專利名稱：喜樹(shù)堿衍生物以固定給藥方案治療增生性疾病的用途的制作方法
喜樹(shù)堿衍生物以固定給藥方案治療 增生性疾病的用途
本發(fā)明涉及拓樸異構(gòu)酶I抑制劑特別是gimatecan用于治療增生性疾 病患者的改進(jìn)的施用方案。根據(jù)本發(fā)明的方案，拓樸異構(gòu)酶I抑制劑可以 以固定劑量每三天一次施用，該方案調(diào)整了 gimatecan的長(zhǎng)末期半衰期， 目的是保持藥效，并且與頻繁的每日一次給藥比較，該方案具有減小藥物 積累導(dǎo)致的毒性的潛力。備選地，本發(fā)明包含一種治療方案，其中拓樸異 構(gòu)酶I抑制劑以0.5 mg至2.0 mg的劑量范圍每三天一次施用。本發(fā)明的給 藥方案提供足夠水平的藥物暴露量，例如高于約200-400 ng*hr/ml,其低 于可能發(fā)生有害的副作用的范圍。將該方案連續(xù)施用以致腫瘤細(xì)胞處于相 對(duì)恒定的藥物暴露量以下。
喜樹(shù)堿衍生物為拓樸異構(gòu)酶I的選擇性抑制劑，其藥物劑型及制備此 類化合物的方法在例如美國(guó)專利6,242,457中描述，將其在此引入作為參 考。此類化合物曾經(jīng)被報(bào)導(dǎo)具有抗腫瘤活性，且在治療增生性疾病中是有 效的。在本發(fā)明的給藥方案中，喜樹(shù)堿衍生物為7-(叔丁氧基)亞氨基曱基 喜樹(shù)械或gimatecan 。
確定抗癌劑劑量的常規(guī)方法是基于體表面積和發(fā)現(xiàn)最大耐受劑量 (MTD)。使用固定劑量方法，這是因?yàn)間imatecan的清除不能通過(guò)體表面 積預(yù)測(cè)，這是在完整的I期試驗(yàn)中對(duì)接受不同給藥方案的gimatecan的78 名患者中測(cè)定的。同樣，因?yàn)樗陌胨テ冢矘?shù)堿衍生物gimatecan的每 日給藥導(dǎo)致藥物毒性水平在身體中積累。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)從推定的藥物暴露量范 圍確定的固定劑量，比通過(guò)常規(guī)的MTD方法確定的劑量可以提供更安全 和更有效的劑量。另外固定劑量方法減少了施用相關(guān)的誤差，給患者提供 容易的藥物施用方法。這個(gè)給藥策略的基本原理是利用了該藥物的抗血管生成作用、藥物的細(xì)胞毒性作用機(jī)制、同時(shí)調(diào)整了 gimatecan的臨床藥理 特征(例如長(zhǎng)末期半衰期)。由于減小了毒性，根據(jù)本發(fā)明給藥方案施用 gimatecan慮及了與其它抗癌劑的改進(jìn)的組合治療。
Gimatecan的最佳劑量和給藥方案主要來(lái)自推定的治療窗口 ，該治療 窗口從完整的I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的PK/PD分析鑒定。選擇累積gimatecan 循環(huán)暴露量的目標(biāo)范圍(AUC = 5，000-10，000 (ng)(hr)/mL)，因?yàn)樗a(chǎn)生部 分響應(yīng)，然而該暴露量處于III/IV級(jí)嗜中性白細(xì)胞減少癥和血小板減少事 件變得明顯的暴露量之下(

圖1)。利用每日給藥方案，預(yù)計(jì)的日暴露量上限 粗略地對(duì)D5， AUC = 2,000 (ng)(hr)/mL，對(duì)DIO， AUC = 1,000 (ng)(hr)/mL 以及對(duì)D15， AUC =666 (ng)(hr)/mL，它們?nèi)砍^(guò)所鑒定的推定的有效 日暴露量(AUC-200-400 (ng)(hr)/mL)(圖2)，也稱作治療窗口。這可能解 釋為什么在三個(gè)給藥方案中不能區(qū)分毒性；所有的三個(gè)給藥方案均超過(guò)推 定的有效日暴露量并處于潛在毒性范圍。由此提出最佳的劑量和給藥方案 應(yīng)當(dāng)采用最小有效劑量，其目標(biāo)是在連續(xù)藥物暴露的目標(biāo)下，日暴露量不 大于400 (ng)(hr)/mL，同時(shí)考慮了 gimatecan的86小時(shí)的末期半衰期。每 個(gè)笫三天一次或每三天一次或每72小時(shí)一次或在每個(gè)半衰期一次施用固 定劑量(flat dose)避免了潛在的累積。起始劑量選擇針對(duì)全身暴露量ZOO-MO (ng)(hr)/mL( "治療窗口")，每三天一次。
