專利名稱：左卡尼汀注射用亞微乳制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種左卡尼汀藥用制劑，具體地說，涉及一種左卡尼汀注射用 亞微乳制劑及制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
左卡尼汀，又稱左旋肉堿，是一種廣泛存在于肌體組織內(nèi)的特殊氨基酸， 是人類及動物必需的營養(yǎng)物質(zhì)，是類維生素營養(yǎng)素，相當(dāng)于維生素B族。研究 發(fā)現(xiàn)左卡尼汀是一種與動物體內(nèi)脂肪酸代謝有關(guān)的化合物，它的基本功能是輔 助長鏈脂肪酸穿透線粒體內(nèi)膜進(jìn)行13-氧化的載體。左卡尼汀是一種必需營養(yǎng) 素，其功能與活體器官和組織的代謝密切相關(guān)。人們還發(fā)現(xiàn)，用外源性左卡尼 汀治療某些疾病，可改善臨床癥狀。1973年Engel報道首例左卡尼汀缺陷癥并 開始用左卡尼汀進(jìn)行治療，直到1984年才明確左卡尼汀是一種很重要的營養(yǎng) 劑。
早在60年代，D， L-肉堿作為胃藥已用于臨床，主要用于助消化，增進(jìn)食 欲。后來發(fā)現(xiàn)只有L-肉堿起作用、D-肉堿有拮抗作用，因此逐漸為左旋肉堿所 替代。左旋肉堿的臨床研究是從1973年Engel報道了首例肉堿缺乏癥開始的。 左旋肉堿可廣泛用于各種缺血性心臟病的治療。對于一般缺血性心臟病的治 療，左旋肉堿的用量為每天l-3g。對于急性心肌梗塞、急性心力衰竭，需每天 3-6g。臨床證明冠心病患者試用左卡尼汀的初步結(jié)果也是積極的。對于心絞痛 患者，左卡尼汀能提高運動能量，降低ST段下降程度，減少心絞痛發(fā)作頻率 和硝酸甘油的使用。另外，左卡尼汀對于休克、急慢性心功能不全、心肌炎、 心律失常都有較好作用。腎病及糖尿病引發(fā)的腎衰患者由于長期的血液透析導(dǎo) 致肉堿缺乏，這些病人補充肉堿是必需的。肉堿可用于肝病患者的輔助治療， 其機理是肉堿可減少肝病患者的血氨濃度，降低門脈高壓，減少酯類在肝中積 累，左卡尼汀還可以降血脂、減肥、治療血管疾病。它的另外一個重要作用是用于手術(shù)或胃腸瘺惡性腫瘤接受全腸外營養(yǎng)支持的病人和新生兒。
隨著科學(xué)的不斷發(fā)展，左卡尼汀在營養(yǎng)保健、減肥健美、醫(yī)學(xué)治療及飼料 添加方面有新的研究成果，具有廣闊的市場前景。目前主藥用于原發(fā)和繼發(fā)左 卡尼汀缺乏。休克、急、慢性心功能不全、缺血性心肌病、心肌炎、心律失常、 心絞痛、心肌梗塞；急慢性肝炎，肝硬化，慢性肝功能不全的輔助治療；全腸 外營養(yǎng)和創(chuàng)傷。另外還用于減少抗腫瘤藥物對心臟毒性和減少丙戊酸的毒性； 新生兒營養(yǎng)不良，產(chǎn)后子宮收縮不良的輔助治療。
目前已有左卡尼汀注射液產(chǎn)品上市，但產(chǎn)品質(zhì)量很不穩(wěn)定，本發(fā)明將左卡 尼汀制備成亞微乳凍干制劑，可以有效的解決其不穩(wěn)定的問題。
亞微乳劑是一種胃腸道外給藥載體，乳滴大小一般在0.2-0. 5um，屬于粗分 散體系。將藥物溶解于油相中制備成乳劑，可以提高藥物穩(wěn)定性，降低毒副作 用，改善體內(nèi)吸收，并具有緩釋及靶向性等特點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有注射劑的缺點，提供一種新的靜脈注射用左卡尼汀的 亞微乳凍干制劑，該乳劑可直接用于靜脈注射，療效優(yōu)于現(xiàn)有水針劑型，特別 是同時具有良好的藥物穩(wěn)定性。
