專利名稱：：一種尼麥角林與煙酰胺的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種尼麥角林與煙酰胺的藥物組合物及其制備方法。2
背景技術(shù)：
：尼麥角林(nicergoline)為半合成的麥角生物堿，主要成分為麥角煙酸酯。具有較強(qiáng)的受體阻滯作用和擴(kuò)張血管的作用，能加強(qiáng)腦部新陳代謝和神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)化作用，具有抑制血小板聚集和抗血栓作用。能有效促進(jìn)腦梗塞后、神經(jīng)外科手術(shù)后神經(jīng)功能的恢復(fù)；治療由腦血管疾病引起的腦血管性癡呆、多發(fā)性腦梗死癡呆有較好的療效。尼麥角林是治療腦血管疾病的暢銷藥物，具有療效確切和副作用小的特點(diǎn)。由于尼麥角林幾乎不溶于水；而且對(duì)水、光和熱均不穩(wěn)定，在生產(chǎn)、運(yùn)輸和貯存過程中藥物含量易發(fā)生變化，為其注射劑的制備和臨床使用帶來諸多不便。專利申請(qǐng)CN200510050323公開了一種尼麥角林凍干組合物及其制備方法，其含有尼麥角林、凍干賦形劑和作為pH值調(diào)節(jié)劑的酸。在一定程度上增加了尼麥角林凍干粉針的穩(wěn)定性，但結(jié)果還是不夠理想，經(jīng)加速試驗(yàn)考察6個(gè)月，總雜質(zhì)的百分含量增加了一倍多。3
發(fā)明內(nèi)容為了同時(shí)解決尼麥角林溶解性及穩(wěn)定性差的問題，我們?cè)谘兄颇猁溄橇炙幬锝M合物的過程中驚奇地發(fā)現(xiàn)，加入適量的煙酰胺不僅可以顯著提高尼麥角林的在水中的溶解度，而且在高溫、高濕或光照條件下可保持高度穩(wěn)定性。有利于其注射劑的制備，配液時(shí)間短且效果好；也有利于產(chǎn)品的運(yùn)輸和長期貯存，使臨床用藥更加安全有效，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。本發(fā)明的目的在于提供了一種尼麥角林與煙酰胺的藥物組合物，該藥物組合物中尼麥角林與煙酰胺的重量比為i:o.05i，優(yōu)選為該藥物組合物中尼麥角林和煙酰胺的重量比為i:o.io.2。本發(fā)明藥物組合物可與藥學(xué)上可接受的輔料制成注射劑，優(yōu)選為制成凍干粉針劑。所述輔料選自甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、低分子右旋糖酐、乳糖、蔗糖、葡萄糖、麥芽糖、枸櫞酸、酒石酸或馬來酸中的一種或多種。優(yōu)選為乳糖和酒石酸。本發(fā)明的另一目的在于提供了尼麥角林和煙酰胺的藥物組合物凍干粉針劑的制備方法。稱取處方量的尼麥角林、煙酰胺和輔料；將尼麥角林和煙酰胺加入70%80%的注射用水，攪拌使溶解，然后加入處方量的輔料，攪拌使溶解；調(diào)節(jié)pH值3.54.5;補(bǔ)加注射用水至全量，用超濾裝置過濾，測定pH值和含量；用0.22iim的微孔濾膜過濾；檢查澄明度；無菌灌裝，半蓋膠塞；冷凍干燥；真空壓塞、軋蓋密封。制備方法優(yōu)選為稱取處方量的尼麥角林、煙酰胺和輔料；將尼麥角林和煙酰胺加入80%的注射用水，攪拌使溶解，然后加入處方量的輔料，攪拌使溶解；調(diào)節(jié)pH值3.54.5;補(bǔ)加注射用水至全量，用超濾裝置過濾，測定pH值和含量；用0.22iim的微孔濾膜過濾；檢查澄明度；無菌灌裝，半蓋膠塞；-30°C_45°〇預(yù)凍36小時(shí)，_20°C0。C真空低溫干燥1020小時(shí)，25t:35"干燥25小時(shí)；真空壓塞、軋蓋密封。以下通過實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步說明本發(fā)明的有益效果。輔你l1輛日月靴細(xì)^誦膽魏尼麥角林和本發(fā)明藥物組合物在水中的溶解度比較試驗(yàn)如下室溫下，取尼麥角林lg，置25ml容量瓶中，加水稀釋至刻度，強(qiáng)力振搖，未見尼麥角林溶解，然后每隔5min強(qiáng)力振搖30s，0.5h后溶液仍呈渾濁狀；同樣方法取尼麥角林lg，煙酰胺O.lg，置25ml容量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，在lmin內(nèi)完全溶解，得到澄明的溶液。