專利名稱：：共軛的精神抑制藥及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及精神抑制藥與有才幾酸的新的化學(xué)共軛物及其用途。更具體地，本發(fā)明涉及精神抑制藥(其也可具有抗增殖活性和/或化學(xué)敏化活性)與為了減少由精神抑制藥引起的副作用和/或?yàn)榱水a(chǎn)生抗增殖活性而選擇的有機(jī)酸的新的化學(xué)共軛物，以及其在治療精神性和/或增殖性紊亂和疾病中的用途和在化學(xué)敏化作用中的用途。本發(fā)明的新化學(xué)共軛物的特征在于，與現(xiàn)有技術(shù)中的精神抑制藥相比，可使有害的副作用最小。
背景技術(shù)：
：神經(jīng)安定藥、也稱之為精神抑制藥或安定藥、為經(jīng)典的精神抑制藥，其可廣泛用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的精神疾病和紊亂，例如精神分裂癥。神經(jīng)安定藥的精神抑制效力歸因于其對(duì)抗/阻斷中樞多巴胺受體的能力。已知神經(jīng)安定藥為典型的精神抑制藥，其包括例如酚噻喚類、其中為脂肪族化合物(例如氯丙溱)，哌啶類(例如疏利噠溱)和哌喚類(例如氯奮乃靜)；丁酰苯(例如氟哌啶醇)；噻噸(例如三氟噻噸)；氧化吲哚(例如嗎茚酮)；二苯氧氮平類(例如洛沙平)和二笨哌啶類(例如匹莫齊特)。然而，給予目前可得的神經(jīng)安定藥經(jīng)常伴隨有有害的副作用。在本領(lǐng)域眾所周知的是，神經(jīng)安定藥可引起錐體外系癥狀，所述癥狀包括強(qiáng)直、震顫、運(yùn)動(dòng)過慢(運(yùn)動(dòng)緩慢)、智力遲鈍(思維緩慢)、以及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)紊亂、急性張力紊亂反應(yīng)和靜坐不能。實(shí)際上，約5%用神經(jīng)安定藥長期治療的患者在一年后出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)紊亂的病狀。一類不同的精神抑制藥包括非典型精神抑制藥。非典型精神抑制藥具有結(jié)合受體的性質(zhì)，包括除結(jié)合多巴胺D2受體外還可結(jié)合中樞5-羥色胺2受體(5-HT2)。非典型精神抑制藥包括例如氯氮平、奧氮平和利哌利酮，并且通常以較高的抗5-羥色胺活性及相對(duì)較低的多巴胺D2受體親和力為特征。已知一些非典型精神抑制藥如氯氮平還可對(duì)抗粘連的膽堿能受體和組胺能受體。與神經(jīng)安定藥不同，非典型精神抑制藥可最小限度地引起錐體外系癥6狀，并且因此很少引起遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)紊亂、靜坐不能或急性張力紊亂反應(yīng)。然而，給予非典型精神抑制藥會(huì)涉及其它副作用，例如體重增加、情緒紊亂、性功能紊亂、鎮(zhèn)靜作用、體位性高血壓、唾液過多、癲癇發(fā)作閾值降低、以及尤其是粒細(xì)胞缺乏癥。與典型和非典型精神抑制藥兩者、此處也稱之為精神抑制藥有關(guān)的嚴(yán)重副作用極大地限制了它們的應(yīng)用，并且已經(jīng)作出很大努力來開發(fā)沒有這些副作用的精神抑制藥。美國專利No.6，197，764公開了氯氮平(非典型精神抑制藥)與含12-26個(gè)碳原子、優(yōu)選16-22個(gè)碳原子的脂肪酸的化學(xué)共軛物。這些共軛物的特征在于其治療效力擴(kuò)大，這使得給予較低劑量的化學(xué)共軛物而產(chǎn)生精神抑制的治療效果、且因此降低出現(xiàn)嚴(yán)重副作用的機(jī)會(huì)成為可能。因此這些共軛物是有益的，并且優(yōu)于非共軛的非典型精神抑制藥。然而美國專利No.6，197,764沒有公開含其它精神抑制藥的有益共軛物，并且還局限于含長鏈脂肪酸的共軛物。應(yīng)當(dāng)提到的是，其它精神抑制藥、主要是神經(jīng)安定藥與長鏈脂肪酸的酯共軛物在本領(lǐng)域是眾所周知的。然而，該共軛物主要致力于促進(jìn)藥物滲透入腦，而不能主動(dòng)地減少或防止副作用。美國專利No.3，966，930公開了氟取代的吩噻溱衍生物，其具有顯著的精神抑制性質(zhì)，且不期望的副作用的程度相對(duì)較低。然而，雖然美國專利No.3，966，930請(qǐng)求保護(hù)的氟取代吩噻嗪衍生物有些包含其鏈含1-17個(gè)碳原子的?；鶊F(tuán)，但是實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)局限于僅含來自于草酸或馬來酸(即分別含2和4個(gè)碳原子的有機(jī)酸)的?；鶊F(tuán)的吩噻溱衍生物。與其它已知神經(jīng)安定藥相比，所公開的吩噻喚衍生物的治療效力較長，因此其特征在于所引起的副作用的程度相對(duì)較低。這些化合物延長的治療效力主要?dú)w因于吩噻喚的取代基(例如氟和三氟甲基)，而吩噻溱與有機(jī)酸的共軛主要致力于使其藥物制劑易于制得。關(guān)于錐體外系癥狀的出現(xiàn)是精神抑制藥、主要是神經(jīng)安定藥治療的結(jié)果的最新研究已經(jīng)暗示了涉及多巳胺能受體D1和D2失調(diào)的機(jī)理，其還伴隨有腦內(nèi)Y-氨基丁酸(GABA)體系的活性降低。GABA為腦內(nèi)重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其已知可影響情緒穩(wěn)定藥、抗焦慮藥以及肌肉松弛藥的活性，并且還已知與一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂和疾病有關(guān)。關(guān)于錐體外系癥狀的最新研究表明，GABA促進(jìn)劑還可用于減少神經(jīng)安定藥引起的副作用，因此具有額外的治療潛能。以前的研究已經(jīng)表明，GABA促進(jìn)劑可干擾其它腦神經(jīng)遞質(zhì)，具體是干擾多巴胺體系。因此，發(fā)現(xiàn)GABA促進(jìn)劑可對(duì)抗神經(jīng)安定藥引起的多巴胺受體敏感性增強(qiáng)，并且由此能改善神經(jīng)安定藥引起的運(yùn)動(dòng)紊亂[l],此外，還發(fā)現(xiàn)一些已知的直接GABA促進(jìn)劑(例如蠅苯醇和SL76002)可產(chǎn)生對(duì)氟哌咬醇引起的強(qiáng)直性昏厥的雙相效應(yīng)，即較低劑量的促進(jìn)劑抑制刻板性強(qiáng)直性昏厥行為，而髙劑量的促進(jìn)刑使氟哌啶醇引起的強(qiáng)直性昏厥成為可能。已經(jīng)報(bào)道了GABA促進(jìn)劑還可引起抗驚厥活性的其它研究。由于GABA促進(jìn)劑含有親水性官能團(tuán)(例如游離羧酸基團(tuán)和游離氨基基團(tuán))且因此不易于穿過血腦屏障(BBB)，其應(yīng)用受到了限制。然而，發(fā)現(xiàn)含脂肪氨基酸或肽的化合物的化學(xué)共軛物基本上可使其易于穿過血腦屏障(BBB)[3]。確實(shí)，美國專利No.3，947，579、3,978，216、4，084，000、4，129，652和4，138，484公開了已知可穿過血腦屏障的類GABA化合物(與GABA藥理學(xué)相關(guān)的化合物)，例如Y-羥基丁內(nèi)酯、Y-羥基丁酸鹽、氨基氧乙酸、5-乙基-5-苯基-2-吡咯烷嗣、1-羥基-3-氨基-2-吡咯垸駒和e，(4-氯苯)-Y-氨基丁酸，當(dāng)其與神經(jīng)安定藥共同給藥時(shí)，允許使用多少較低劑量的神經(jīng)安定藥，以獲得與使用較髙劑量的神經(jīng)安定藥且不給予這些類GABA化合物所獲得的精神抑制效力相同的效力，并且同時(shí)多少可減少錐體外系的副作用。盡管使用了較低劑量的神經(jīng)安定藥，據(jù)說仍可獲得相同的精神抑制效力，因?yàn)轭怗ABA化合物據(jù)說使共同給藥的精神抑制藥的精神抑制活性成為可能。最新研究表明，一些神經(jīng)安定藥、具體是吩噻嗪類、在不同細(xì)胞系中還表現(xiàn)出強(qiáng)有力的抗增殖活性，例如神經(jīng)元細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、黑色素瘤細(xì)胞、乳腺細(xì)胞、結(jié)腸細(xì)胞、前列腺細(xì)胞、淋巴瘤和非白血性白血病、以及人初期角膜細(xì)胞[4]。國立癌癥研究所(NCI)檢測了已知對(duì)鈣調(diào)節(jié)蛋白起特定抑制作用的"新的部分芥子化型吩瘞溱(newhalfmustardtypephenothiazines)",在60種不同人癌癥細(xì)胞系的體外篩選中觀察了吩噻漆的抗增殖活性.一些吩逸溱類化合物在動(dòng)物模型中還表現(xiàn)出對(duì)腫瘤生長顯著的抑制作用。這些發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)安定藥治療中精神分裂患者的癌癥發(fā)生率較一般人群低是一致的。W002/43652教導(dǎo)了各種典型和非典型精神興奮藥在治療增殖性疾8病中的用途，其在此處全文引入作為參考，具體地，WO02/43652教導(dǎo)，循周期性精神興奮藥可有效用于治療各種腫瘤，包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑素瘤、結(jié)腸癌、肺癌和前列腺癌，以及有效用于治療多向性抗藥(MDR)癌癥細(xì)胞，例如B16黑色素瘤細(xì)胞(已知耐多柔比星和秋水仙堿)和成神經(jīng)細(xì)胞瘤(SH-S1f5T，耐5-FU和多柔比星).而且，除了教導(dǎo)精神興奮藥在MDR癌癥治療中的活性外，W002/43652還教導(dǎo)了精神興奮藥作為化學(xué)敏化劑、即可有效敏化痛細(xì)胞、尤其是MDR癌細(xì)胞的化合物用作細(xì)胞毒類藥物的用途。然而，雖然W002/43652中的教導(dǎo)、具體是關(guān)于精神興奮藥在治療MDR癌癥中的抗增殖活性和化學(xué)敏化活性的教導(dǎo)是有益的，但是這些精神興奮藥物的應(yīng)用由于其所引起的有害副作用而受到較大限制，也已知GABA為其衍生物的丁酸(BA)和4-苯基丁酸(PBA)在體外光詳腫瘤細(xì)胞中可作為分化劑(differentiatingagent)和抗增殖劑起作用[5]。也已知丁酸和4-苯基丁酸兩者均為pleotropicagents,其最顯著的活性之一是能可逆地增加核內(nèi)組蛋白的乙?；?，其導(dǎo)致染色質(zhì)釋放和轉(zhuǎn)錄活性變化[6]?？梢约俣?，該作用機(jī)理還與丁酸和4-苯基丁酸的抗癌活性有關(guān)。因此，現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)了典型和非典型精神抑制藥在治療精神分裂癥和有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)精神棄亂和疾病中的用途，以及教導(dǎo)了在治療增殖性紊亂和疾病、如惡性和良性腫瘤以及MDR癌癥中作為抗增殖劑和化學(xué)敏化劑的用途，現(xiàn)有技術(shù)還教導(dǎo)了GABA促進(jìn)劑(包括GABA本身)作為減少神經(jīng)安定藥引起的副作用的可能藥物的用途和丁酸及其衍生物作為抗增殖劑的用途。然而，仍然公認(rèn)地需要有一種以改善治療活性和減少副作用為特征的精神抑制藥，其也可作為抗增殖劑和化學(xué)敏化劑，這也是非常有利的。