本發(fā)明提供的左卡尼汀亞微乳制劑，處方包括左卡尼汀、注射用油、乳化 劑、穩(wěn)定劑、等滲調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明提供的左卡尼汀亞微乳制劑，按重量份計，由如下組分制成左卡
尼汀0.5~1.0份、注射用油0.5~3.0份、乳化劑1.0~5.0份、穩(wěn)定劑0,05-1份、 等滲調(diào)節(jié)劑0 9份、pH值調(diào)節(jié)劑適量，其余為注射用水。
其中，優(yōu)選pH值調(diào)節(jié)劑至pH值5.0 6.5的量；本發(fā)明所說注射乳液，優(yōu) 選其中的粒徑范圍為100~500nm。
其中，在上述的藥物中，其中注射用油選自大豆油、花生油、魚油、葵花 籽油、紅花油、橄欖油、玉米油、藏紅花油、薏苡仁油、月桂酸異丙酯、亞油 酸乙酯中的一種或幾種，優(yōu)選大豆油。
在上述的藥物中，其中乳化劑選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵 磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、波洛沙姆、維生素E-聚乙二醇IOOO琥珀酸酯、聚乙
5二醇-二硬脂酰磷酯酰乙醇胺、聚山梨酯、司盤、脫氧膽酸鈉、膽固醇、單油 酸甘油酯中的一種或幾種，優(yōu)選大豆卵磷脂。
在上述的藥物中，其中穩(wěn)定劑選自乙醇、丙二醇、甘油、亞硫酸鈉、亞硫 酸氫鈉、抗壞血酸、氮氣、二丁基羥基甲苯、氫醌、生育酚中的一種或幾種， 優(yōu)選亞硫酸氫鈉和二丁基羥基甲苯。
在上述的藥物中，其中等滲調(diào)節(jié)劑選自甘油、山梨醇、甘露醇和葡萄糖中 一種或幾種，優(yōu)選葡萄糖。
在上述的藥物中，其中pH值調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、氫氧化鈉、醋酸、醋酸鹽、 磷酸、磷酸鹽、枸櫞酸、枸櫞酸鹽中的一種或幾種，優(yōu)選磷酸或磷酸鹽。
本發(fā)明提供的左卡尼汀注射用亞微乳劑的制備方法，包括以下步驟
(1) 將左卡尼汀分散于注射用油中，加入乳化劑及部分穩(wěn)定劑，加熱，攪拌 均勻，得油相；
(2) 將等滲調(diào)節(jié)劑和部分穩(wěn)定劑溶于注射用水中，攪拌溶解，得水相；
(3) 將制得的油相和水相混合，加熱，攪拌均勻，得初乳，再用高壓乳勻機 進(jìn)一歩乳化，得左卡尼汀乳劑；
(4) 乳劑用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)至5.0 6.5，微孔濾膜過濾，冷凍干燥，即得。 特別是，本發(fā)明最優(yōu)選的一種左卡尼汀注射用亞微乳制劑，其特征在于其
為凍干制劑，并由通過如下步驟的方法制成的；
(1) 將左卡尼汀均勻分散于注射用油中，加入乳化劑及部分穩(wěn)定劑，加熱至 50~60°C，攪拌均勻，得油相；
(2) 將等滲調(diào)節(jié)劑和部分穩(wěn)定劑溶于注射用水中，攪拌溶解，得水相；
(3) 將制得的油相和水相混合，加熱至50~60°C,攪拌均勻，得初乳，再用 高壓乳勻機進(jìn)一歩乳化，得左卡尼汀乳劑；
(4) 乳劑用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)至5.0 6.5，微孔濾膜過濾，冷凍干燥，得左卡 尼汀亞微乳凍干制劑。
在上述制備步驟中，注射用油為大豆油，制備步驟()中穩(wěn)定劑為二丁基 羥基甲苯，制備步驟(2)中穩(wěn)定劑為亞硫酸氫鈉，等滲調(diào)節(jié)劑為葡萄糖，pH 值調(diào)節(jié)劑為磷酸或磷酸鹽。
