專利名稱：布地奈德r膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)用吸入粉霧劑，更具體涉及一種以布地奈德R、賦形劑的組合 物所制成的膠囊型吸入粉霧劑，用于治療呼吸道疾病特別是哮喘病的藥物制劑及 其制備方法。
背景技術(shù)：
支氣管哮喘是一種慢性氣道炎癥，其特征為可逆性氣道阻塞和氣道反應(yīng)性增 高，具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，通常表現(xiàn)為廣泛而多變的氣流受限。氣道阻塞由支氣 管粘膜炎癥引起的分泌物增加、粘膜水腫和炎癥刺激平滑肌痙攣兩種因素造成； 而氣道反應(yīng)性增高也是由于氣道炎癥引起的支氣管上皮細(xì)胞損傷的結(jié)果。研究表 明，早期吸入糖皮質(zhì)激素對控制癥狀、降低氣道高反應(yīng)性和預(yù)防肺功能進(jìn)行性損 傷有重要意義，糖皮質(zhì)激素是目前臨床上治療哮喘最有效的抗炎藥物。布地奈德R (BudesonideR)，分子式為C25H3406，分子量為430，化學(xué)名稱 為(22R) -16cU7a-丁亞基雙(氧基)-11/3, 21-二羥基-1, 4-孕二烯-3, 20-二酮。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下<formula>formula see original document page 4</formula>布地奈德R是一種非鹵化糖皮質(zhì)激素，具有很強(qiáng)的局部抗炎作用，能抑制 早期的支氣管痙攣及晚期的變態(tài)反應(yīng)，是治療過敏性哮喘的重要藥物之一。它有 明顯的抗過敏及抗炎作用，可抑制支氣管痙攣，同時(shí)可降低組胺及乙酰膽堿引起 的氣道高反應(yīng)性，抑制運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘，當(dāng)局部用藥吸收后，約有90%的藥物經(jīng)肝 臟迅速轉(zhuǎn)化成無活性代謝產(chǎn)物，血漿藥物濃度較低，因此全身不良反應(yīng)明顯低于其他吸入激素在相同有效劑量下所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。吸入粉霧劑(Aerosol of Micropowers for Inspiration)是指微粉化藥物或與載 體以膠囊、泡囊或多劑量貯庫形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者主動(dòng)吸入 霧化藥物至肺部，發(fā)揮全身或局部作用的一種給藥系統(tǒng)，具有生物利用度高，高 效、速效、靶向、毒副作用小等特點(diǎn)。吸入粉霧劑由主藥、載體和附加劑組成。 通常粉霧劑中的藥物粒度大小應(yīng)控制在10Mm以下，其中大多數(shù)粒徑在0.5 7/xm 的藥物微粒，能夠到達(dá)肺部。目前中國專利申請公開了一些關(guān)于布地奈德R的劑型或作為組合藥物的制 劑。專利申請?zhí)朇N20040072871.0公開了布地奈德R靶向微丸及其制備方法； 專利申請?zhí)朇N03100431.8公開了沙美特羅與布地奈德R組合物用于治療支氣管 哮喘的復(fù)方吸入氣霧劑與粉霧劑、非吸入氣霧劑與粉霧劑和復(fù)方噴霧劑的制備方 法；專利申請?zhí)?00510015271.5公開了糖皮質(zhì)激素膠囊型吸入粉霧劑及其制備 方法?，F(xiàn)有的方法將主藥與賦形劑一起混合研磨，由此帶來的問題是(l)共同 研磨制成的制劑平均粒徑小，粉末流動(dòng)性差，在放大生產(chǎn)時(shí)膠囊機(jī)灌裝的分劑量 難度增加；(2)賦形劑經(jīng)過研磨全部進(jìn)入肺部，增大了肺部的負(fù)擔(dān)。因此利用現(xiàn) 有技術(shù)制備的布地奈德吸入粉霧劑流動(dòng)性差，從而影響了吸入粉霧劑的制劑質(zhì)量 和放大生產(chǎn)的可行性。我們經(jīng)過工藝改造，解決了共同研磨存在的缺點(diǎn)。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供布地奈德R膠囊型吸入粉霧劑。本發(fā)明的另一目的在于提供該布地奈德膠囊型吸入粉霧劑的制備方法，以克 服現(xiàn)有技術(shù)的不足。