發(fā)明內(nèi)容根椐本發(fā)明，提供了(i)精神抑制藥與為了減少由精神抑制藥引精神抑制藥與GABA促進(jìn)劑(包括GABA本身)的化學(xué)共軛物；(iii)精神抑制藥與抗增殖劑的化學(xué)共軛物；(vi)合成它們的方法；(v)其在治療和/或預(yù)防精神紊亂和疾病而減少常規(guī)精神抑制藥物的副作用中的用途；(v)其在治療和/或預(yù)防增殖性紊亂和疾病中的用途；和(vi)其作為化學(xué)敏化劑的用途。此處表明，精神抑制藥的化學(xué)共軛物的特征在于副作用(例如錐體外系癥狀)減至最少，精神抑制治療活性和抗增殖活性增強(qiáng)，化學(xué)敏化作用。此處還表明，與其源化合物相比，在其治療效力和最小化副作用方面，該化學(xué)共軛物還出人意料地具有協(xié)同效果。因此，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了含有與第二化學(xué)部分共價(jià)連接的第一化學(xué)部分的化學(xué)共軛物，其中笫一化學(xué)部分為精神抑制藥殘基，第二化學(xué)部分為為了減少當(dāng)精神抑制藥本身給藥而引起的副作用和/或?yàn)榱水a(chǎn)生抗增殖活性而選擇的有機(jī)酸殘基。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了含有作為活性成分的本發(fā)明的化學(xué)共軛物和可藥用栽體的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選包裝在包裝材料中，并且可通過包裝材料上或其中的印刷加以區(qū)分，用于治療精神紊亂或疾病，用于治療增殖性奮亂或疾病，和/或在與化療藥聯(lián)合和/或在化學(xué)敏化作用是有利的醫(yī)療條件下用于化學(xué)敏化作用。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種治療患者精神紊亂或疾病的方法，該方法包括給予患者治療有效量的本發(fā)明的化學(xué)共軛物。根椐如下所述的本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的另一特征，所述的精神紊亂或疾病選自精神分裂癥、妄想癥、兒童精神病、亨延頓氏舞蹈病和吉累斯德拉圖雷特氏綜合征。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，還提供了一種治療或預(yù)防患者中增殖性紊亂或疾病的方法，該方法包括給予患者治療有效量的本發(fā)明的化學(xué)共軛物.根據(jù)如下所述的本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的另一特征，增殖性素亂或疾病選自腦胂瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤和外周腫瘤。根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的另一特征，增殖性疾病為癌癥，例如多重耐藥癌癥。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，還提供了化學(xué)敏化方法。該方法包括給予需要其的患者化學(xué)治療有效量的一種或多種化療藥以及化學(xué)敏化有效量的本發(fā)明的化學(xué)共軛物。根據(jù)如下所述的本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的另一特征，患者患有癌癥，如多重耐藥癌癥。根據(jù)如下所述的本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的另一特征，第二化學(xué)部分通過酯鍵與第一化學(xué)部分共價(jià)連接，所述的酯鍵選自羧酸酯鍵、酰胺鍵和硫酯鍵。根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的另一特征，第二化學(xué)部分選自抗增殖藥殘基和GABA促進(jìn)劑殘基。根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的另一特征，精神抑制藥殘基具有抗增殖活性。根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的另一特征，精神抑制藥殘基具有化學(xué)敏化活性。根據(jù)所述優(yōu)逸實(shí)施方案的另一特征，精神抑制藥殘基選自吩塞喚殘基和吩噻漆衍生物殘基。根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的另一特征，精神抑制藥殘基選自典型精神抑制藥殘基和非典型精神抑制藥殘基.根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的另一特征，精神抑制藥殘基選自氯丙喚殘基、奮乃靜殘基、氯奮乃靜殘基、氯噻噸殘基、奮乃靜醋酯殘基、氟哌啶醇?xì)埢?、苯哌唑酮?dú)埢暹呃鄽埢?、氣哌利多殘基、螺哌隆殘基、匹莫齊特殘基、哌西他嗪殘基、阿米舒必利(amilsulpride)殘基、舒必利殘基、氯噻平殘基、齊拉西酮?dú)埢⑷鹉乩麣埢?、舒托必利殘基、阿立必利殘基、奈莫必利殘基、氯氮平殘基、奧氮平殘基、齊拉西嗣殘基、舍吲哚殘基、喹硫平殘基、氣西汀殘基、氟伏沙明殘基、地昔帕明殘基、帕羅西汀殘基、舍曲林殘基、丙戊酸殘基和苯妥英殘基。根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的另一特征，GABA促進(jìn)劑殘基選自(±)巴氯芬殘基、Y-氨基丁酸(GABA)殘基、Y-羥基丁酸殘基、氨基氧乙酸殘基、P-H-氯苯)-Y-氨基丁酸殘基、4-哌啶羧酸殘基、哌啶-4-磺酸殘基、3-氨基丙基亞膦酸殘基、3-氨基丙基膦酸殘基、3-(氨基丙基)甲基膦酸殘基和3-(2-咪唑基)-4-氨基丁酸殘基。根據(jù)所述優(yōu)逸實(shí)施方案的另一特征，抗增殖刑殘基選自丁酸殘基和4-苯基丁酸殘基.根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的另一特征，有機(jī)酸殘基具有通式-R-C(-0)-，其中R選自含l-20個(gè)碳原子的取代或未取代烴類殘基，含1-ii20個(gè)碳原子和至少一個(gè)選自氣、氮和硫的雜原子的取代或未取代烴類殘基以及R，其中^為具有通式-Z-C(-0)0-CHRr"R3的殘基，其中Z選自單鍵、含1-20個(gè)碳原子的取代或未取代烴類殘基、含1-20個(gè)碳原子和至少一個(gè)選自氣、氮和疏的雜原子的取代或未取代烴類殘基；R2選自氫和含1-10個(gè)碳原子的烷基；^選自氫、含1-20個(gè)碳原子的.取代或未取代烴類殘基、和含1-20個(gè)碳原子及至少一個(gè)選自氣、氮和硫的雜原子的取代或未取代烷基，根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，R為含3-5個(gè)碳原子的取代或未取代烷基。根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案中的另一特征，有機(jī)酸殘基選自丁酸殘基、戊酸殘基、4-苯基丁酸殘基、4-氨基丁酸殘基、視黃酸殘基、舒林酸殘基、乙酰水楊酸殘基、布洛芬殘基、丙二酸殘基、琥珀酸殘基、戊二酸殘基、富馬酸殘基和鄰苯二甲酸殘基。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，還提供了合成本發(fā)明的化學(xué)共軛物的方法。該方法包括將有機(jī)酸與精神抑制藥反應(yīng)，從而得到與精神抑制藥殘基共價(jià)連接的有機(jī)酸殘基。根據(jù)如下所述的本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的另一方面，有機(jī)酸殘基與精神抑制藥通過羧酸酯鍵共價(jià)連接，并且該方法還包括在反應(yīng)前將有機(jī)酸轉(zhuǎn)化為其酰氯衍生物，根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的另一特征，有機(jī)酸殘基通過硫酯鍵與精神抑制藥殘基共價(jià)連接，并且該方法還包括在反應(yīng)前將有機(jī)酸轉(zhuǎn)化為其酰氯衍生物和將精神抑制藥轉(zhuǎn)化為其硫醇衍生物。根據(jù)所述優(yōu)選實(shí)施方案的另一特征，有機(jī)酸殘基通過酰胺鍵與精神抑制藥殘基共價(jià)連接，并且該方法還包括在反應(yīng)前將有機(jī)酸轉(zhuǎn)化為其酰氯衍生物和將精神抑制藥轉(zhuǎn)化為其胺類衍生物.上述方法中所用的有機(jī)酸和精神抑制藥優(yōu)選來自于上述本發(fā)明的有機(jī)酸殘基和精神抑制藥殘基。當(dāng)有機(jī)酸為含游離氨基基團(tuán)的GABA促進(jìn)劑時(shí)，該方法還包括在反應(yīng)前將該游離氨基基團(tuán)用保護(hù)基保護(hù)，以便通過與精神抑制藥共價(jià)接的有機(jī)酸的氨基保護(hù)殘基之后除去保護(hù)基而得到。優(yōu)選地，該方法還包括在反應(yīng)前將有機(jī)酸轉(zhuǎn)化為其酰基咪唑化合物。本發(fā)明通過提供一種新的和有效的精神抑制藥化學(xué)共軛物而成功地克服了目前已知構(gòu)型的缺點(diǎn)，該共軛物在治療和預(yù)防精神性和/或增殖性紊亂和疾病以及用作化學(xué)敏化劑中可最小限度地引起有害的副作用。此處僅通過實(shí)施例、并參考附圖描述本發(fā)明?，F(xiàn)在具體參考詳細(xì)的附圖，應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是，細(xì)節(jié)以實(shí)施例的方式給出，并且僅用于解釋本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的討論，并且出于假定其確信為最有用的和易于理解本發(fā)明原則和概念方面的說明的原因而給出。在此方面，沒有試圖給出比原則性理解本發(fā)明所必需的細(xì)節(jié)更詳細(xì)的本發(fā)明的結(jié)構(gòu)細(xì)的附":'說;:、。、''附圖中附圖la和lb顯示了通過構(gòu)效關(guān)系(SAR)研究得到的條形圖和曲線圖，其表示了在腹膜內(nèi)注射5mg/)[g體重奮乃靜和等摩爾劑量的其化學(xué)共軛物的大鼠中，奮乃靜及其根據(jù)本發(fā)明的化學(xué)共軛物(AN167、AN168和AN130)對(duì)總強(qiáng)直性昏厥(圖la)和對(duì)催乳素血中濃度(圖lb)的影響。附圖2為表示在用5mg/Kg奮乃靜及其等摩爾劑量的根據(jù)本發(fā)明的化學(xué)共軛物治療的大鼠中總強(qiáng)直性昏厥的條形圖(SAR研究)；附圖3a和3b的條形圖和曲線圖表示了奮乃靜(5mg/Kg)、氯奮乃靜(7.5mg/Kg)及它們根據(jù)本發(fā)明的化學(xué)共軛物(AN167，AN168，AN180和AN187)(等摩爾劑量給予)對(duì)大鼠總強(qiáng)直性昏厥的影響(圖3a)以及奮乃靜、氯奮乃靜及它們的GABA化學(xué)共軛物AN168和AN187對(duì)大鼠催乳素血中濃度的影響(圖3b)。