專利名稱：氧頭孢烯晶體的制作方法
氡頭孢烯晶體
本申請是分案申請，其母案是申請日為2005年2月18日、申請 號為200580005415.7、和發(fā)明名稱為"氣頭孢烯晶體"的申請，技術領域]

可用作氣頭孢烯抗微生物刑.包含其鈉鹽的凍干制刑可以注射用制刑 的形式在市場上獲得(商品名Flumarin， Shionogi & Co. ， Ltd.),
這類凍干制刑通過使用氟氧頭孢作為基本物質并混合氣化鈉和穗定刑 制得，(見專利文件1).
象氣頭孢晶體也是已知的，例如，這種晶體在二氣甲坑和苯甲酸 的存在下，用路易斯酸(TiCh或AlCh)處理相應4-羧酸被保護的物 質后，從乙酸乙醋中被結晶出來(見專利文件2，實施例3).在另一 個眾所周知的方法中，在4-欺酸和3-末端羥基被保護的中間產(chǎn)物在苯 甲瞇的存在下，被用路易斯酸(SnClJ做相似的處理，之后從二氟甲 烷和丙酮中結晶(非專利文件1).沒有發(fā)現(xiàn)關于這些晶體形式的描迷. 但是，根據(jù)本發(fā)明人所做的進一步研究，由在這些文件中描述的方法 獲得含有二氣甲烷的晶體.
〖0003]
抗生素雜志，(The Journal of Affltibiotics ) ( 4月，P466-476, 1985 )
作為考慮到上述問趙認真研究的結果，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了包 含象氣頭孢晶體的新的溶刑化物，并且完成了以下詳述的本發(fā)明.
(1)下面的化學式所示化合物(I)的水合物或水合物晶體 [化學式2]
(2)根據(jù)上述(1)的水合物或水合物晶體，其為一水合物.
(3 )根據(jù)上述(1)或(2 )的水合物晶體，其在粉末X-射線衍射 圖中具有主要峰，位于間距d-8. 31， 7.00， 6.11， 5.43， 4.47， 4， 35, 4.19， 4.15， 3.95， 3.81, 3. 50, 3.32, 2. 96 (單位:埃).
(其中，Me-甲基；BH-二苯甲基)
將氣氣頭孢中間體(在該化合物中，氣氣頭孢的4位被二苯甲基 保護，四唑的3位羥基被對甲基千氣羰基保護)(405mg)(在上述非 專利文件l中描述(抗生素雜志(The Journal of Amtibiotics) (4 月，P466-476， 1985 ) ) ) 、 二氯甲烷(2. 5ml)和硝基甲烷(0. 5ml ) 的混合物冷卻到-30C，之后加入含有苯甲鍵(0. llml )和四氣化錫
(0. 17ml)的二氯甲烷溶液(2ml).攪拌后，反應溶液的溫度在3.5 小時內(nèi)被逐步升高到-10"C.最終的反應溶液被傾倒入1N鹽酸，乙酸 乙醋和甲基乙基閑的混合物中，然后把分離出的有機相與碳酸氬鈉水 溶液混合，用濃鹽酸使水相成為酸性，之后用乙酸乙酯和甲基乙基嗣 的混合物提取，提取物用飽和食鹽水洗滌，用疏酸鎂干燥，之后減壓 干燥，得到泡末形式的包含氟氣頭孢的二氣甲烷溶刑化物的反應提取 殘留物.
實施例1
在溫熱條件下，在20mL水中溶解1000mg參考實施例1中得到的 反應提取殘留物后，將溶液在5t:下攪拌l天.將沉淀出的晶體過濾， 之后用10mL冷水洗滌.進行空氣中干燥和減壓干燥(條件50Pa， 5 到10小時)，得到803mg (77S)的氟氣頭孢一水合物晶體， IR(液體石蠟)3539， 3198， 2924， 2854， 1776， 1711, 1685， 1645， 1534， 1450, 1387, 1267， 1130， 1062， 1039, 997， 861， 665cnf', 'H薩(DMSO-d6 ): 5 3. 36 ( 3H，單峰)，3. 59 (1H, 二重峰，J=15, 3Hz)， 3. 66 (1H, 二重峰，J-15. 3Hz ) ， 3. 73 ( 2H,三重峰，J=5. 1Hz )，4.18 (1H， 二重峰，J=13. 5Hz) ， 4.23(1H， 二重峰，J-13. 5Hz) , 4.31
8(2H，三重峰，J-5. lHz) ， 4. 52 ( 2H，單峰)，5. 06 ( 2H，寬單峰) 7. 30(1H，三重峰，J-56.4Hz) ， 9. 25 (1H，單峰)， 元素分析對于CuHuN^F2S2. H20
計算值C35. 02, H3. 92， N16, 33， F7. 39， S12. 46
實測值C35. 05, H3. 93， N16. 39, F7. 22， S12. 32 水分含量
計算值(一水合物)3. 50X
用卡爾-費舍爾水分滴定儀(KF)測定3.52X
熔點94 TC
粉末X-射線衍射圖顯示在表1和

圖1中.
26d值相對強度
8.4810.4238
11，347.806
11.707.565
"，006.3210
16,945,237
17.864,9615
19.204.6214
19.464.5623
20,004，"8
20，364.3633
21*004.2317
22,363.9715
22*623.9312
23,483.7912
24.503.636
25,663.4718
26,783.327
27,023.309
27,423.256
27,823.209
30，802.909
31,702.828
32,042.7910 實施例4
將1000mg參考實施例1中得到的反應提取殘留物在溫熱條件下溶 解在5mL乙酸甲酯中，然后蒸餾去除溶刑.在溫熱條件下，將殘留物 溶解在2mL的乙酸甲酯中，然后在51C下攪拌1天.沉淀出的晶體被過 濾，之后用2mL的冷乙酸甲醋洗滌.空氣干燥后，得到838mg (78X) 0. 5乙酸甲酯溶刑化物晶體，與實施例3相似.
權利要求
1. 下列化學式所示化合物(I)的一水合物晶體[化學式1]其具有如圖1所示的粉末X-射線衍射圖。
全文摘要
本發(fā)明提供了氟氧頭孢的水合物或氟氧頭孢的乙酸甲酯溶劑化物以及這些化合物的晶體。它們從環(huán)境觀點和藥物制劑配制等方面有優(yōu)勢。本發(fā)明涉及一種氧頭孢烯晶體。
文檔編號A61P31/04GK101440098SQ20081018167
公開日2009年5月27日 申請日期2005年2月18日 優(yōu)先權日2004年2月20日
發(fā)明者上仲正朗, 野口耕一 申請人:鹽野義制藥株式會社