優(yōu)選固定劑量，因?yàn)樵谕貥惝悩?gòu)酶I抑制劑gimatecan的情況下，根 據(jù)患者體表面積提供對(duì)患者的劑量的原理不成立，并且固定劑量慮及了施 用的容易性和減少了施用相關(guān)的誤差，當(dāng)必須計(jì)算和舍入劑量時(shí)，可以產(chǎn) 生施用相關(guān)的誤差。
非常希望以固定劑量，優(yōu)選經(jīng)口劑量提供細(xì)胞毒性劑如拓樸異構(gòu)酶I 抑制劑的給藥方案。根據(jù)本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒性劑例如拓樸異構(gòu)酶I抑制 劑可以以固定劑量每3天的給藥方案施用，連續(xù)施用而沒(méi)有周期差異。
發(fā)明概述
因此，本發(fā)明涉及對(duì)患者施用喜樹(shù)堿衍生物例如gimatecan的方法，其包括對(duì)患者以每三天一次的給藥方案，連續(xù)進(jìn)行而沒(méi)有周期差異地施用 固定劑量的藥學(xué)有效量的喜樹(shù)堿衍生物或可其可藥用鹽。該劑量是基于治
療窗口而不是基于最大耐受劑量(MTD)確定的。 附圖描述
圖1顯示gimatecan推定的有效日暴露量為200至400 (ng)(hr)/mL。
圖2顯示以累積暴露量定義的gimatecan的推定的治療窗口為5,000 至10,000 (ng)(hr)/mL。
圖3顯示使用四個(gè)不同的給藥方案，gimatecan的處置(disposition )。 將Gimatecan濃度與時(shí)間比較。
圖4顯示在體表面積和gimatecan 口服清除率之間沒(méi)有相關(guān)性。 Gimatecan 口服清除率與體表面積(BSA)進(jìn)行比較。
發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及對(duì)患者施用喜樹(shù)堿衍生物的方法，其包括對(duì)患者以每三天 一次(或每72小時(shí)一次)的給藥方案，連續(xù)而沒(méi)有周期差異地施用固定劑量 的藥學(xué)有效量的喜樹(shù)堿衍生物或可其可藥用鹽。
或者，本發(fā)明涉及對(duì)患者施用喜樹(shù)堿衍生物的方法，其包括對(duì)患者以 每三天一次的給藥方案，連續(xù)而沒(méi)有周期差異地施用0.5 mg至2.0 mg范 圍，特別地0.5mg至1.5 mg劑量范圍的固定劑量的喜樹(shù)堿衍生物或其可 藥用鹽。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，劑量可以為每三天0.5、 1.0、 1.5或2mg。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及對(duì)患者施用喜樹(shù)堿衍生物的方法， 其包括對(duì)患者以每三天一次連續(xù)施用0.5 mg至2.0 mg范圍的固定劑量的 喜樹(shù)堿衍生物或其可藥用鹽。該劑量可以每72小時(shí)或每三天一次以固定劑 量施用，使用負(fù)載并保持的方法，或均勻分布的劑量，使得施用的總劑量 提供400 (ng)(hr)/mL的最大全身暴露量。
每三天一次施用的劑量包括每72小時(shí)一次施用的劑量，例如在星期一 和星期四，然后在下周重復(fù)。為了患者的依從性，在剩余的天里可以服用安慰劑。例如對(duì)于如上述星期一/星期四給藥方案，在剩余的天即星期二、 星期三、星期五、星期六和星期日中可以服用安慰劑。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及對(duì)患者治療增生性疾病的方法，其包含對(duì)患者以每 三天一次的給藥方案，連續(xù)而沒(méi)有周期差異地施用藥學(xué)有效量的喜樹(shù)堿衍 生物或其可藥用鹽。
更進(jìn)一步，本發(fā)明提供了喜樹(shù)堿衍生物制備藥物的用途，所述藥物用 于治療增生性疾病，并被設(shè)計(jì)為以每三天一次的固定劑量施用喜樹(shù)堿。