本發(fā)明的布地奈德R膠囊型吸入粉霧劑藥物組合物包括布地奈德R超細(xì) 粉、載體。 .本發(fā)明藥物組合物的制備方法簡單，主藥與載體混合均勻，制劑流動(dòng)性好， 主藥充分富集于靶器官，載體在靶器官分布少，不良反應(yīng)小。本發(fā)明藥物組合物的配方組成如下(重量百分比)布地奈德R 0.1%-10%乳糖 90%-99.9%本發(fā)明本發(fā)明藥物組合物制備采用的微粉化方式有噴霧干燥法、機(jī)械粉碎 法，能將藥物粒度大小控制在10拜以下，其中大多數(shù)粒徑在0.5 7Mm，優(yōu)選 小于5/rni,保證肺部沉積率20% (中國藥典2005版要求>10% )。本發(fā)明的藥物制劑流動(dòng)性好，休止角小于35度。本發(fā)明布地奈德R膠囊型吸入粉霧劑的制備方法(1) 是將布地奈德R與少量乳糖(占乳糖總量的0.1%-10%)用噴霧 干燥法或機(jī)械粉碎法微粉化達(dá)到藥典規(guī)定粒徑；(2) 用等量遞加法加入粒徑小于160Mm的乳糖，混合均勻，過100目 篩，混勻后裝入HPMC膠囊。其中，本發(fā)明布地奈德R膠囊型吸入粉霧劑制備所用的機(jī)械粉碎方法為 低溫行星式球磨機(jī)粉碎。采取這種方法，可以有效的防止研磨過程中產(chǎn)生的大量 熱量而造成的主藥結(jié)塊缺點(diǎn)。所選用的載體優(yōu)選為乳糖，是流動(dòng)性好、粒徑小的進(jìn)口輔料，其呼吸道刺激 性肺部不良反應(yīng)小、含水量低、價(jià)格低廉。乳糖的含量在90%-99.9%之間，粉末流動(dòng)性較好，超過99.9%，含量均勻度 不理想，低于90%，含量均有度增加，但是粉末流動(dòng)性不好，不利于工業(yè)化生產(chǎn) 時(shí)膠囊填充。本發(fā)明選用的膠囊殼為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。HPMC膠囊殼有穩(wěn)定性好、對粉體的保護(hù)能力強(qiáng)，且碎片發(fā)生率低的特點(diǎn)， HPMC膠囊殼更適合用于干粉吸入劑。本發(fā)明將一部分乳糖與主藥布地奈德R通過噴霧干燥法進(jìn)行微粉化，達(dá)到 平均粒徑后，再以等量遞加的方法加入粒徑小于160/xm的乳糖。載體粒徑的大小是肺部給藥制劑重要的質(zhì)量指標(biāo)，粒徑的大小對制劑的流動(dòng) 性、對呼吸道、肺部粘膜刺激均有一定影響。載體粒徑太大，流動(dòng)性好，但同時(shí) 也增加了對呼吸道粘膜的刺激；粒徑太小則流動(dòng)性不佳，會(huì)影響大生產(chǎn)中膠囊的 分劑量灌裝。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于 (1)布地奈德R膠囊型吸入粉霧劑的制劑流動(dòng)性好，便于放大生產(chǎn)過程中 膠囊的等劑量灌裝，制劑質(zhì)量差異小，穩(wěn)定性好；(2) 本發(fā)明制備的膠囊型吸入粉霧劑，肺部沉積率20% (中國藥典2005 版要求>10%)，主藥富集靶器官多，賦形劑在靶器官分布少；(3) 較多的賦形劑進(jìn)入肺部后會(huì)增大肺部的負(fù)擔(dān)，本發(fā)明通過微粉化后再 等量遞加的方法，可有效的降低賦形劑分布進(jìn)入肺部，減少肺部的負(fù)擔(dān)，降低用 藥過程的副作用。
具體實(shí)施方式
通過以下實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的效果，但不作為本發(fā)明的限制。 本發(fā)明微粉化可以使用機(jī)械粉碎法和噴霧干燥法。機(jī)械粉碎法采用了防止藥 物結(jié)塊的低溫球磨機(jī)粉碎球磨機(jī)，選用瑪瑙罐、瑪瑙球(QM-DK2 (2L)行星式 球磨機(jī)，中國南京大學(xué)儀器廠)，將布地奈德R和載體粉碎至所需要的粒徑。噴 霧干燥法是將布地奈德R和載體溶于一定濃度的乙醇溶液中，經(jīng)過噴霧干燥儀 (SD-06 Spray Dryer，英國Labplant噴霧干燥系統(tǒng)公司)，將其制成所需要的粒 徑。平均粒徑測定方法使用激光衍射法(Malvern激光納米粒度儀，英國Malwem 儀器有限公司)。 