本發(fā)明提供的靜脈注射用左卡尼汀亞微乳制劑，由于選用了適當(dāng)?shù)妮o料和制備方法，使該乳劑載藥量大、穩(wěn)定性好，貯藏期長，可制備不同含量的乳劑。 該乳劑可直接用于靜脈注射，療效優(yōu)于現(xiàn)有水針劑型，特別是同時具有良好的 藥物穩(wěn)定性。該乳劑使用方便，無毒副作用，具有良好的器官耙向性，提高了 生物利用度，極大的減少了病人輸液時的疼痛，易為病人所接受。該乳劑制備 工藝方法簡單易行，采用濾過滅菌，避免了普通制劑需要經(jīng)過高溫高壓滅菌而 對藥物造成的破壞，適用于大量制備和工業(yè)化生產(chǎn)左卡尼汀注射用亞微乳劑。
具體實施例方式
以下通過實施例對本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說明。 實施例1
左卡尼汀，g
大豆油500g
大豆卵磷脂1000g
二丁基羥基甲苯30g
亞硫酸氫鈉20g
葡萄糖1000g
磷酸鹽緩沖液至pH值5.0-6.5的
注射用水5000ml
制備工藝
(1) 稱取500g左卡尼汀均勻分散于500g大豆油中，加入1000g大豆卵磷脂 和30g二丁基羥基甲苯，加熱至5(TC,攪拌均勻，得油相；
(2) 稱取1000g葡萄糖和20g亞硫酸氫鈉溶于注射用水中，攪拌溶解，得水 相；
(3) 將制得的油相和水相混合，加熱至50。C，攪拌均勻，得初乳，再用高壓
乳勻機進(jìn)一歩乳化，得左卡尼汀乳劑；
(4) 乳劑用磷酸鹽緩沖液調(diào)節(jié)至5.8，微孔濾膜過濾，冷凍干燥，得左卡尼汀
亞微乳凍干制劑。 實施例2lOOOg 3000g 5000g 400g 600g 9000g 至pH值5.0-6.5的: 20000ml
左卡尼汀 花生油
維生素E-聚乙二醇1000琥珀酸酯 生育酚 抗壞血酸 山梨醇
枸櫞酸及枸櫞酸鈉緩沖液 注射用水
制備工藝
(1) 稱取lOOOg左卡尼汀均勻分散于3000g花生油中，加入5000g維生素E-聚乙二醇1000琥珀酸酯和400g生育酚，加熱至6(TC，攪拌均勻，得油相；
(2) 稱取9000g山梨醇和600g抗壞血酸溶于注射用水中，攪拌溶解，得水相；
(3) 將制得的油相和水相混合，加熱至6(TC，攪拌均勻，得初乳，再用高壓 乳勻機進(jìn)一步乳化，得左卡尼汀乳劑；
(4) 乳劑用枸櫞酸和枸櫞酸鈉緩沖液調(diào)節(jié)至5.9，微孔濾膜過濾，冷凍干燥， 得左卡尼汀亞微乳凍干制劑。
實施例3
左卡尼汀
橄欖油
蛋黃卵磷脂
二丁基羥基甲苯
抗壞血酸
葡萄糖
醋酸鹽緩沖液 注射用水
500g
3000g
5000g
30g
20g
5000g
至pH值5.0 6.5的] 腦00ml
制備工藝同實施例l，醋酸鹽緩沖液調(diào)節(jié)至5.7，冷凍干燥，得左卡尼汀亞 微乳凍干制劑。實施例4
左卡尼汀1000g
玉米油，g
波洛沙姆1881000g
甘油，g
亞硫酸鈉，g
甘露醇2000g
磷酸鹽緩沖液至pH值5.0~6.5的量
注射用水8000ml
制備工藝同實施例l，磷酸鹽緩沖液調(diào)節(jié)至5.9，冷凍干燥，得左卡尼汀亞 微乳凍干制劑。 實施例5質(zhì)量研究
將本發(fā)明實施例中制備的左卡尼汀亞微乳凍干制劑進(jìn)行穩(wěn)定性試驗考察， 在高溫6(TC、光照4500Lx條件下放置10天，各項檢測指標(biāo)均無明顯變化； 在高溫40°C 、相對濕度75%±5%條件下加速試驗6個月，各項檢測指標(biāo)沒有 明顯變化；在高溫25。C、相對濕度60%±10%條件下長期試驗24個月，各項 檢測指標(biāo)沒有明顯變化。數(shù)據(jù)結(jié)果如表1-3