另夕卜，本發(fā)明提供了根據(jù)以上所述的用途，其中日劑量為0.5 mg至2.0mg。
另外，本發(fā)明提供了根據(jù)以上所述的用途，其中使用每72小時(shí)負(fù)栽并 保持的方法，或均勻分布的劑量施用固定劑量。
本發(fā)明還提供了根據(jù)以上所述的用途，其中喜樹(shù)堿衍生物為 gimatecan。
此外，本發(fā)明提供了根據(jù)任何如上所述的用途，其中增生性疾病是實(shí) 體瘤癌癥。
本發(fā)明還提供了才艮椐以上所述的用途，其中日劑量為0.5 mg。 另外，本發(fā)明還提供了根據(jù)以上所述的用途，其中固定劑量將提供 AUC-200-400(ng)(hr)/mL)的日全身暴露量。
術(shù)語(yǔ)"增生性疾病"尤其包括實(shí)體瘤和頑固性實(shí)體瘤。 Gimatecan特別可用于抑制癌癥的轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)。因此，本發(fā)明進(jìn)一步涉 及抑制癌癥患者中轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)的方法，其包括對(duì)患者以每三天一次的給藥方 案施用固定劑量的藥學(xué)有效量的gimatecan或其可藥用鹽?；蛘?，本發(fā)明 進(jìn)一步涉及抑制癌癥患者中轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)的方法，其包括對(duì)患者以每三天一次 的給藥方案，以每三天一次0.5 mg至2.0 mg的劑量，特別地以每三天一 次0.5 mg至1.5 mg的劑量施用藥學(xué)有效量的gimatecan或其可藥用鹽。 本發(fā)明還提供了才艮據(jù)以上所述的用途，其中疾病為轉(zhuǎn)移性胂瘤。 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，在連續(xù)的基礎(chǔ)上每三天一次施用gimatecan, 其單獨(dú)或與其它細(xì)胞毒性藥物組合，或在其它治療例如化療期間或隨后施用。口月l施用0.5 mg至2.0 mg范圍內(nèi)的固定量范圍在每三天一次方案中 被認(rèn)為是藥學(xué)有效量。施用的劑量可以以一個(gè)劑量強(qiáng)度即單個(gè)膠嚢劑或片 劑施用，或作為分離的劑量強(qiáng)度即兩個(gè)或更多分離的膠嚢劑或片劑施用， 以致施用的總劑量提供400 (ng)(hr)/mL的最大全身暴露量。
將Gimatecan單獨(dú)施用或與其它治療劑例如化療組合施用。作為組合 治療，它按照本文所述每三天一次施用，任何一種或多種其它治療劑根據(jù) 其確立的施用方案施用。
實(shí)施例1
參加I期劑量尋找研究中的頑固性實(shí)體瘤患者接受0.5至2 mg范圍的 固定gimatecan劑量，從完整的I期PK/PD數(shù)據(jù)分析確定產(chǎn)生不超過(guò)400 的全身暴露量。患者接受該固定劑量，使用負(fù)載并保持方法，或用每72 小時(shí)均勻分布的劑量。測(cè)定了 gimatecan的安全性和耐受性、患者間變異 性、暴露量與血漿循環(huán)生物標(biāo)記的相關(guān)性，和/或臨床的響應(yīng)(療效和毒性)。
實(shí)施例2
在患有頑固性惡性腫瘤的患者中評(píng)價(jià)口服gimatecan的處置，以每日 給藥方案連續(xù)施用5、 10或15天，或每周給藥方案施用28天周期的3周。 使用這四種給藥方案，gimatecan的處置在圖3 (a-d)中描述。在每日給藥 的笫一周期的第一天和最后一天評(píng)價(jià)臨床藥代動(dòng)力學(xué)。Gimatecan具有長(zhǎng) 的末期，從接受每周給藥方案的10名患者中估計(jì)末期調(diào)和(harmonic)平均 半衰期為86小時(shí)。在每周和每日給藥方案中都觀察到藥物積累，這與該藥 物的長(zhǎng)的末期半衰期是一致的。Gimatecan的表觀口服清除率獨(dú)立于劑量， 提示為線性動(dòng)力學(xué)，在接受四個(gè)給藥方案的78名患者中體表面積不是 gimatecan清除率的好的預(yù)測(cè)因子(圖4)。但是，患者基于他們的體表面積 給藥。對(duì)gimatecan響應(yīng)的患者月l用0.45 mg、 0.9 mg、 1.1 mg或1.6 mg 的gimatecan,使得難以挑選有效劑量。