附圖4a-b為表示大鼠中強(qiáng)直性昏厥時(shí)間過程的比較曲線圖，所述強(qiáng)直性昏厥由奮乃靜及其根據(jù)本發(fā)明的化學(xué)共軛物(圖4a)和氯奮乃靜及其及其根據(jù)本發(fā)明的化學(xué)共軛物(圖4b)引起；附圖5a和5b的條形圖和比較曲線圖表示了本發(fā)明的奮乃靜與GABA(化合物AN168)化學(xué)共軛物以及等劑量奮乃靜與GABA的混合物對(duì)大鼠強(qiáng)直性昏厥的影響；附圖6為表示本發(fā)明的化學(xué)共軛物AN167和AN168對(duì)大鼠強(qiáng)直性昏厥影響的條形圖(四個(gè)獨(dú)立試驗(yàn)的平均值)；13附圖7a和7b的條形圖表示了化學(xué)共軛物AN168、等劑量奮乃靜和等劑量奮乃靜和GABA的混合物對(duì)大鼠強(qiáng)直性昏厥的影響，以2分鐘內(nèi)達(dá)到靶點(diǎn)的動(dòng)物百分?jǐn)?shù)(圖7a)和動(dòng)物達(dá)到靶點(diǎn)所需的時(shí)間(圖7b)測定；附圖8a和8b的比較曲線圖表示口服給予奮乃靜及其化學(xué)共軛物AN168對(duì)大鼠強(qiáng)直性昏厥的影響，以"鋼琴"測試測定(圖8b給出了在圖8a所示試驗(yàn)3個(gè)月后進(jìn)行的試驗(yàn)中得到的數(shù)據(jù))；附圖9a和9b的條形圖表示了大鼠中口服給予不同濃度的奮乃靜及其化學(xué)共軛物AN168引起的總強(qiáng)直性昏厥，以"鋼琴"測試測定(圖9b給出了在圖9a所示試驗(yàn)3個(gè)月后進(jìn)行的試驗(yàn)中得到的數(shù)據(jù))；附圖10a和10b的比較曲線圖表示了口服給予不同濃度的奮乃靜及其化學(xué)共軛物AN168對(duì)大鼠強(qiáng)直性昏厥時(shí)間過程的影響(圖10a)和對(duì)總強(qiáng)直性昏厥的影響(圖10b)，以24小時(shí)內(nèi)的"鋼琴"測試測定；附圖11為表示口服給予不同濃度的奮乃靜和AN168對(duì)大鼠總強(qiáng)直性昏厥影響的條形圖，以"壁"測試測定；附圖12給出了表示口服給予奮乃靜和AN168對(duì)大鼠催乳素血中濃度影響的比較曲線附圖13給出了表示奮乃靜及其根據(jù)本發(fā)明的化學(xué)共軛物AN130、AN167和AN168對(duì)B16鼠黑色素瘤細(xì)胞影響的比較曲線附圖14給出了表示奮乃靜、AN168、GABA和長春新堿和順鉑對(duì)C6大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞存活能力影響的比較曲線附圖15給出了表示奮乃靜、AN168、地塞米松對(duì)JurkatT淋巴瘤細(xì)胞存活能力影響的比較曲線附圖16給出了表示不同濃度的奮乃靜和AN168對(duì)用30pM長春新堿處理的C6大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞存活能力影響的條形附圖17為表示順鉑(5-50pM)和順鉑(5-50nM)與AN168的聯(lián)合對(duì)C6大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞存活能力影響的條形附圖18為表示奮乃靜、AN168和順鉑對(duì)C6大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞DNA片段影響的條形附圖19為表示奮乃靜及其化學(xué)共軛物AN130、AN167和AN168對(duì)正常腦細(xì)胞影響(IC50)的條形圖；附圖20為表示等摩爾劑量奮乃靜和AN168對(duì)肌細(xì)胞影響的條形圖；和附圖21為表示在腹膜注射奮乃靜和本發(fā)明的AN167化合物的大鼠和死亡率時(shí)間過程的比較曲線圖。具體實(shí)施例方式本發(fā)明為與有機(jī)酸共價(jià)連接的精神抑制藥化學(xué)共軛物，其制備方法，以及其在治療精神紊亂和疾病(例如但不局限于精神分裂癥)和增殖性紊亂和疾病(例如但不局限于腦腫瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤、外周腫瘤、MDR癌癥和其它增殖性疾病)中以及作為化學(xué)敏化劑中的用途。本發(fā)明的化學(xué)共軛物的原則和操作可參考附圖及相應(yīng)的說明而更好地理解。在詳細(xì)解釋本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施方案之前，應(yīng)當(dāng)理解的是，本實(shí)施例解釋。、本發(fā)明可包括其它實(shí)施方案，或者能以多種方式實(shí)踐或完成。同樣應(yīng)當(dāng)理解的是，此處所用的詞組和術(shù)語是為了說明本發(fā)明而不應(yīng)當(dāng)看作是對(duì)本發(fā)明的限制。當(dāng)考慮到本發(fā)明，可以假定共價(jià)耦合了精神抑制藥(其也可具有抗增殖活性和/或化學(xué)敏化活性)與GABA促進(jìn)劑或抗增殖劑的化學(xué)共軛物可表現(xiàn)出與最小的有害副作用有關(guān)的高度精神抑制活性和/或抗增殖治療活性以及化學(xué)敏化活性。該假定的根本基礎(chǔ)如下精神紊亂和疾病如精神分裂癥可用多種類型的精神抑制藥治療，所述藥物可分為典型精神抑制藥、如神經(jīng)安定藥和非典型精神抑制藥。然而，給予精神抑制藥一般伴隨有短期和長期的有害副作用，例如錐體外系癥狀(主要由典型精神抑制藥引起)和粒細(xì)胞缺乏癥(主要由非典型精神抑制藥引起)。出現(xiàn)這些有害的副作用、尤其是出現(xiàn)錐體外系癥狀、可歸因于多巴胺能Dl和D2受體中引起的失調(diào)和腦內(nèi)GABA體系活性的降低。因此，可以猜測，將精神抑制藥與GABA促進(jìn)劑共價(jià)耦聯(lián)可生成具有精神抑制活性且副作用最小的化學(xué)共軛物。特別地，可以假定精神抑制藥與GABA促進(jìn)刑的耦聯(lián)在此方面是非常有利的，既然其可生成同時(shí)具有精神抑制活性和增加GABA活性的化合物。15已知GABA體系活性的增加可減少由精神抑制藥引起的副作用，并且還可具有與GABA體系有關(guān)的其它治療優(yōu)點(diǎn)(例如情緒穩(wěn)定和放松)，所述的GABA體系活性的增加目前可通過給予GABA促進(jìn)劑或類GABA化合物得到。已知GABA還可拮抗由精神抑制藥引起的多巴胺能受體敏感性增強(qiáng)。然而，某種GABA促進(jìn)劑的給予受其親水性質(zhì)的限制。因此，還可假定，通過共價(jià)耜聯(lián)精神抑制藥和GABA促進(jìn)劑而得的化學(xué)共軛物的特征在于(i)由精神抑制藥部分和GABA促進(jìn)劑部分兩者引起的協(xié)同精神抑制活性和增加GABA活性；(ii)精神抑制藥引起的副作用減少；(iii)與源化合物相比，耦合的精神抑制藥與GABA促進(jìn)劑穿過血腦屏陣的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)改善；和(iv)對(duì)腦部多巴胺能受體較高的親和力，其從而可提高精神抑制活性。此外，在現(xiàn)有技術(shù)中已知一些精神抑制藥、具體是神經(jīng)安定藥如吩噻嗪、為有效的抗增殖劑，并且當(dāng)與化療藥聯(lián)合使用時(shí)還可用作化學(xué)敏化劑.因此，還可假定，將精神抑制藥和具有抗增殖活性的化學(xué)部分共價(jià)耦合的化學(xué)共軛物具有更高的抗增殖活性和/或化學(xué)敏化活性。在治療增殖性紊亂和疾病、尤其是在腦部的增殖性紊亂和疾病時(shí)，該化學(xué)共軛物是非常有利的，其歸因于精神抑制藥衍生物對(duì)腦部受體的親和力以及其改善的腦部藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。當(dāng)實(shí)際應(yīng)用本發(fā)明時(shí)，如下述實(shí)施例部分中另外解釋的，發(fā)現(xiàn)將精神抑制藥和為了減少由精神抑制藥引起的副作用而選擇的化學(xué)部分、如GABA促進(jìn)劑、或?yàn)榱水a(chǎn)生精神抑制活性而選擇的化學(xué)部分共價(jià)耦聯(lián)，可生成具有下述協(xié)同特征的化學(xué)共軛物(i)有害副作用最??；(ii)高度精神抑制活性；(iii)高度抗增殖活性；(vi)高度化學(xué)敏化活性；和(iv)毒性降低，所有這些特征與已知的精神抑制藥相比。包括GABA促進(jìn)劑的化學(xué)共梳物還以協(xié)同的精神抑制活性和GABA誘導(dǎo)活性為特征。因此，根據(jù)本發(fā)明，化學(xué)共軛物可用于治療精神素亂或疾病，以及作為抗增殖劑和/或作為化學(xué)敏化劑用于增殖性紊亂和疾病。根據(jù)本發(fā)明，用于治療精神性和/或增殖性紊亂和疾病的每種化學(xué)共軛物包括與第二化學(xué)部分共價(jià)連接的第一化學(xué)部分，第一化學(xué)部分是精神抑制藥殘基，而第二化學(xué)部分是為了減少當(dāng)給予精神抑制藥本身時(shí)而引起的副作用和/或?yàn)榱水a(chǎn)生抗增殖活性而選擇的有機(jī)酸。如此處所用的，術(shù)語"化學(xué)部分"指來源于化學(xué)化合物的殘基，該殘基保持其功能。術(shù)語"殘基"此處指與其它分子共價(jià)連接的分子主要部分，如本領(lǐng)域普遍接受的。因此，術(shù)語"精神抑制藥殘基"指與其它化學(xué)部分共價(jià)連接的精神抑制藥主要部分，該術(shù)語如上定義。本發(fā)明的精神抑制藥殘基來源于典型精神抑制藥或非典型精神抑制藥，包括例如氯丙溱殘基、奮乃靜殘基、氟奮乃靜殘基、氯哌塞噸殘基、奮乃靜醋酯殘基、苯哌利多殘基、渙哌利多殘基、氟哌利多殘基、螺哌隆殘基、匹莫齊特殘基、哌西他。桊殘基、阿米舒必利(amilsulpride)殘基、舒必利殘基、氯噻平殘基、齊拉西酮?dú)埢⑷鹉乩麣埢?、舒托必利殘基、阿立必利殘基、奈莫必利殘基、氯氮平殘基、奧氮平殘基、齊拉西酮?dú)埢?、舍吲哚殘基、喹硫平殘基、氟西汀殘基、氟伏沙明殘基、地昔帕明殘基、帕羅西汀殘基、舍曲林殘基、丙戊酸殘基和苯妥英殘基。根椐本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，精神抑制藥殘基還可具有抗增殖活性。該雙功能精神抑制藥包括例如吩塞喚及其衍生物。根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案，精神抑制藥殘基還可具有化學(xué)敏化活性，該雙功能精神抑制藥包括例如吩噻溱及其衍生物、如此處所用的術(shù)語"化學(xué)敏化性"指當(dāng)有化學(xué)敏化刑存在時(shí)，與沒有化學(xué)敏化劑存在時(shí)化療藥產(chǎn)生的細(xì)胞毒性水平相比，所測得的化療藥對(duì)癌癥細(xì)胞、尤其是多耐藥性癌癥細(xì)胞的細(xì)胞毒性增加或提高。此處可互換使用的術(shù)語"化學(xué)敏化劑"和"化學(xué)敏化劑"描述了使癌癥細(xì)胞對(duì)化療藥更敏感的化合物。如上所指出的，根據(jù)本發(fā)明，精神抑制藥與第二化學(xué)部分、即有機(jī)酸殘基共價(jià)耦聯(lián)。如此處所用的短語"有機(jī)酸殘基"指來源于含游離羧酸基團(tuán)的有機(jī)酸的殘基，所述殘基如本文定義。術(shù)語"游離羧酸基團(tuán)"包括其質(zhì)子化、離子化或鹽狀態(tài)的"-CH))OH"基團(tuán).根據(jù)本發(fā)明，或者為了減少當(dāng)精神抑制藥單獨(dú)給藥時(shí)引起的副作用，或者為了產(chǎn)生抗增殖活性，選擇有機(jī)酸殘基。根據(jù)本發(fā)明，有機(jī)酸殘基可以例如是具有同時(shí)-R-C(-O)-的殘基，其中R可例如是舍l-20個(gè)碳原子的烴類殘基.如此處所用的術(shù)語"烴類"指包括碳原子和氬原子共價(jià)連接的鏈作為其基本骨架的有機(jī)化合物。因此，本發(fā)明的烴類殘基可以是烷基或環(huán)烷基。如此處所用的術(shù)語"烷基"指含直鏈和支鏈基團(tuán)的脂肪烴。優(yōu)選烷基基團(tuán)含l-20個(gè)碳原子。無論何時(shí)此處提到數(shù)目范圍，例如"1-20",其指當(dāng)為烷基基團(tuán)時(shí)，該基團(tuán)可含l個(gè)碳原子、2個(gè)碳原子、3個(gè)碳原子等等，直到含20個(gè)碳原子。更優(yōu)選的，烷基為含1至10個(gè)碳原子的中等大小的烷基。