表1影響因素結(jié)果
時間樣品性狀酸度澄明度有關(guān)物質(zhì)(％)含量(％)
實例1白色塊狀物5.8符合規(guī)定0.42跳8
實例2白色塊狀物5.9符合規(guī)定0.3999.7
o天
實例3白色塊狀物5.7符合規(guī)定0.40101.1
實例4白色塊狀物5.9符合規(guī)定0.4102.4
實例1白色塊狀物5.8符合規(guī)定0.44100.7
io天實例2白色塊狀物6.0符合規(guī)定0.4199.5
高溫60'C實例3白色塊狀物5.8符合規(guī)定0.43101.0
實例4白色塊狀物5.8符合規(guī)定0.41102.2
實例1白色塊狀物5.7符合規(guī)定0.42跳6
IO天實例2白色塊狀物5.9符合規(guī)定0.4099.7
光照4500Lx實例3白色塊狀物5.7符合規(guī)定0.40101.2
實例4白色塊狀物5.7符合規(guī)定0.42102.3表2加速試驗結(jié)果
時間樣品性狀酸度澄明度有關(guān)物質(zhì)(％)含量(％)
實例1白色塊狀物5.8符合規(guī)定0.42100.6
實例2白色塊狀物5.8符合規(guī)定0,4099.7
1月
實例3白色塊狀物5'7符合規(guī)定0.40101.0
實例4A色塊狀物5.9符合規(guī)定0.42102.3
實例]白色塊狀物5.7符合規(guī)定0.43100.7
實例2白色塊狀物5.8符合規(guī)定0.4199.5
2月
實例3白色塊狀物5.8符合規(guī)定0.42100.9
實例4白色塊狀物6.0符合規(guī)定0.43102.2
實例1白色塊狀物5.8符合規(guī)定0.43100.5
實例2白色塊狀物5.8符合規(guī)定0.4099.6
3月
實例3白色塊狀物5.7符合規(guī)定0.42跳8
實例4A色塊狀物5.9符合規(guī)定0.42102.1
實例1白色塊狀物"符合規(guī)定0.45100.3
實例2白色塊狀物5.7符合規(guī)定0.4199.3
6月
實例3白色塊狀物5.6符合規(guī)定0.44100.6
實例4白色塊狀物5.8符合規(guī)定0.46102.0
表3長期試驗結(jié)果
時間樣品性狀酸度澄明度有關(guān)物質(zhì)(％)含量(％)
實例1白色塊狀物5.8符合規(guī)定0.42100.6
實例2白色塊狀物5.8符合規(guī)定0.4199.8
3月
實例3白色塊狀物5.7符合規(guī)定0.40101.1
實例4白色塊狀物5.9符合規(guī)定0.41102.2
實例1白色塊狀物5.7符合規(guī)定0.43跳7
實例2白色塊狀物5.8符合規(guī)定0.4299.7
6月
實例3白色塊狀物5.7符合規(guī)定0.41101.0
實例4白色塊狀物5.8符合規(guī)定0.42102.4
實例1A色塊狀物符合規(guī)定0.45跳5
實例2A色塊狀物5.9符合規(guī)定0.4499.6
9月
實例3S色塊狀物5.6符合規(guī)定0.43100.8
實例4白色塊狀物5.8符合規(guī)定0.43102.0
12月實例1白色塊狀物5.6符合規(guī)定0.46100.6
1018月
實例2白色塊狀物5.8符合規(guī)定0.4599.5
實例3白色塊狀物5.6符合規(guī)定0.45101.0
實例4白色塊狀物5.7符合規(guī)定0.43101.9
實例1白色塊狀物5.6符合規(guī)定0.48100.4
實例2A色塊狀物5.7符合規(guī)定0.4699.4
實例3白色塊狀物5.6符合規(guī)定0.47100.8
實例4白色塊狀物5.8符合規(guī)定0.45102.0