由此可見，本發(fā)明尼麥角林和煙酰胺的藥物組合物，顯著提高了尼麥角林在水中的溶解度，更有利于其制劑的制備。補(bǔ)列2輛日月靴細(xì)A衡奸謝齊條斜牛魏供試品本發(fā)明凍干粉針劑，規(guī)格2mg，制備方法見實(shí)施例1，自制。市售尼麥角林凍干粉針劑，規(guī)格2mg，市購。(1)影響因素試驗(yàn)a.強(qiáng)光照射取供試品適量，分別置表面皿中，在照度為4500Lx的光照箱內(nèi)放置10天，于5、10天取樣測定。b.高溫條件取供試品適量，分別置于表面皿中，置4(TC、6(rC恒溫器中放置10天，于5、10天取樣測定。c.高濕環(huán)境取供試品適量，精密稱重后，置稱量瓶中，置相對(duì)濕度為75%和92.5%的干燥器中放置10天，于5、10天取樣，稱重后測定。試驗(yàn)結(jié)果見表l。表1影響因素試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>供試品考核項(xiàng)目o月1月2月3月6月本發(fā)明尼麥角外觀性狀類白色塊狀物類白色塊狀物類白色塊狀物類白色塊狀物類白色塊狀物林凍干含量(％)100.1499.9599.6199.3398.96粉針劑有關(guān)物質(zhì)(％)0.610.730.780.810.85市售尼麥角林外觀性狀類白色塊狀物類白色塊狀物類白色塊狀物類白色塊狀物類白色塊狀物凍干粉含量(％)99.9597.6896.5495.6294.88針劑有關(guān)物質(zhì)(％)0.580.891.131.361.58由表2加速試驗(yàn)結(jié)果表明經(jīng)加速試驗(yàn)考察6個(gè)月，本發(fā)明尼麥角林凍干粉針劑的含量和有關(guān)物質(zhì)變化幅度很小，而市售的尼麥角林凍干粉針劑的含:量降低幅度較大，有關(guān)物質(zhì)有明顯增加。所以與市售的尼麥角林凍干粉針劑相比，本發(fā)明尼麥角林凍干粉針劑在加速試驗(yàn)條件下具有很好的穩(wěn)定性。(3)長期試驗(yàn)供試品，室溫條件放置，分別于3、6、9和12個(gè)月取樣領(lǐng)U定。試驗(yàn)結(jié)果見表3。表3長期試驗(yàn)結(jié)果供試品考核項(xiàng)目o月3月6月9月12月本發(fā)明尼麥角林凍干粉針劑外觀性狀類白色塊狀物類白色塊狀物類白色塊狀物類白色塊狀物類白色塊狀物pH值3.903.923.943.953.97含量(％)跳1499.8599.5899.3499.06有關(guān)物質(zhì)(％)0.610.640.680.700.73市售尼麥角林凍干粉針劑外觀性狀類白色塊狀物類白色塊狀物類白色塊狀物類白色塊狀物類白色塊狀物pH值3.923.994.044.094.13含量(％)99.9598.7797.7896.3495.12有關(guān)物質(zhì)(％)0.580.810.991.261.64由表3長期試驗(yàn)結(jié)果表明經(jīng)長期試驗(yàn)考察12個(gè)月，本發(fā)明尼麥角林凍干粉針劑的含量和有關(guān)物質(zhì)變化幅度很小，而市售的尼麥角林凍干粉針劑的含量降低幅度較大，有關(guān)物質(zhì)有明顯增加。所以與市售的尼麥角林凍干粉針劑相比，本發(fā)明尼麥角林凍干粉針劑在長期的貯存條件下具有很好的穩(wěn)定性。經(jīng)影響因素、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)考察，結(jié)果表明與市售的尼麥角林凍干粉針劑相比，本發(fā)明尼麥角林凍干粉針劑具有很好的穩(wěn)定性。有利于產(chǎn)品的運(yùn)輸和長期貯存，使臨床用藥更加安全有效。具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。