更優(yōu)選的，烷基含3至5個(gè)碳原子。如此處所用的術(shù)語"環(huán)烷基"包括全碳的單環(huán)或稠環(huán)(即共享相鄰碳原子對(duì)的環(huán))基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)不含有完全共軛的7t電子體系。環(huán)烷基基團(tuán)非限制性的實(shí)例包括環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烷、環(huán)己二埽、環(huán)庚烷、環(huán)庚三烯和金剛烷。根據(jù)本發(fā)明，烴類殘基可以是直鏈或支鏈的.烴類殘基還可以是飽和或未飽和的。當(dāng)烴類殘基為未飽和的時(shí)，其碳鏈中可包括雙鍵或三鍵，未飽和的烴類殘基還可包括芳基。如此處所用的"芳基"基團(tuán)指全碳單環(huán)或稠環(huán)的多環(huán)(即共享相鄰碳原子對(duì)的環(huán))基團(tuán)有完全共軛的冗電子體系。芳基基團(tuán)非限制性的實(shí)例包括苯基、萘基和蒽基。烴類殘基還可以是取代的或未取代的。當(dāng)為取代的時(shí)，取代基可例如是烷基、環(huán)炕基、芳基、雜芳基、雜脂肪烴、羥基、烷氧基、芳?xì)饣⒎栈?、卣素、氣代、酰氨基和氨基?雜芳基"基團(tuán)指環(huán)中含一個(gè)或多個(gè)原子、如例如氮、氣和疏的單環(huán)或稠環(huán)基團(tuán)(即共享相鄰碳原子對(duì)的環(huán))，并且另外舍有完全共軛的7T電子體系。雜芳基基團(tuán)非限制性的實(shí)例包括吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、惡唑、逸唑、吡唑、嘧啶、喹啉、異喹啉和嘌呤。雜芳基基團(tuán)可以是取代或未取代的。當(dāng)為未取代的時(shí)，取代基基團(tuán)可以例如是烷基、環(huán)烷基、羥基、烷氣基、芳氧基、氛基、卣素、氧代、酰氨基和氨基。"雜脂肪基"基團(tuán)指環(huán)中舍一個(gè)或多個(gè)原子如氮、氧和疏的單環(huán)或稠環(huán)基團(tuán)。該環(huán)也可含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵.此外，該環(huán)不含有完全共軛的7T電子體系。雜脂肪基可以是取代或未取代的。當(dāng)為取代的時(shí)，取代基基團(tuán)可以例如是烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵素、三鹵素甲基、羥基、烷氣基、芳氧基、泉基、氧代、酰氨基和氨基。"羥基"基團(tuán)指-OH基團(tuán)。"烷氧基"基團(tuán)指如此處定義的-0-烷基和-o-環(huán)烷基兩者，"芳氧基"基團(tuán)指如此處定義的-O-芳基和-0-雜芳基兩者。"氧代"基團(tuán)指-C(-O)-R，基團(tuán)，其中R，例如可以是烷基、環(huán)烷基或芳基。"鹵素"基團(tuán)指氟、氯、溴或碘."三鹵素甲基，，基團(tuán)指-CX3-基團(tuán)，其中X為如此處定義的鹵素基團(tuán)。"氨基"基團(tuán)指-冊(cè)2基團(tuán)，"酰氨基"基團(tuán)指-C(-0)NRJb基團(tuán)，其中、和Rb可例如是氫、烷基、環(huán)烷基和芳基。根據(jù)本發(fā)明，烴類殘基還可包括分布在其鏈中的一個(gè)或多個(gè)雜原子。雜原子例如是氣、氮和/或疏。烴類殘基還可以是具有通式-Z-C(-0)0-CHRfR3的殘基，其中Z例如可以是單鍵或如上所述的取代或未取代烴類殘基；R2例如可以是氫或含1-10個(gè)碳原子的烷基殘基；113例如可以是氫或如上定義的烴類殘基。因此，由其能得到本發(fā)明的有機(jī)酸殘基的有機(jī)酸的代表性實(shí)例包括乙二酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、馬來酸、富馬酸、鄰苯二曱酸、異鄰苯二甲酸、四鄰苯二曱酸、丁酸、4-苯基丁酸、4-氨基丁酸(GABA)、戊酸、丙酸、視黃酸、乙酰水楊酸和布洛芬。根據(jù)本發(fā)明目前最優(yōu)選的實(shí)施方案，化學(xué)共軛物的第二化學(xué)部分為GABA促進(jìn)劑殘基。如此處所用的短語"GABA促進(jìn)劑殘基"指GABA促進(jìn)刑的殘基，該術(shù)語如上定義，而術(shù)語"GABA促進(jìn)刑"描述了能活化腦內(nèi)GABA體系并且因此與GABA藥理學(xué)相關(guān)的化合物。術(shù)語"GABA促進(jìn)刑，'因此可理解為包括GABA本身，而術(shù)語"GABA促進(jìn)劑殘基"因此可理解為19包括GABA本身的殘基。因此，根據(jù)本發(fā)明，GABA促進(jìn)劑殘基除了GABA(y-氨基丁酸)殘基本身外，還包括其它能與精神抑制藥共價(jià)耦聯(lián)的GABA促進(jìn)劑的殘基。該GABA促進(jìn)刑殘基的實(shí)例包括(±)巴氯芬殘基、六氫異煙酸殘基、Y-羥基丁酸殘基、氨基氧乙酸殘基、P-(4-氯苯)-Y-氨基丁酸殘基、哌啶-4-磺酸殘基、3-氨基丙基亞膦酸殘基、3-氨基丙基膦酸殘基、3-(氰基丙基)甲基膦酸殘基和3-(2-咪唑基)-4-氨基丁酸殘基。根據(jù)本發(fā)明目前優(yōu)選的另一實(shí)施方案，本發(fā)明的化學(xué)共軛物中的第二化學(xué)部分為抗增殖劑殘基。如此處所用的術(shù)語"抗增殖劑殘基"指以抗增殖活性為特征的化合物的殘基，所述殘基如此處定義，根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，抗增殖劑為丁酸或4-苯基丁酸。已知這些化合物可產(chǎn)生抗癌活性，并且還以GABA為其衍生物的化合物為特征，并此因此還可作為GABA模擬藥起作用。因此，本發(fā)明的化學(xué)共軛物的第二化學(xué)部分包括有機(jī)酸殘基，所述的有機(jī)酸殘基優(yōu)選為GABA促進(jìn)刑殘基或抗增殖刑殘基，這些術(shù)語如上定義且如上舉例，本發(fā)明化學(xué)共軛物的第二化學(xué)部分優(yōu)選通過酯鍵與第一化學(xué)部分共價(jià)連接。酯鍵可以是羧酸酯鍵、酰氨鍵或硫酯鍵。如此處所用的短語"羧酸酯鍵"包括"-O-C(-0)-"鍵。短語"酰氨鍵"包括"-SH-C(-O)-"鍵。已知該酯鍵可被腦源酶氬碘化(hydrolizable),例如酯酶和酰氨酶，因此可假定并進(jìn)一步通過此處描述的實(shí)驗(yàn)結(jié)果(例如見附圖5a-b)證明本發(fā)明的化學(xué)共軛物可作為在腦內(nèi)代謝的前藥起作用，并且因此可同時(shí)釋放精神抑制藥和有機(jī)酸，因此，而使精神抑制藥和有機(jī)酸具有有利的共同藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。該方法具有很大的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)槠涮峁┝?i)精神抑制藥和有機(jī)酸同時(shí)作用，其協(xié)同地減少了由藥物引起的副作用并具有兩部分的雙重功能；(ii)前藥與多巴胺能受體的親和力較高，其導(dǎo)致對(duì)腦增殖性疾病具有較高的協(xié)同精神抑制活性和較髙的協(xié)同抗增殖活性；和(iii)兩個(gè)化學(xué)部分的腦穿透性改善，另一方面，本發(fā)明還提供了一種合成如上所述的化學(xué)共軛物的方法。該方法通常通過將有機(jī)酸與精神抑制藥反應(yīng)、以獲得與精神抑制藥殘基共價(jià)連接的有機(jī)酸殘基而完成。其中，術(shù)語"有機(jī)酸的殘基"和"精神抑制藥的殘基"分別與術(shù)語"有機(jī)酸殘基"和"精神抑制藥殘基"等同，如這些術(shù)語在上文中定義的。對(duì)熟練技術(shù)人員顯而易見的是，將有機(jī)酸與精神抑制藥反應(yīng)，從而在它們之間形成共價(jià)連接，生成包括有機(jī)酸殘基和精神抑制藥殘基的終產(chǎn)品。述的有機(jī)酸殘基相應(yīng)的化合物，、并此因此可包括如上所述;;機(jī)酸殘基來源于其的所有有機(jī)酸。的GABA促i劑殘基相應(yīng)的GABA促進(jìn)劑。同樣的，有^酸可包括抗增殖劑，如丁酸和4-苯基丁酸，其與如上所述的抗增殖劑殘基相對(duì)應(yīng)。同樣的，與在本發(fā)明該方面的方法中反應(yīng)的精神抑制藥與如上所述的任意精神抑制藥殘基相對(duì)應(yīng)。進(jìn)行。如上所詳細(xì)討論的，本發(fā)明優(yōu)選的有機(jī)酸例如包括，抗增殖劑如丁酸及其衍生物，具有通式R-C(-0)-OH(與有機(jī)酸殘基R-C(-0)-0相應(yīng))的有機(jī)酸等等。這些優(yōu)選的有機(jī)酸大多數(shù)不包括游離氨基基團(tuán)，并且因此不需要其它操作而用于本發(fā)明的合成。如上所另外詳細(xì)討論的，在本發(fā)明的化學(xué)共軛物中，有機(jī)酸殘基和精神抑制藥殘基通過酯鍵共價(jià)連接，所述的酯鍵為羧酸酯鍵、硫酯鍵或酰胺鍵，如這些術(shù)語在上文中所定義的。當(dāng)殘基通過羧酸酯鍵共價(jià)連接時(shí)，合成本發(fā)明的化學(xué)共軛物的方法優(yōu)選通過首先將有機(jī)酸轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的酰氯衍生物、從而活化有機(jī)酸的方式進(jìn)行。接著按照所熟知的親核加成反應(yīng)，將酰氯衍生物與通常含有游離羥基的精神抑制藥反應(yīng)，以得到含有通過羧酸酯鍵與精神抑制藥殘基共價(jià)連接的有機(jī)酸殘基的預(yù)期化學(xué)共軛物。該反應(yīng)優(yōu)選在堿性條件下進(jìn)行，以活化精神柙制藥和/或中和以其鹽酸鹽形式存在的化合物。然而，有機(jī)酸和/或精神抑制藥可通過其它任意已知的方法活化。當(dāng)殘基通過硫酯鍵共價(jià)連接時(shí)，合成本發(fā)明的化學(xué)共軛物的方法其酰氯衍生物或其任意的其它活化衍生物來進(jìn)行。接著通過熟知的方法將硫醇化合物與活化的有機(jī)脧反應(yīng)，以得到舍通過疏酯鍵與精神抑制藥殘基共價(jià)連接的有機(jī)酸殘基的預(yù)期化學(xué)共軛物。應(yīng)當(dāng)注意的是，一些目前已知的精神抑制藥含有游離的硫醇基團(tuán)，并且因此該化合物可直接與有機(jī)酸的醜氯衍生物反應(yīng).不含游離硫醇基團(tuán)的精神抑制藥易于通過本領(lǐng)域熟知的方法反應(yīng)，從而得到其硫醇衍生物。當(dāng)殘基通過醜胺鍵共價(jià)連接時(shí)，合成本發(fā)明的化學(xué)共軛物的方法將精神抑制藥轉(zhuǎn)化為其酰胺衍生物來進(jìn)行，接著通過熟知的親核加成的i基基團(tuán)反應(yīng)，以得到含通過酰胺鍵與精神抑制藥殘i共價(jià)連接"有機(jī)酸殘基的預(yù)期化學(xué)共軛物。應(yīng)當(dāng)注意的是，一些目前已知的精神抑制藥含有游離的氨基基團(tuán)，并且因此該化合物可直接與有機(jī)酸的酰氯衍生物反應(yīng)。不含游離氨基基團(tuán)的精神抑制藥易于通過本領(lǐng)域熟知的方法反應(yīng)，從而得到其酰胺衍生物。當(dāng)有機(jī)酸不含有游離氨基基團(tuán)時(shí)，上述方法特別有效。然而，當(dāng)有機(jī)酸中含有有機(jī)氨基基團(tuán)時(shí)，例如為GABA促進(jìn)劑時(shí)，在上述與精神抑制藥的反應(yīng)中，氨基基團(tuán)應(yīng)當(dāng)被保護(hù)起來。