權(quán)利要求
1. 7-(叔丁氧基)亞氨基甲基喜樹(shù)堿用于生產(chǎn)治療增生性疾病的藥物的用途，所述藥物被設(shè)計(jì)為每三天一次以固定劑量施用7-(叔丁氧基)亞氨基甲基喜樹(shù)堿。
2. 權(quán)利要求l的用途，其中使用每72小時(shí)負(fù)載并保持的方法或均勻 分布的劑量施用所述固定劑量。
3. 權(quán)利要求l-2任意一項(xiàng)的用途，其中增生性疾病為實(shí)體瘤癌癥。
4. 權(quán)利要求l-2任意一項(xiàng)的用途，其中所述疾病為轉(zhuǎn)移的腫瘤。
5. 權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)的用途，其中所述固定劑量將提供 AUC-200-400(ng)(hr)/mL)的日全身暴露量。
6. 權(quán)利要求l-4任意一項(xiàng)的用途，其中日劑量為0.5 mg至2.0 mg。
7. 權(quán)利要求6的用途，其中日劑量為0.5 mg。
8. 對(duì)患者施用7-(叔丁氧基)亞氨基甲基喜樹(shù)堿的方法，其包括對(duì)患者 每三天一次以固定劑量施用藥學(xué)有效量的7-(叔丁氧基)亞氨基曱基喜樹(shù) 械。
9. 權(quán)利要求8的方法，其中將日劑量為0.5 mg至2.0 mg的7-(叔丁氧基)亞氨基甲基喜樹(shù)堿每三天一次施用于患者。
10. 權(quán)利要求8的方法，其中使用每72小時(shí)負(fù)栽并保持的方法或均勻 分布的劑量施用所述固定劑量。
11. 治療患者中增生性疾病的方法，其包括對(duì)患者以每三天一次的給 藥方案施用藥學(xué)有效量的7-(叔丁氧基)亞氨基曱基喜樹(shù)堿。
12. 權(quán)利要求ll的方法，其中增生性疾病為實(shí)體瘤癌癥。
13. 權(quán)利要求12的方法，其中將固定劑量為0.5 mg至2.0 mg的7-(叔 丁氧基)亞氨基甲基喜樹(shù)堿每三天一次施用于患者。
14. 權(quán)利要求13的方法，其中使用每72小時(shí)負(fù)載并保持的方法或均 勻分布的劑量施用所迷固定劑量。
15. 治療患者中實(shí)體瘤或頑固性實(shí)體瘤的方法，其包括每三天一次以(0.5至2.0 mg的固定劑量施用藥學(xué)有效量的7-(叔丁氧基)亞氨基甲基喜樹(shù) 械。
16. 對(duì)患者施用7-(叔丁氧基)亞氨基甲基喜樹(shù)堿的方法，其包括以每三 天一次的方案將0.5mg至2.0 mg的固定劑量的7-^又丁氧基)亞氨基曱基喜 樹(shù)堿施用于患者。
17. 權(quán)利要求16的方法，其中一次日劑量為0.5 mg。
18. 通過(guò)施用固定劑量對(duì)患者施用7-(叔丁氧基)亞氨基甲基喜樹(shù)堿的 方法，其中該方法提供了 AUC = 200-400 (ng)(hr)/mL)的日全身暴露量。
19. 治療增生性疾病的方法，其包括以固定劑量施用7-(叔丁氧基)亞氨 基曱基喜樹(shù)堿，該方法提供了 AUC = 200-400 (ng)(hr)/mL)的日全身暴露 量。
全文摘要
根據(jù)每三天一次的固定給藥方案施用拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，優(yōu)選喜樹(shù)堿衍生物gimatecan以治療增生性疾病。此外，本發(fā)明提供了拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑制備藥物的用途，所述藥物可以以固定劑量治療方案用于治療增生性疾病。
文檔編號(hào)A61K31/00GK101480395SQ20081018502
公開(kāi)日2009年7月15日 申請(qǐng)日期2005年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月26日
發(fā)明者H·F·施蘭, M·M·伍 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司