6實(shí)施例1處方1:尼麥角林2g煙酰胺0.2g乳糖80g酒石酸0.52g_注射用水加至1000ml制備工藝稱取處方量的尼麥角林、煙酰胺和輔料；將尼麥角林和煙酰胺加入80%的注射用水，攪拌使溶解，然后加入處方量的輔料，攪拌使溶解；加O.lmol/L的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至3.54.5;補(bǔ)加注射用水至全量，用超濾裝置過濾，測定pH值和含量；合格后，用0.22iim的微孔濾膜過濾；檢查澄明度；無菌灌裝，半蓋膠塞；-4(TC預(yù)凍4小時(shí)，-l(TC真空低溫干燥15小時(shí)，3(TC干燥3小時(shí)；真空壓塞、軋蓋密封。實(shí)施例2處方2:尼麥角林4g煙酰胺0.5g乳糖80g酒石酸1.04g_注射用水加至1000ml制備工藝稱取處方量的尼麥角林、煙酰胺和輔料；將尼麥角林和煙酰胺加入70%的注射用水，攪拌使溶解，然后加入處方量的輔料，攪拌使溶解；加入O.lmol/L的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至3.54.5補(bǔ)加注射用水至全量，用超濾裝置過濾，測定pH值和含量；合格后，用0.22iim的微孔濾膜過濾；檢查澄明度；無菌灌裝，半蓋膠塞；-35t:預(yù)凍5小時(shí)，-15t:真空低溫干燥20小時(shí)，3(TC干燥3小時(shí)；真空壓塞、軋蓋密封。實(shí)施例3處方3:尼麥角林8g煙酰胺1.3g乳糖160g酒石酸2.08g_注射用水加至2000ml制備工藝稱取處方量的尼麥角林、煙酰胺和輔料；將尼麥角林和煙酰胺加入80%的注射用水，攪拌使溶解，然后加入處方量的輔料，攪拌使溶解；加入0.lmol/L的氫氧化鈉調(diào)節(jié)7pH值至3.54.5;補(bǔ)加注射用水至全量，用超濾裝置過濾，測定pH值和含量；合格后，用0.22ym的微孔濾膜過濾；檢查澄明度；無菌灌裝，半蓋膠塞；-45。C預(yù)凍5小時(shí)，-l(TC真空低溫干燥15小時(shí)，35"干燥2小時(shí)；真空壓塞、軋蓋密封。權(quán)利要求一種藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物由尼麥角林和煙酰胺組成，其中尼麥角林與煙酰胺的重量比為1∶0.05～1。2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物中尼麥角林與煙酰胺的重量比為i:o.io.2。3.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物與藥學(xué)上可接受的輔料制成注射劑。4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述注射劑為凍干粉針劑。5.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述輔料選自甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、低分子右旋糖酐、乳糖、蔗糖、葡萄糖、麥芽糖、枸櫞酸、酒石酸或馬來酸中的一種或多種。6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述輔料選自乳糖和酒石酸。7.如權(quán)利要求4所述的凍干粉針劑的制備方法，包括以下步驟稱取處方量的尼麥角林、煙酰胺和輔料；將尼麥角林和煙酰胺加入70%80%的注射用水，攪拌使溶解，然后加入處方量的輔料，攪拌使溶解；調(diào)節(jié)pH值至3.54.5;補(bǔ)加注射用水至全量，用超濾裝置過濾，測定pH值和含量；用0.22iim的微孔濾膜過濾；檢查澄明度；無菌灌裝，半蓋膠塞；冷凍干燥；真空壓塞、軋蓋密封。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，公開了一種尼麥角林與煙酰胺的藥物組合物及其制備方法，該藥物組合物中尼麥角林與煙酰胺的重量比為1∶0.05～1。本發(fā)明藥物組合物顯著提高了尼麥角林在水中的溶解度，而且藥物穩(wěn)定性很好，有利于貯存和運(yùn)輸，使臨床用藥更加安全有效。文檔編號(hào)A61K31/455GK101756986SQ20081018754公開日2010年6月30日申請(qǐng)日期2008年12月25日優(yōu)先權(quán)日2008年12月25日發(fā)明者孟憲慧,賈中新,車馮升,郭維城,霍彩霞申請(qǐng)人:北京四環(huán)制藥有限公司;海南四環(huán)醫(yī)藥有限公司