由于游離氨基基團(tuán)是具有相對(duì)化學(xué)活性、因此會(huì)違愿地參與反應(yīng)的基團(tuán)，因此需要將游離基團(tuán)進(jìn)行保護(hù).因此，合成含具有游離氨基基團(tuán)的GABA促進(jìn)劑殘基的化學(xué)共軛物的優(yōu)選方法優(yōu)選首先通過將游離氨基基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)而進(jìn)行。保護(hù)氨基基團(tuán)可通過將有機(jī)酸與已知的保護(hù)基反應(yīng)而進(jìn)行，所述的保護(hù)基例如然而不限制于叔丁氣羰基(Boc)和苯氣羰基(Cbz)。接著將氨基保護(hù)的有機(jī)酸與精神抑制藥反應(yīng)，從而得到與精神抑制藥殘基共價(jià)連接的氨基保護(hù)的有機(jī)酸殘基。接著除去保護(hù)基。此外還優(yōu)選將氨基包含的有機(jī)酸轉(zhuǎn)化為其酰咪唑衍生物，從而在與精神抑制藥反應(yīng)前將有機(jī)酸活化。根據(jù)本發(fā)明還提供了含本發(fā)明的化學(xué)共軛物作為活性成分的藥物組合物。如此處所用的"藥物組合物"指含一種或多種此處描述的化學(xué)共軛物以及其它化學(xué)組分如可藥用載體和賦形劑的制劑。藥物組合物的目的是為了使化合物易于對(duì)患者給藥。下文中，術(shù)語"可藥用栽體"指對(duì)患者不引起顯著刺激、不消除所給予化合物的生物活性和性質(zhì)的載體或稀釋劑。所述栽體非限制性的實(shí)例為丙二醇、鹽水、有機(jī)溶劑與水的乳刑和混合物。此處術(shù)語"賦形劑"指加入藥物組合物中、使化合物易于給藥的惰性物質(zhì)。賦形劑非限制性的實(shí)例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和淀粉類型、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇.根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，藥物栽體為乳酸水溶液。在此方面，應(yīng)當(dāng)指出的是，根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明的化學(xué)共軛物易溶于含水介質(zhì)中，并且因此易于制備。該易于制備的性質(zhì)使本發(fā)明的化學(xué)共軛物對(duì)已知的精神抑制藥酯共軛物而言，具有額外的優(yōu)點(diǎn)，所述的已知精神抑制藥酯共軛物通常含有長鏈脂肪酸且因此不溶于水性介質(zhì)，因而以油性制劑給藥.制備和給予藥物的^支術(shù)可在"Remington'sPharmaceuticalSciences(Remington's制藥科學(xué))，'MackPublishingCo.，Eastern,PA,最新版本中找到，其此處引入作為參考。適宜的給藥途徑例如包括口服，直腸，透粘膜，透皮，腸內(nèi)或非胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)，包括肌內(nèi)、皮下、鏈內(nèi)注射和鞘內(nèi)注射、直接心室內(nèi)注射、靜脈注射、腹膜內(nèi)注射、鼻內(nèi)或眼球內(nèi)注射。本發(fā)明的藥物組合可通過本領(lǐng)域眾所周知的方法制備，例如通過常規(guī)的混合、溶解、制粒、糖包衣、研磨、乳化、膠囊、裹入或冷凍干燥方法制備，用于本發(fā)明的藥物組合物可通過常規(guī)方法、使用一種或多種含賦形劑和輔助刑的可藥用栽體來制備，所述的可藥用栽體可使活性化合物易于加工成可藥用制劑。適當(dāng)?shù)闹苿┤Q于所選擇的給藥途徑。對(duì)于注射液，本發(fā)明的化學(xué)共軛物可制成水性溶液，優(yōu)選為可生物兼容的緩沖液，如Hank，s溶液、Ringer，s溶液、或舍或不含有機(jī)溶劑如丙二醇、聚乙二醇的生理鹽水緩沖液。對(duì)于透粘膜給藥，可在制劑中使用滲透促進(jìn)刑。該滲透促進(jìn)劑在本領(lǐng)域通常是已知的。對(duì)于口服給藥，所述化學(xué)共軛物可通過將活性化合物與本領(lǐng)域熟知的可藥用栽體聯(lián)合來制備。該栽體可使本發(fā)明的共軛物制成對(duì)患者口服給藥的片劑、烷基、糖衣片、膠囊、液體、凝膠、糖漿、骨劑、懸浮液等等。用于口服的藥物組合物可通過如下制備使用固體賦形劑，可選將所得混合物研磨，如果需要的話，加入適宜的輔助劑，之后加工顆?；旌衔铮玫狡瑒┗蛱且缕?。適宜的賦形劑具體是填充劑，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素產(chǎn)品，如例如玉米淀粉、小麥淀粉、未淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、西黃革膠、甲基纖維素、羥丙甲奸維素、羧甲基纖維素鈉和/或可生物兼容的聚合物如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果希望的話，可加入分散劑，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、海藻酸或其鹽如海藻酸鈉。糖衣片芯有適宜的包衣，為此目的，可使用濃縮的糖溶液，其可任意的含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、carbopolgel、聚乙二醇、二氣化鈦、漆溶液和適宜的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。片或糖衣片包衣液中可加入染料或色素，以區(qū)分或賦予活性化合物不同劑量聯(lián)合以特征'可口服使用的藥物組合物包括由明膠制成的推入配合膠囊和由明膠和增塑劑如丙三醇或山梨酵制成的密封軟膠囊。推入配合膠囊可含有與填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉、潤滑劑如滑石粉或硬脂酸鎂和任選穩(wěn)定劑混合的活性成分.軟膠囊中，活性成分可溶解或懸浮于適宜液體中，如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。此外還可加入穩(wěn)定劑。所有用于口服給藥的制劑應(yīng)當(dāng)是適于所選擇給藥途徑的刑型。對(duì)于口腔給藥，組合物可以是以常規(guī)方法制成的片或錠的形式。對(duì)于吸入給藥，用于本發(fā)明的化學(xué)共軛物可以以下方式方便地轉(zhuǎn)運(yùn)使用適宜的拋射劑如二氯二氟甲烷、三氣氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳從加壓罐或霧化罐中噴射出氣溶膠噴霧。當(dāng)為加壓氣溶膠時(shí)，單位劑量可通過轉(zhuǎn)運(yùn)定量劑量的閥來確定。膠嚢和藥液桶、如用質(zhì)^乳糖或淀粉的粉末混合物。一'"''此處描述的化學(xué)共軛物可制成用于非胃腸道給藥的形式，例如通過推注或輸注給藥。注射用制劑可以是單位劑量形式，例如在安瓿或多劑量容器，任選加入防腐劑。組合物可以是懸浮液、溶液或油性或水性介質(zhì)中的乳劑，還可含有制藥組分，如助懸刑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。的水溶液。此外，可將活性化合物的懸浮液制成適宜的油性注射懸浮液。適宜的親脂性溶劑或栽體包括脂肪油如芝麻油，或者合成脂肪酸酯，如油酸乙酯、甘油三酯或脂質(zhì)體。水性注射懸浮液可含有能增加懸浮液粘度的物質(zhì)，如羧曱基纖維素鈉、山梨醇或右旋糖酐，懸浮液可選還含有適宜的穩(wěn)定劑或能增加共軛物溶解度、從而能制備髙濃縮溶液的物質(zhì)?？蛇x擇地，活性成分使用前可以是用于與適宜栽體、例如無菌無熱原的水、組成組分的粉末形式。本發(fā)明的化學(xué)共軛物也可使用如常規(guī)栓劑基質(zhì)、如可可酯或其它甘油酯制成直腸組合物，如栓劑或保留灌腸。此處描述的藥物組合物也可含有適宜的固態(tài)凝膠相栽體或賦形劑。該栽體或賦形劑的實(shí)例包括但不局限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物如聚乙二醇。性成分、以達(dá)到預(yù)期目的組合物。更具體的，藥物有效量指化學(xué)共軛物能有效防止、緩和或改善疾病癥狀或延長所治療患者生命的量。確定治療有效量是在本領(lǐng)域技術(shù)人員能力范圍內(nèi)的，特別是參考此處詳細(xì)公開的內(nèi)容，對(duì)于本發(fā)明的方法中所用的任意化學(xué)共軛物，治療有效量或劑量最初可從細(xì)胞培養(yǎng)物和/或動(dòng)物的活性分析中估計(jì)。例如，劑量可制成在動(dòng)物模型能達(dá)到包括通過活性分析測定的IC50(例如達(dá)到半數(shù)抑制增殖活性的測試化合物的濃度)在內(nèi)的循環(huán)濃度范圍的量。該信息可用于更精確地測定在人中的有用刑量。準(zhǔn)藥學(xué)方法來測定，例如通過測定目標(biāo)化合物的IC50和LD5Q(測試動(dòng)物50。/。致死的劑量)來測定.從這些活性分析和動(dòng)物研究中得到的數(shù)椐可用于確定對(duì)人的劑量范圍，劑量可根據(jù)所用劑型和所采用的給藥途徑而變化?？捎伤饺酸t(yī)師25根據(jù)患者的狀況選擇正確的制劑、給藥途徑和劑量。(例如參見Fingl等人，1975，"ThePharmacologicalBasisofTherapeutica(治療的藥理學(xué)基礎(chǔ))"第一章，第一頁).可根據(jù)個(gè)體調(diào)節(jié)劑量和給藥間隔，以得到活性部分足以維持精神抑制和/或抗增殖效應(yīng)的血漿濃度，術(shù)語稱之為最低有效濃度(MEC)。每種制劑的MEC可能不同，但可根據(jù)體外和/或體內(nèi)數(shù)據(jù)估計(jì)，例如達(dá)到50%-90%抑制某種細(xì)胞增殖所需的濃度可使用此處所述的分析確定。達(dá)到MEC所需的劑量取決于個(gè)體的性質(zhì)和給藥途徑。HPLC分析或生物分析法可用于檢測血漿濃度。給藥間隔也可使用MEC值來確定。制劑.應(yīng)當(dāng)按照能維持血漿濃度在10%-90%的時(shí)間、優(yōu)選為30%-90%、最優(yōu)選50%-90%的時(shí)間內(nèi)高于MEC的方案給藥。根據(jù)所治療病情的嚴(yán)重程度和響應(yīng)性，也可以是在長達(dá)幾天至幾個(gè)星期或直到治愈或疾病狀態(tài)消除的治療過程中，單次給予上述緩釋組合物。當(dāng)然；所給予組合物的量可根據(jù)所治療患者、痛苦的嚴(yán)重程度、給藥方式、處方醫(yī)師的判斷等等而變化。如果希望的話，本發(fā)明的組合物可放在包裝或配藥裝置中，如FDA認(rèn)可的成套包裝中，所述的包裝或配藥裝置可含一種或多種含活性成分的單位劑量形式。包裝例如可含有金屬或塑料薄片，如透明包裝。包裝或配藥裝置中還可有給藥說明。包裝或配藥裝置中也可有與政府代理商規(guī)范的藥廠給出的容器形式、藥物的使用或銷售有關(guān)的注意事項(xiàng)，該注意亊項(xiàng)可反映代理商對(duì)組合物形式或?qū)θ嘶颢F給藥的認(rèn)可。該注意事項(xiàng)例如是貼美國食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)處方藥物認(rèn)可的標(biāo)簽，或者是認(rèn)可的產(chǎn)品插入。也可制備含有本發(fā)明的化學(xué)共軛物的組合物，放于適宜容器中并標(biāo)記出所治療的適應(yīng)癥，其中本發(fā)明的化學(xué)共軛物與相容的藥物栽體一起制備。