由以上數(shù)據(jù)結(jié)果可以看出，本發(fā)明制得的樣品質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求，而且影
響因素10天、加速6月和長期18月后各項質(zhì)量指標(biāo)無明顯變化，均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，說明了本發(fā)明制備的樣品質(zhì)量穩(wěn)定性很好。實施例6安全性試驗
異常毒性檢査依據(jù)2005年版藥典附錄XI C異常毒性檢査法，將本發(fā)明制備的樣品用氯化鈉溶液稀釋成一定濃度的供試品溶液，注入符合試驗要求的小鼠體內(nèi)，結(jié)果小鼠在48小時內(nèi)均沒有死亡現(xiàn)象，說明本品異常毒性符合規(guī)定。
熱源檢査依據(jù)2005版藥典附錄XI D熱源法進(jìn)行檢査，結(jié)果符合規(guī)定。實施例7配伍試驗
將本發(fā)明實施例中制備的左卡尼汀亞微乳劑和上市銷售的左卡尼汀注射液，分別與5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液進(jìn)行配伍試驗，8小時候后觀察，結(jié)果本發(fā)明制備的亞微乳劑配伍后均為乳白色的澄明液體，pH值幾乎沒有明顯變化；而上市銷售的左卡尼汀注射液配伍后有不溶性絮狀物產(chǎn)生，可見異物不合格，嚴(yán)重影響了用藥安全。
根據(jù)上述的實施例對本發(fā)明作了詳細(xì)描述。需說明的是，以上的實施例僅僅為了舉例說明本發(fā)明而已。在不偏離本發(fā)明的精神和實質(zhì)的前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計出本發(fā)明的多種替換方案和改進(jìn)方案，其均應(yīng)被理解為在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1、一種左卡尼汀注射用亞微乳制劑，按重量份計，由如下組分制成左卡尼汀0.5～1.0份、注射用油0.5～3.0份、乳化劑1.0～5.0份、穩(wěn)定劑0.05～1份、等滲調(diào)節(jié)劑0～9份、pH值調(diào)節(jié)劑適量，其余為注射用水。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的左卡尼汀注射用亞微乳制劑，其中pH值調(diào)節(jié)劑用量為 調(diào)pH值5.0 6.5的量。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的左卡尼汀注射用亞微乳制劑，其中乳液中的粒徑范圍 為100~500nm。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的左卡尼汀注射用亞微乳制劑，其特征在于所述的注射 用油選自大豆油、花生油、魚油、葵花籽油、紅花油、橄欖油、玉米油、藏紅 花油、薏苡仁油、月桂酸異丙酯、亞油酸乙酯中的一種或幾種，優(yōu)選大豆油。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的左卡尼汀注射用亞微乳制劑，其特征在于所述的乳化 劑選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、波洛沙 姆、維生素E-聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚乙二醇-二硬脂酰磷酯酰乙醇胺、聚 山梨酯、司盤、脫氧膽酸鈉、膽固醇、單油酸甘油酯中的一種或幾種，優(yōu)選大 豆卵磷脂。