%，含有權(quán)利要求1的整合素受體靶向錨點(diǎn)化合物1_20%。7、權(quán)利要求3的藥物組合物，其特征在于，重量百分含量比為，抗腫瘤藥物為2-50%，脂質(zhì)體為50-98%。8、權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，包括以下步驟(1)按照常規(guī)液相接肽技術(shù)合成Arg-Gly-Asp，用保護(hù)基保護(hù)；(2)將保護(hù)基保護(hù)的Arg-Gly-Asp與CH3(CH2)6CH20H、CH3(CH2)8CH20H、CH3(CH2)wCH20H、CH3(CH2)12CH20H、CH3(CH2)"CH20H或CH3(CH2)ieCH20H偶聯(lián)，脫去保護(hù)基，即得。9、權(quán)利要求3的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟(1)按以下重量百分比取各組分抗腫瘤藥物2-50%;藥物載體和整合素受體耙向錨點(diǎn)化合物的混合物50-98%,該混合物中摩爾百分比為藥物載體80_99%，整合素受體靶向錨點(diǎn)化合物1_20%;(2)將上述各組分按制劑學(xué)的常規(guī)技術(shù)制備制備，得到腫瘤靶向給藥的藥物組合物。10、權(quán)利要求9的制備方法，其中脂質(zhì)體制劑的制備包括以下步驟脂質(zhì)體成分摩爾百分比為，脂質(zhì)體材料卵磷脂，膽固醇80—99%，權(quán)利要求l的整合素受體靶向錨點(diǎn)化合物1_20%;藥物組合物成分，重量百分含量比為，抗腫瘤藥物為2-50%，脂質(zhì)體為50-98%;將脂質(zhì)體材料卵磷脂，'膽固醇和權(quán)利要求1的整合素受體靶向錨點(diǎn)化合物制成脂質(zhì)體，將抗腫瘤藥物加入脂質(zhì)體中混合即得，所制備的靶向藥物制劑的粒徑為20-1000nm，Zeta電位為70-70mV。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了腫瘤靶向載體材料RGD-脂肪醇系列化合物的制備及應(yīng)用，本發(fā)明將正八，十，十二，十四，十六，十八烷基脂肪醇分別與RGD肽段相綴合，對(duì)其進(jìn)行疏水性修飾，合成了具備兩親性的不同長(zhǎng)鏈烷基和RGD肽綴合物，即Arg-Gly-Asp-O-C_nH_2n+1，(n＝8，10，12，14，16，18)同時(shí)合成Gly-Gly-Asp-O-C₁₄H₂₉這一化合物，進(jìn)一步證實(shí)了靶向材料的有效性。文檔編號(hào)A61K31/337GK101401941SQ20081018103公開(kāi)日2009年4月8日申請(qǐng)日期2008年11月21日優(yōu)先權(quán)日2008年11月21日發(fā)明者崔國(guó)輝,崔純瑩,鄭雪蓮申請(qǐng)人:首都醫(yī)科大學(xué)