標(biāo)簽上適宜的適應(yīng)癥包括例如治療精神分裂癥、妄想癥、兒童精神病、亨延頓氏舞蹈病和吉累斯'德拉圖雷特氏綜合征、腦增殖性疾病和MDR癌癥和化學(xué)敏化作用，如這些術(shù)語在上文中定義的。因此，根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，該藥物組合物可包裝在包裝材料中，并且可通過包裝材料上或其中的印刷加以區(qū)分，用于治療精神紊亂或疾病，用于治療腦或外周增殖性紊亂或疾病，用于治療癌如MDR癌癥，和/或在與化療藥聯(lián)合和/或在化學(xué)敏化作用是有利的醫(yī)療條件下用于化學(xué)敏化作用.根據(jù)本發(fā)明，還提供了在患者(例如人)中治療或預(yù)防精神紊亂或疾病的方法。該方法通過給予所治療患者治療有效量的一種或多種本發(fā)明的化學(xué)共軛物來進(jìn)行。如此處所用的術(shù)語"方法"指完成給定任務(wù)的方式、方法、技術(shù)和過程，包括但不局限于已知的或者化學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、生物學(xué)、生物化學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的從業(yè)者易于從已知的方式、方法、技術(shù)或過程中得到的方式、方法、技術(shù)和過程.此處，術(shù)語"治療"包括消除、基本上抑制、減緩或逆轉(zhuǎn)疾病的現(xiàn)。如此處所用的短語"精神紊亂或疾病，，指由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損而以精神狀態(tài)為特征的紊亂或疾病，可用本發(fā)明的化學(xué)共軛物治療的精神紊亂或進(jìn)步的實(shí)例包括但不局限于精神分裂癥、妄想癥、兒童精神病、亨延頓氏舞蹈病和吉累斯德拉圖雷特氏綜合征。如此處所用的術(shù)語"給藥"指將本發(fā)明的化學(xué)共軛物轉(zhuǎn)運(yùn)到受精神紊亂或疾病影響的腦部區(qū)域或部位的方法.本發(fā)明的化學(xué)共軛物可通過腹膜內(nèi)給藥。更優(yōu)選地，可口服給藥，術(shù)語"患者"指動(dòng)物，主要是指有血腦屏陣的哺乳動(dòng)物，包括人。術(shù)語"治療有效量"指所給予的化學(xué)共軛物能一定程度地緩和所治療精神紊亂或疾病的一種或多種癥狀的量。根據(jù)本發(fā)明的方法，治療有效量優(yōu)選為lmg/kg體重至50mg/kg體重，更優(yōu)選為2mg/lcg體重至30mg/kg，更優(yōu)選為2mg/kg體重至20mg/kg，最優(yōu)選為2mg/kg體重至10mg/kg因此本發(fā)明涉及具有精神抑制活性的化學(xué)共扼物。由于其具有增強(qiáng)的精神抑制活性且以由此引起的副作用最小為特征，本發(fā)明的化學(xué)共軛物具有很高的優(yōu)越性。如此處所用的術(shù)語"副作用"指對(duì)患者給予某種藥物而出現(xiàn)的有害癥狀。所述癥狀例如包括錐體束外癥狀，如上詳細(xì)描述的，并且一般與給予精神抑制藥有關(guān)。27根據(jù)本發(fā)明，還提供了治療或預(yù)防患者(例如人)中增殖性紊亂或疾病的方法。該方法通過給予所治療患者治療有效量的一種或多種本發(fā)明的化學(xué)共軛物而進(jìn)行。如此處所用的術(shù)語"增殖性紊亂或疾病"指以細(xì)胞增殖為特征的紊亂或疾病，可通過本發(fā)明預(yù)防或治療的細(xì)胞增殖病情例如包括惡性腫瘤如癌癥和良性胂瘤。如此處所用的術(shù)語"癌癥"指各種類型的惡性贅生物，其中大多數(shù)可4曼入周圍組織，并且可轉(zhuǎn)移至不同位點(diǎn)，如Stedman，smedicaldictionary第25版(Hensyled.1990)中定義的。可用本發(fā)明的化學(xué)共軛物治療的癌癥的實(shí)例包括但不局限于腦癌和皮膚癌。這些痛癥還可細(xì)分。例如，腦癌包括多形性惡性膠質(zhì)瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、室管膜瘤(ependyo歸)、間膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、腦(脊)膜瘤、肉瘤、成血管細(xì)胞瘤、松果腺薄壁組織(pinealparenchymal),同樣，皮膚癌也包括黑素瘤和Kaposi，肉瘤。其它可用本發(fā)明的化學(xué)共軛物治療的癌癥疾病包括乳頭狀瘤、胚神經(jīng)膠質(zhì)瘤(blastoglioraa)、印巢癌、前列腺癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、星形細(xì)胞瘤、頭癌、頸癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌、曱狀腺癌、胰腺癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、非白血性白血病、淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤。其它非癌性增殖性疾病也可用本發(fā)明的化學(xué)共軛物治療，該非癌性增殖性疾病包括例如狹窄、再狹窄、支架狹窄、血管移植再狹窄、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、血管生成、肺纖維化、肝硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、腎小球性腎炎、糖尿病性腎炎、凝血性微血管病綜合癥和移植排斥反應(yīng)。如下述實(shí)施例部分所證明的，本發(fā)明的化學(xué)共軛物對(duì)廣譜癌癥細(xì)胞、包括NDR癌癥細(xì)胞具有高的和有力的抗增殖活性。如下述實(shí)施例部分所另外證明的，當(dāng)本發(fā)明的化學(xué)共軛物與各種化療藥聯(lián)用時(shí)，還表現(xiàn)出化學(xué)敏化活性。因此，根據(jù)本發(fā)明還提供了化學(xué)敏化活性的方法，如該術(shù)語在上文中所定義的。該方法通過給予患者治療有效量的一種或多種化療藥和化學(xué)敏化有效量的本發(fā)明的化學(xué)共軛物來進(jìn)行。如此處所用的，短語"化學(xué)敏化有效量，，指當(dāng)有治療量化療藥存在時(shí)足以產(chǎn)生可測定的化學(xué)敏化作用的量。當(dāng)患者患有MDR癌癥、例如但不局限于非白血性白血病、淋巴瘤、癌瘤或肉瘤時(shí)，該方法特別有效。根據(jù)本發(fā)明，化療藥例如可以是下述之一烷化劑，如氮芥、乙撐亞胺、安乃近、烷基磺酸鹽、亞硝脲、三氮彿；抗代謝藥，如葉酸類似浙、嘧啶類似物和嘌呤類似物；天然產(chǎn)物，如長春花堿、鬼臼乙叉甙、抗生素、酶、紫杉醇、生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑；各種藥物如錯(cuò)商t合物、蔥二嗣(anthracenedione)、蔥環(huán)類抗生素、取代脲、甲肼衍生物或腎上腺皮質(zhì)抑制劑；或激素或拮抗劑，如腎上腺皮質(zhì)類固醇、黃體嗣、雌激素、抗雌激素藥、雄激素、抗雄激素藥或促性激素釋放激素類似物。化療藥優(yōu)選為氮芥、鬼臼乙叉甙、抗生素或扭配合物。優(yōu)選的化療藥為順鉑和長春新堿(vincistine)。因此，本發(fā)明教導(dǎo)了精神抑制藥的新的化學(xué)共軛物，其與相應(yīng)的非軛合精神抑制藥相比，可產(chǎn)生較高的抗增殖活性，且副作用基本上較少、毒性較低。這些新的共軛物還表現(xiàn)出抗增殖活性和化學(xué)敏化活性，因此可作為以減少副作用、毒性降低和對(duì)腦細(xì)胞有較高親和力為特征的前藥、或者作為與化療藥聯(lián)用的化學(xué)敏化刑而有利地用于治療增殖疾病。通過下述非限制性實(shí)施例的解釋，本發(fā)明的其它目的、優(yōu)點(diǎn)和新特征對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是顯而易見的。另外，如上所述和如實(shí)施例得到實(shí)驗(yàn)支持/',^^"'實(shí)施例參考下述實(shí)施例，所述實(shí)施例與上述說明一起非限制性地解釋本發(fā)明。化學(xué)合成及分析本發(fā)明的示范化學(xué)共軛物如下合成將神經(jīng)安定藥吩噻嗪和氟奮乃靜與短鏈脂肪酸丙酸、丁酸和戊酸以及和4-苯基丁酸和y-氨基丁酸(GABA)反應(yīng)。制備得高產(chǎn)率的化合物，并分離出結(jié)晶固體，溶解于1%乳酸水溶液中。由吩噻溱或氣奮乃靜以及有機(jī)酸制備的化學(xué)共軛物的合成一一般方法將神經(jīng)安定藥吩噻嗪或氟奮乃靜(1當(dāng)量)、短鏈脂肪酸的酰氯衍生物(1.1當(dāng)量)和可選Et3N(2當(dāng)量)(用于使原料的鹽酸鹽游離出)在5-1Oml二甲基酰胺(DMF)的混合物于室溫、氮?dú)夥諊聰噭?dòng)24小時(shí)，接著將混合物于乙脧乙酯和水中分配，之后有機(jī)層用5%NaHC03和鹽水沖洗，MgS04干燥，過濾，蒸發(fā)，得到預(yù)期產(chǎn)品。4-苯基丁酸吩逸喚酯(AN130)的合成將吩噢'秦和4-苯基丁酰氯(4-苯基丁酸的酰氯)如上所述進(jìn)行反應(yīng)。所得殘基粗品用1:10的甲醇乙酸乙酯的混合物作為洗脫液、通過硅膠色詳柱純化。得到黃色油狀產(chǎn)品(產(chǎn)率78%)。'H-NMR(CDC13):S=.94(qdnt,J-6Hz,4H'C02CH2C//2，ArNCH2C/f2)，2.32(t,J=6Hz，2H,C02C//2)，2.64(m，12H，sixNCf/2)>3.93(t，5.6Hz'2H'ArNCi/2)，4,17(t,5.3Hz，2H,NCH2C//20),6.82-7.30(m'2H,Ar,Ph)ppn],'3C-NMRi;CDCl3):5=23.25(C、H2CH2C02)，26,46(ArNCH2CH2),33.56(CH2Ph),35.06(CH2C02)，45.〗0(ArNCH2)，52.23(twoNOI2)，52.72(twoNCH2),55.25(ArNCH2CH2CH2)，57.04(NCH2CH2。)，61.32(NCH2CH20)，16.00(C,，C0),122.51(C3)'123.15(C8)，123.S6(CH2C(CH)2)，25.13(C2),126.02(>Ph),127.56(C9),27.63(C7),128,0〗(。-P〗])，12S.41("!-Ph)，128.49(C4)，173.33(C02)ppm.MS(CI,m/z(%)=550(MH+，i.7).丁酸吩^溱酯(AN167)的合成將吩噻喚和丁醜氯(丁酸的酰氯)如上所述進(jìn)行反應(yīng)。得到黃色油狀產(chǎn)品(產(chǎn)率74%),不需要另外純化可直接使用。'H德R(CDC13):5=0:93(t，J=7.3(5Hz,3H,Me)，1.63(sext,J-7.44Hz,2H,C//2Me),1.95(quint,J=6.7Hz,2H,ArNCH2C//2),2.27(t，./=7.46Hz'2H'C02C//2)，2.43(m，10H，fiveNCH2),2.57(t,J=5.96Hz,2H,NCH2CH20)，3,66(t，J-5.96Hz，2H，ArNC恥4.18(t，J=5.9Hz，2H，NCH2C^O),6.66(m，7H，Ar)ppm.13C-NMR(CDC13):S=3.54.