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的左卡尼汀注射用亞微乳制劑，其特征在于所述的穩(wěn)定 劑選自乙醇、丙二醇、甘油、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、抗壞血酸、氮氣、二丁 基羥基甲苯、氫醌、生育酚中的一種或幾種，優(yōu)選亞硫酸氫鈉和/或二丁基羥基 甲苯。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的左卡尼汀注射用亞微乳制劑，其特征在于所述的等滲 調(diào)節(jié)劑選自甘油、山梨醇、甘露醇和葡萄糖中一種或幾種，優(yōu)選葡萄糖。
8、 根據(jù)權(quán)利要求卜7所述的左卡尼汀注射用亞微乳制劑，其特征在于所述的pH值 調(diào)節(jié)劑選S鹽酸、氫氧化鈉、醋酸、醋酸鹽、磷酸、磷酸鹽、枸櫞酸、枸櫞酸 鹽中的一種或幾種，優(yōu)選磷酸或磷酸鹽。
9、 一種權(quán)利要求1-8所述的左卡尼汀注射用亞微乳制劑的制備方法，其包括如下 步驟(1) 將左P尼汀分散于注射用油中，加入乳化劑及部分穩(wěn)定劑，加熱，攪拌均 勻，得油相；(2) 將等滲調(diào)節(jié)劑和部分穩(wěn)定劑溶于注射用水中，攪拌溶解，得水相；(3) 將制得的油相和水相混合，加熱，攪拌均勻，得初乳，再用高壓乳勻機進(jìn)一 步乳化，得左卡尼汀乳劑；(4) 乳劑用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)至5.0 6.5，微孔濾膜過濾，冷凍干燥，即得。
10、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的左卡尼汀注射用亞微乳制劑，其特征在于其為凍干制 齊IJ，并由通過如下步驟的方法制成的(1) 將左卡尼汀均勻分散于注射用油中，加入乳化劑及部分穩(wěn)定劑，加熱至 50~60°C，攪拌均勻，得油相；(2) 將等滲調(diào)節(jié)劑和部分穩(wěn)定劑溶于注射用水中，攪拌溶解，得水相；(3) 將制得的油相和水相混合，加熱至50 6(TC，攪拌均勻，得初乳，再用高壓 乳勻機進(jìn)一步乳化，得左卡尼汀乳劑；(4) 乳劑用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)至5.0 6. 5，微孔濾膜過濾，冷凍干燥，得左卡尼汀 亞微乳凍干制劑；其中，所述的注射用油為大豆油，步驟(1)中所述的穩(wěn)定劑為二丁基羥基甲 苯，步驟(2)中所述的穩(wěn)定劑為亞硫酸氫鈉，等滲調(diào)節(jié)劑為葡萄糖，pH值調(diào)節(jié)劑 為磷酸或磷酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種左卡尼汀注射用亞微乳制劑及制備方法，由于選用了適當(dāng)?shù)妮o料和制備方法，使該乳劑載藥量大、穩(wěn)定性好，貯藏期長，可制備不同含量的乳劑。該乳劑可直接用于靜脈注射，療效優(yōu)于現(xiàn)有水針劑型，特別是同時具有良好的藥物穩(wěn)定性，適用于大量制備和工業(yè)化生產(chǎn)左卡尼汀注射用亞微乳劑。
文檔編號A61K9/107GK101461782SQ20081018321
公開日2009年6月24日 申請日期2008年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月16日
發(fā)明者民 邱 申請人:海南美大制藥有限公司