實(shí)施例l將布地奈德R0.96g、乳糖30.0g，均勻混合后，機(jī)械粉碎法微粉化使之平均 粒徑達(dá)到1墨5,，等量遞加法加入小于160/xm乳糖170.0g，攪拌均勻，過100 目篩3次，混勻后裝在3號(hào)HPMC膠囊中。工藝條件低溫行星式球磨機(jī)，42Hz， 550轉(zhuǎn)/分，研磨3小時(shí)。 實(shí)施例2將布地奈德R0.96g、乳糖30.0g，均勻混合后，配制成一定比例的乙醇溶液， 噴霧干燥法法微粉化使之平均粒徑達(dá)到l-5/mx，等量遞加法加入小于160/mi乳 糖170.0g，攪拌均勻，過100目篩3次，混勻后裝入3號(hào)HPMC膠囊中。工藝條件噴霧干燥儀，進(jìn)口溫度為105'C，出口溫度為80°C，進(jìn)樣速度 1600mL/h，噴嘴空氣流速3.9m/s。 實(shí)施例3將布地奈德R0.96g、乳糖60.0g，均勻混合后，機(jī)械粉碎法微粉化使之平均 粒徑達(dá)到l-5/xm，等量遞加法依加入小于160/xm乳糖140.0g，攪拌均勻，過100 目篩3次，混勻后裝入3號(hào)HPMC膠囊中。工藝條件低溫行星式球磨機(jī)，42Hz， 550轉(zhuǎn)/分，研磨3小時(shí)。 實(shí)施例4將布地奈德R0.96g、乳糖60.0g，均勻混合后，配制成一定比例的乙醇溶液， 噴霧干燥法法微粉化使之平均粒徑達(dá)到l-5/mi，等量遞加法加入小于160/mi乳 糖140.0g，攪拌均勻，過100目篩3次，混勻后裝入3號(hào)HPMC膠囊中。工藝條件噴霧干燥儀，進(jìn)口溫度為105°C，出口溫度為80°C，進(jìn)樣速度 1600mL/h，噴嘴空氣流速3.9m/s。取上述實(shí)施例1-4制備的布地奈德R膠囊型吸入粉霧劑,放入吸入裝置中(南 京中獅化學(xué)品有限公司，中國)，照吸入氣(粉)霧劑有效部位藥物沉積量測定 法(中國藥典2005版二部附錄XH)及高效液相法(中國藥典2005版二部附錄 VD)，測定色譜峰面積并計(jì)算每粒膠囊的肺部沉積率。肺部沉積率均在20%以上(中國藥典2005版要求〉10%)。 布地奈德RHPLC條件儀器Agilent 1100高效液相色譜色譜柱Waters SythmmetryshirldRH， 5pmx25cm檢測波長244nrn'流動(dòng)相乙腈水=52: 4S流速0,8ml/min 實(shí)施例5將布地奈德R0.4g、乳糖30.0g,均勻混合后，配制成一定比例的乙醇溶液， 噴霧干燥法法微粉化使之平均粒徑達(dá)到l-5/xm，等量遞加法加入小于160/rni乳 糖70.0g，攪拌均勻，過100目篩3次，混勻后裝入3號(hào)HPMC膠囊中。工藝條件低溫行星式球磨機(jī)，42Hz， 550轉(zhuǎn)/分，研磨3小時(shí)。 實(shí)施例6將布地奈德R0.4g、乳糖15.0g，均勻混合后，配制成一定比例的乙醇溶液， 噴霧干燥法法微粉化使之平均粒徑達(dá)到l-5/xm，等量遞加法加入小于160/rni乳 糖85.0g，攪拌均勻，過100目篩3次，混勻后裝入3號(hào)HPMC膠囊中。 工藝條件低溫行星式球磨機(jī)，42Hz， 550轉(zhuǎn)/分，研磨3小時(shí)。工藝條件低溫行星式球磨機(jī)，42Hz， 550轉(zhuǎn)/分，研磨3小時(shí)。實(shí)施例7將布地奈德R 0.4g、乳糖100.0g均過100目篩，按處方量采用等量遞加法 依次加入微粉化的布地奈德R，乳糖，混合均勻。過100目篩3次。 實(shí)施例8將機(jī)械粉碎的布地奈德R0.4g過100目篩，乳糖100g過500目、200目篩， 篩分成3份500目篩下、500目篩上200目篩下、200目篩上三部分。按處方量采用等量遞加法依次加入微粉化的布地奈德R、 500目篩下乳糖、 200目~500目乳糖、200目篩上乳糖，混合均勻。過100目篩3次。工藝條件低溫行星式球磨機(jī)，42Hz， 550轉(zhuǎn)/分，研磨3小時(shí)。取上述實(shí)施例5-8制備的布地奈德R膠囊型吸入粉霧劑，放入吸入裝置中(南 京中獅化學(xué)品有限公司，中國)，照吸入氣(粉)霧劑有效部位藥物沉積量測定 法(中國藥典2005版二部附錄XH)及高效液相法(中國藥典2005版二部附錄 VD)，測定色譜峰面積并計(jì)算每粒膠囊的肺部沉積率。肺部沉積率均在15%以上(中國藥典2005版要求〉10%)。 布地奈德RHPLC條件儀器Agilent 1100高效液相色譜色譜柱Waters Sythmmetryshirld RH， 5pmx25cm檢測波長244nm流動(dòng)相乙腈水=52: 48流速0.8ml/min