(CH3CH2),18.29(MeCH2)，24,06(ArNCH2CH2)，36.03(CH2C02)，45.15(ArNCH2)，53,09(twoNCH2),53.23(twoNCH2)，55.30(ArNCH2CH2CH2)，56,51(NCH2CH20),61.48(NCH2CH20),115.64(d，C,o);122.02(C3)，122.69(Q)，123.27(C5),124.52(C6)，127.23(C7),127,29(C9)，127.68(C4),133.00(C2),144.32(C12)，146.29(Cu),173.37(C02)ppm.MS(CI，NH3):m/z(%)=473100),474(MH+，82.64).丙酸吩噻漆酯(AN170)的合成將吩噻喚和丙統(tǒng)氯(丙酸的酰氯)如上所述進(jìn)行反應(yīng)。得到黃色油狀產(chǎn)品(產(chǎn)率85%)，不需要另外純化可直接使用。'H-雨R(CDC3):5=1.12(t,7.53Hz,3H，她)，1,95(quint,J-6.8Hz，2H'ArNCH2CH2)，2.32(q，J-7.57Hz,2H，C02CF2)，2.51(rn,10H,fiveNC刷，2.61(t，/=5.95Hz,2H，NC^2CH20)，3,89(t,/-6.8Hz,2H,ArNC仏)'4.〗6(t，9.92Hz,2H，NCH2O720),6.98(m，7H,Ar)ppm.13C-NMR(CDC3):5=9.01(CH3),24.08(ArNCH2CH2),27.44(CH2C02)，45.18(ArNCH2)，53.09(twoNCH2),53.26(twoNCH2)，55.32(ArNCH2CH2CH2)，56,50(NCH2CH20),61.63(NCH2CH20)，15,67(C,'C,0)，122.05(C3)，122.72(Cs)，123.30(C5)，124.56(C6)，127.26(C7),127.33(C9)，127.71(C4)，〗33.03(C2)，]44.35(CI2),46,32(C"),]74.24(C02)ppm.MS(CI,NH3):m/z(%)=物(MH+，100)，458(M，47.63).戊酸吩漆溱酯(AN178)的合成將呤逸溱和戊酰氯(戊酸的酰氯)如上所述進(jìn)行反應(yīng)。所得殘基粗品用7:4的乙酸乙酯己烷的混合物作為洗脫液、通過硅膠色譜柱純化。得到淺黃色油狀產(chǎn)品(產(chǎn)率75%)。31H-NMR(CDC13):5=0.86(t，J-7.23Hz,3H，Me),1.29(sext,J-6.97Hz'2H，C迅Me)，1,56(quint'J=7.09Hz,2H,CH2CH2C02),.87(quint,J=6,79Hz,2H，ArNCH2C//2),2,26(t，J-7.64取2H，O/2C02)，2,37(m，戰(zhàn)fiveNC//2),2.54(t,J，5.93Hz'2H，ArNC//2)，4.14(t，J=5.95Hz,2H,NCH2C//20),6.53-7.14(m，7H，Ar)ppm.)3C-NMR(CDC13):5-13.51(CH3CH2)，22.02(CH2Me),23.89(CH2CH2Me)，26.82(ArNCH2CH2)，33.80(CH2C02),45.07(ArNCH2)，53.00(twoNCH2)，53,16(twoNCH2)，55.09(ArNCH2CH2CH2)，56,46(NCH2CH20),61.42(NCH2CH20)，川.6S(q,/-3.77Hz,C,),15,73(CI0),1S.74(q，J-3.77Hz>C3)，122.85(Cs)，123.77(C6),124.02(q,■/-272Hz,CF3)，127.20(C7)，27.29(C9)，127,42(C4),129.34(q，J=32Hz,C2),129.69(C5),44.08(Cn)，145,51(C12)，173.45(C02)ppra.MS(CI應(yīng)3):m/z(%)=522(MH+，100).丙酸氣奮乃靜酯(AN179)的合成將氟奮乃靜和丙酰氯(丙酸的酰氯)如上所述進(jìn)行反應(yīng)。得到淺黃色油狀產(chǎn)品(產(chǎn)率95%)，不需要另外純化可直接使用.'H-麗R(CDC13):5=l.2(t，J=7.55Hz'3H,竭，1.91(—t，J-7.8Hz'2H，ArNCH2C//2),2.32(q，J二7.56Hz,211,C02C//2),2.45(m'10H,fiveNC//2),2.59(t,5,92Hz'2H,NC//7_CH20)，3.93(t,h7.12Hz'2H，ArNC//2),4.7O5.95Hz,2H，NCH2C//20)，6.67-7.14(m,7H,Ar).'3C-NMR(CDC13):S=8.9!(她)，23.87(ArNCH2CH2)，27.33(CH2C02),45,05(ArNCH2),52.98(twoNCH2)，53.〗7(twoNCH2)，55.07(ArNCH2CH2CH2)>56.42(NCH2CH20),61.54(NCH2CH20),川.65(q'7=3Hz，Ci)'115.71(C10),I1S.73(q,J=3.77Hz,C]),122.84(C8),]23.73(C6)，123.99(q,J-272Hz,C3),127.18(C7)，127.27(C9),127.41(C4)，129.30(q,J=32Hz，C2)，129.65(C5)，144.05(Cn),145.4S(CI2)，74.0(C0》.MS(CI聰3):m/z(%)=494(MH".,100).丁酸氟奮乃靜酯(AN180)的合成將氟奮乃靜和丁醜氯(丙酸的酰氯)如上所述進(jìn)行反應(yīng)。得到淺黃色油狀產(chǎn)品(產(chǎn)率97%)，不需要另外純化可直接使用?！紿-畫R(CDCI3):5-0.93(t，J-7.4Hz,3H，Me),U2(sext,7,4Hz，2H,C瑪Me),1.92(quint，7.18Hz，2H,ArNCH2CH2),2.27(t,J"-7.4Hz，2H，C02C7f2),2,45(m,IOH，f〗veNC仏)，2.58(t,/=5.9Hz,2H>NC//2CH20),3,93(t,7.2Hz,2H,ArNCi72)，4.17(t,J=5.98Hz,2H，NCH2C//20)，6.67-7.〗3(m，7H,Ar)ppm.13C-雨R(CDC13):5-13.42(CH3CH2)，IS.20(MeCH2)，23.S5(ArNCH2CH2)，35.92(CH2C02)，45,02(ArNCH2),52.97(twoNCH2)，53.〗4(twoNCH2),55.04(ArNCH2CH2CH2)，56.43(NCH2CH2。)，61.39(NCH2CH20)，U1.62(q，/=3Hz，Q),115.68(C10)'(q,3.77Hz，C3)，]22.80(Cs)，23,70(C6)，123.98(q,/-272Hz,CF3),127.〗5(C7)，127.24(C9),127,38(C4)，〗29.27(q,J=32Hz，C2)，129.62(C5)，144.03(C"),145.46(C12),173.23(C02)ppm.MS(C17CH4):m/z(%)=507.18(M+,75.3)，50S.1S(MH57.57),419J3(M-0^802，82).戊酸氟奮乃靜酯(AN181)的合成將氟奮乃靜和戊酰氯(戊酸的酰氯)如上所述進(jìn)行反應(yīng)。所得殘基粗品用7:4的乙酸乙酯己烷的混合物作為洗脫液、通過硅膠色詳柱純化。得到淺黃色油狀產(chǎn)品(產(chǎn)率75%)。'H-NMR(CDC13):5=0.86(t，/-7.23Hz，3H,Me)'1,29(sext,/-6,97Hz,2H,CH2Me),1.56(quint,7,09Hz，2H'CH2CH2C02)，LS7(—〖,/-6.79Hz32H，ArNCH2C^)，2.26(t'J-7.64Hz，2H，CW2C02)，2.37(n]，10H,fiveNC&)，2.54(t'5.93Hz,2H，ArNC//2)，4.14(t,J=5.95Hz，2H，NCH2C//20)，6.53-7.14(m，7H,Ar),"C-NMR(CDC13):3=13.51(Me),22.02(CH2Me),23.S9(CH2CH2Me)，26.82(ArNCH2CH2)，33.S0(CH2C02)，45,07(ArNCH2)，53.00(twoNCHZ),53.16(twoNCH2)，55.09(MNCH2CH2CH2),56.46(NCH2CH20),61.42(NCH2CH20)，111.68(q,3.77Hz,Ct)，115.73(C0)，(q,3.77Hz,C3)，〗22.85(Cs),23.77(C6)，124.02(q，272Hz，CF3),127.20(C7)，127.29(C9),27.42(GO,129.34(q，32Hz,C2)，〗29.69(C5)，144.08(C)，145.51(C)2),173.45(C02),MS(CI/NH3):m/z(%)-522(MH\100),由吩噻嗪或氣奮乃靜以及氨基有機(jī)酸制備的化學(xué)共軛物的合成一一一般方法將N-保護(hù)的氨基酸(1當(dāng)量)和羰基二咪唑(CDI)(1.1當(dāng)量)在5-10mlDMF中的混合物于氮?dú)夥諊聰噭?dòng)1小時(shí)。之后加入吩塞溱或氟奮乃靜(l當(dāng)量)，該混合物于901C、氮?dú)夥諊聰噭?dòng)24小時(shí)。將所得漿液蒸發(fā)，于乙脧乙酯和水中分配。將水相用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相，并用NaHC03沖洗兩次，鹽水沖洗兩次，MgSO,干燥，過濾，蒸發(fā)。得到淺黃色油狀的N-保護(hù)產(chǎn)品。N-保護(hù)基從產(chǎn)品中如下除去將4NHC1在乙酸乙酯中的溶液逐滴加入N-保護(hù)產(chǎn)品在乙酸乙酯中的溶液中。該混合物于室溫下攪動(dòng)2小時(shí)。之后蒸發(fā)溶劑，殘余物于高真空中另外干燥。將所得三鹽酸鹽形式的產(chǎn)品在甲醇/乙醚混合物中重結(jié)晶，過濾和千燥.N-boc-4-氨基丁酸吩逸喚酯的合成將吩噻溱與N-t-boc-GABA(N-t-boc-保護(hù)的4-氨基丁酸)如上所述進(jìn)行反應(yīng).所得粗產(chǎn)品用20:1的乙酸乙酯乙醇的混合物作為洗脫液、通過硅膠色詳柱純化。得到淺黃色油狀產(chǎn)品(產(chǎn)率63%)。'H-NMR(CDC3):5-].43(s,9H,/,i〃)']-82(quint,J-7,18Hz,2H,CH2CH2NHBoc),1.90(quint'J=7.18Hz,2H,ArNCH2C/f2),2.35(t,、/=8.97Hz'2H，C02C772),2.42(m,0H，fiveNC//2),2.60(t)J=5.9SHe,2H，NC//2CH20),3.16(q,J-6.S5Hz'2H，C仏NHBoc),O7.2Hz，2H,ArNC//2)，4.18(t，J=5.98Hz，2H,NCH2CH20),5.10(bs，1H'NH),6.83(m，7H，Ar)ppm.13C-NMR(CDC13):5-23.92(CH2CH2NHBoc)，24.98(ArNCH2CH2)，28.2〗(Z-Bu)'39.50(CH2C02)，45.05(ArNCH2)，52.89(twoNCH2),53.03(twoNCH2)，55.15(ArNCH2CH2CH2)，56.34(NCH2CH20),60.13(CH2NHBoc)，61.29(NCH2CH20)，7S.80(CMe3)，115.60(CbC10)，121.96(C3)，122.65(C8)，123,22(C5),124.45(QO,127.21(C7，C4)，127.62(C9)，132,93(C2)，144.23(C12),46,23(Cu),155.79(NC02),172.92(C02)ppm.N-boc-4-氨基丁酸氟奮乃靜酯的合成將氟奮乃靜與N-1-boc-GABA(N-1-boc-保護(hù)的4-氨基丁酸)如上所述進(jìn)行反應(yīng)。