權(quán)利要求
1、一種治療支氣管哮喘的膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于，其組成為布地奈德R0.1％-10％乳糖 90％-99.9％其制備方法為將布地奈德R與占乳糖總量的0.1％-10％的乳糖微粉化到1-10μm，用等量遞加法加入粒徑小于160μm的乳糖，混合均勻，過100目篩，混勻后裝入HPMC膠囊。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于，該粉霧劑中包括有 平均粒徑為l-5/xm布地奈德R超細(xì)粉，和粒徑范圍低于160]Lim的乳糖。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于，所述微粉化的方法 為機(jī)械粉碎法或噴霧干燥法。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于，其制備方法為將布地奈德R0.96g、乳糖30.0g，均勻混合后，機(jī)械粉碎法微粉化使之平均 粒徑達(dá)到l-5ptn，等量遞加法加入小于160/xm乳糖170.0g，攪拌均勻，過100 目篩3次，混勻后裝在3號(hào)HPMC膠囊中，工藝條件低溫行星式球磨機(jī)，42Hz， 550轉(zhuǎn)/分，研磨3小時(shí)。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于，其制備方法為將布地奈德R0.96g、乳糖30.0g，均勻混合后，配制成一定比例的乙醇溶液， 噴霧干燥法法微粉化使之平均粒徑達(dá)到l-5/rni，等量遞加法加入小于160Mm乳 糖170.0g，攪拌均勻，過100目篩3次，混勻后裝入3號(hào)HPMC膠囊中。工藝條件進(jìn)口溫度為105°C，出口溫度為.80°C，進(jìn)樣速度1600mL/h，噴 嘴空氣流速3.9m/s。
6、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于，其制備方法為將布地奈德R0.96g、乳糖60.0g，均勻混合后，機(jī)械粉碎法微粉化使之平均 粒徑達(dá)到l-5/mi，等量遞加法依加入小于160/xm乳糖140.0g,攪拌均勻，過100 目篩3次，混勻后裝入3號(hào)HPMC膠囊中。工藝條件低溫行星式球磨機(jī)，42Hz， 550轉(zhuǎn)/分，研磨3小時(shí)。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于，其制備方法為將布地奈德R0.96g、乳糖60.0g，均勻混合后，配制成一定比例的乙醇溶液，噴霧干燥法法微粉化使之平均粒徑達(dá)到l-5jrai，等量遞加法加入小于160/xm乳 糖140.0g，攪拌均勻，過100目篩3次，混勻后裝入3號(hào)HPMC膠囊中。工藝條件進(jìn)口溫度為105°C，出口溫度為80°C，進(jìn)樣速度1600mL/h，噴 嘴空氣流速3.9m/s。
8、權(quán)利要求l的膠囊型吸入粉霧劑的制備方法，其特征在于，將布地奈德R與 占乳糖總量的90%-99.9%的乳糖微粉化到l-10/mi，用等量遞加法加入粒徑小于 160/mi的乳糖，混合均勻，過100目篩，混勻后裝入HPMC膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種布地奈德R膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法，該布地奈德R膠囊型吸入粉霧劑包括膠囊殼和膠囊內(nèi)容物，膠囊內(nèi)容物由0.1％-10％的布地奈德R超細(xì)粉和90％-99.9％載體組成，其中布地奈德R超細(xì)粉的平均粒徑為1-5μm，載體的粒徑小于160μm。
文檔編號(hào)A61K9/72GK101401811SQ20081018103
公開日2009年4月8日 申請日期2008年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月21日
發(fā)明者怡 孫, 崔國輝, 崔純瑩, 飛 王 申請人:首都醫(yī)科大學(xué)