所得粗產(chǎn)品用20:1的乙酸乙酯乙醇的混合物作為洗脫液、通過硅膠色詳柱純化。得到淺黃色油狀產(chǎn)品(產(chǎn)率75%)。'H-麗R(CDC13):5=1.49(s，犯，Z-Bu)，1.77(q由，/=6.38Hz,2H,C//2CH2NHBoc),l.卯(quint,J=6.96Hz，2H，ArNCH2Cff2)，2.35(t，6.38Hz，2H，C02C//2)，2.45(m，10H，fiveNC//2)，2,5S(t，J=5.8Hz,2H,NCi72CII.2〇)，3.14(q，J-5.SIIz，2H，C柳HBoc)，3.94(t'6.38Hz，2H，ArNCW2)，4.2(t,J=5.8Hz,2H，NCH2C^20),4.92(bs，1H,NH),6.S-7.2(ni,7H，Ar)ppm.,13C-NMR(CDC3):5=23.88(CH2CH2NHBoc),25.07(ArNCH2CH2),28.2S(z-Bu),39,60(CH2C02)，45.13(ArNCH2),52.94(twoNCH2),53.04(twoNCH2)，55.13(ArNCH2CH2CH2),56.43(NCH2CH20),60.22(CH2NHBoc),61.36(NCH2CH20)，7S.92(CMe3)，H],77(q,/=3Hz,C丄115.82(Cl0),118.85(q，3.77Hz，C3),122.97(Cs),123.91(C6)，124.05(q，J=272Hz，CF3),127.30(C7)，127.39(C9),127.52(G^29.42(q,J=32Hz，C2)，]29.82(C5),144.12(Cu),145.58(Cl2)，155.82(NC02),173.01(C02)ppm.4-氨基丁酸吩噻嗪酯三鹽脧鹽的合成(AN168):將如上所述制得的bocH-氨基丁酸吩噻喚酯與如上所述的HCl反應(yīng)。得到粘稠半固體油狀的三鹽酸鹽形式的產(chǎn)品(定量產(chǎn)率)。35'H福R(CDC13):S-1.93(quint,/-7.14Hz,2H，CH2CH2NH2),2.23(m，2H，ArNCH2Cif2),2.61(t,J=7.14Hz，2H,C02C//2)，3,01(m,2H，C//2NH2),3.33(m,2H,ArNCH2CH2CH2),3.48-3.S7(m,10H,fiveNCH2),4.10(t，6.4Hz,2H，NCH禹O),4.48(m，2H，ArNC〃2),7-7.3(m,7H,Ar)ppm.'3C-雨R(CDC]3):5-22.34(CH2CH2NH2)，22,93(ArNCH2CH2),31.11(CH2C02),39.56(CH2NH2)，44.76(ArNCH2),49.42(twoNCH2),49.61(twoNCH2),55.29(ArCH2CH2CH2)，56.0S(NCH2CH20),58.64(NCH2CH20)，116.69(C,0),U7.20(C')，123.49(C3),124.19(Q)'125.44(C5),126,42(C6),128.20(C7),28.56(C9),128.80(C4)，134.23(C2)，144.97(C12)，47.37173.04(C02)ppm.MS(CI/CH4):m/z(%)=403.09(MfT-d^NO,100),4S9.IS〗.7).4-氨基丁酸氟奮乃靜酯三鹽酸鹽的合成(AN187):如上所述，將N-boc-4-氨基丁酸氟奮乃靜酯與HCl反應(yīng)。得到白色固態(tài)產(chǎn)品(產(chǎn)率75%).'H-NMR(CDC〗3):5=1.93(quint,、/=7.25Hz，2H,C//2CH2NH2),2.29(quint,5.42Hz，2H，ArNCH2Ci/2),2.49(t,J-7.14Hz，2H'C02C//—)，2.99(t，7.54Hz，2H，C//2NH2)，3.39("J=4.87Hz,2H,ArNCH2CH2C//2)，3.40(t,J=5.42H2'2H，NC//2CH2N)，3,4-4.0(m'SH，fourNC//2),3.9〗(m,2H,NCH2CW20),4.S(t，J-6.12Hz'2H,ArNC坊),7,02-7.33(m,7H,Ar)ppm.13C-NMH(CDCW:5=22.76(ArNCH2CH2)，23.36(CH2CH2NH2),31.49(CH2C02)，39.96(CH2NH2)，45.21(ArNCH2)，49.57(twoNCH2)，50.02(twoNCH2)，55.72(ArNCH2CH2CH2),56.4S(NCH2CH20)'58.99(NCH2CH2〇)，113.41(q)/=3.77Hz,C,)，117.80(C10),120.70(q，J=3.77Hz,C3)，！24.89(Cs)，26.24(C6)，125,59(q>272Hz，CF3)，128.75(C7),128.97(C9)，129.25(d),130.96(q,J-32Hz，C2),132.51(C5)，145.12(C,,),147.25(Cl2),173.48(C02)ppm,MS(CI/CH》m/z(%)=523(MH+，0.5)，2S0(M-C4HPNF3S,]00),<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>AN-1S0丁酸氣奮乃靜醋C26H32F3N302S肌61_/CF3AN-I79(NSK--52)丙酸氟奮乃錚酯C25I-I]0F3N3O2S493,59CF3〗^k^x-^K^J。AN-181(NSK--42)戊酸象奮乃靜酯C27H》,F3即2S521.64AN-S74-氨基丁酸象奮乃靜酯三鹽酸鹽C2A3F〗N4〇2S.3HC1632.01廣hT"^^Y^-^NH23HCI材料和試驗(yàn)方法細(xì)胞系本研究中使用人前列腺痛(PC-3)、人結(jié)腸癌(HT-29)、鼠黑色素瘤(B-16)及其耐藥的亞克隆(B-16MDR)、小鼠纖維母細(xì)胞(3T3)、髄樣白血病(HL60)及其耐藥的亞克隆(HL60MX2)、子宮內(nèi)膜細(xì)胞系(MESSA)及其耐藥的亞克隆(MESDX5)、JurkatT淋巴瘤和單核細(xì)胞白血病(U-937)。[7],神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞從ICR妊娠(14-15日)小鼠的胚胎腦髄中制備.分離出腦鏈并在LeibowitchL-15介質(zhì)(BethAemek)、75ug/ml的慶大霉素與0.2mM谷酰胺的混合物中使之勻漿化。在聚-D-賴氨酸處理的96孔微量滴定板上以300500IC/孔進(jìn)行細(xì)胞接種。48小時(shí)后，將5-象脫氣尿苷(UFDR)和尿普加入滴定板的一半孔中，得到所選的神經(jīng)元培養(yǎng)物。未經(jīng)處理的培養(yǎng)物包括神經(jīng)元細(xì)胞與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的混合物.細(xì)胞在含105iFCS(胎牛血清)和2mM谷氨酰胺的RMI或DMEM培養(yǎng)基中生長，丙于37"C、潮濕5%C02中進(jìn)行孵育。大鼠肌細(xì)胞培養(yǎng)物從1~2日齡的新生Wistar系大鼠(Harlan)中制備得到。使用30只新生大鼠從而得到2.5~3.Oxio7個(gè)肌細(xì)胞。為此目的，將心臟分離，并于室溫下通過RDBTM(從無花果樹提取物分離得到的蛋白水解酶)進(jìn)行酶催化組織解離。該方案重復(fù)5次，直到細(xì)胞完全分散。為了減少非肌細(xì)胞，將分散的細(xì)胞以3xl0Vml預(yù)鋪于培養(yǎng)瓶中的DMEM培養(yǎng)基中，培養(yǎng)45min，接著轉(zhuǎn)移至明膠覆蓋的微量滴定板中培養(yǎng)24小時(shí)。之后在培養(yǎng)物中加入細(xì)胞毒素劑ARO-C，藉此除去分裂細(xì)胞而僅留下未分裂肌細(xì)胞。將肌細(xì)胞孵育4天后進(jìn)行顯微鏡觀察。癌細(xì)胞和正常鈿胞的增殖中性紅分析法[8]或測定DNA含量的熒光分析法[9]測定增殖。中性紅分析法中，中性紅被溶酶體吸收因而使活細(xì)胞染色.通過比色法(550nm處SLISA測定)進(jìn)行定量分析。突光分析法中，以alamarblue作為氣化還原指示劑。于激發(fā)波長為544mn和發(fā)射波長為590nm時(shí)測定alamarblue焚光(FLUOstarBMGLabTechnologies,奧芬堡，德國)，細(xì)胞凋亡與DNA斷裂通過流式細(xì)胞檢測分析對(duì)propidiumiodide染色細(xì)胞的細(xì)胞核斷裂進(jìn)行研究。該分析通過使用配置有激發(fā)波長為480nm的氛離子激光和偶極子識(shí)別模塊(DDM)的FACS掃描(BectonDickinson，MountainView,CA)進(jìn)行。使用LysisII(BectonDickinson)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，根據(jù)Nicolletti標(biāo)準(zhǔn)等對(duì)凋亡細(xì)胞核的變化進(jìn)行評(píng)價(jià)?；瘜W(xué)敏化作用體外測定了奮乃靜及其化學(xué)共軛物AN168的化學(xué)敏化作用。使用不同濃度的奮乃靜或AN168與化療藥對(duì)C6大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞或JurkatT淋巴瘤細(xì)胞共同給藥。如上所述測定經(jīng)下述處理后的細(xì)胞生存能力和/或DNA斷裂化療藥、奮乃靜、AN168、化療藥與奮乃靜的聯(lián)合、或者化療藥與AN168的聯(lián)合。動(dòng)物健康成年雄性大鼠(150-230克)購自Harlan(以色列)。將動(dòng)物分為2~5只/籠，實(shí)驗(yàn)前于動(dòng)物房的控制條件下飼養(yǎng)一周。該實(shí)驗(yàn)用未經(jīng)實(shí)驗(yàn)的大鼠采用雙肓法進(jìn)行。每個(gè)實(shí)驗(yàn)中檢測各個(gè)治療組(每組約5-IO只大鼠)。從Harlan(以色列)購得健康成年雄性或雌性小鼠。實(shí)驗(yàn)前于控制條件下伺養(yǎng)4-7天。以雙盲法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。每個(gè)實(shí)驗(yàn)中檢測各個(gè)治療組(每組約IO只小鼠)，大鼠的強(qiáng)直性昏厥由典型神經(jīng)安定藥引起的錐體外系癥狀的臨強(qiáng)直性l厥可通過下述兩^方法確定(i)測定掛在籠壁上的大鼠移動(dòng)其后腿到達(dá)水平面所需的時(shí)間(墻壁測試法)；和(ii)將大鼠放在水平面上，其前肢靠在扁平桿上(5.5cm高)，類似演奏鋼琴的姿勢(shì)。測定大鼠下來并到達(dá)水平面所需的時(shí)間(鋼琴測試法)。追蹤觀測的最長時(shí)間為兩分鐘，每只動(dòng)物每小時(shí)逐一進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)。這些實(shí)驗(yàn)可用于評(píng)價(jià)中樞多巴胺(DA)的阻斷活性，并且是神經(jīng)抑制藥引起的錐體外系癥狀的適用標(biāo)準(zhǔn)[IO].測定奮乃靜、氯奮乃靜、AN167、AN168、AN177、AN178、AN180和AN187引起的總強(qiáng)直性昏厥及其時(shí)間過程(見上述表l)，比較不同的化合物和不同的條件。通常，對(duì)動(dòng)物腹膜內(nèi)注射下述藥物5mg/Kg的源藥物奮乃靜和7.5mg/Kg的氯奮乃靜，以及等摩爾劑量的本發(fā)明中其相關(guān)的化學(xué)共軛物，所述藥物溶于1%乳酸中。在不同的測定中，對(duì)動(dòng)物口服給予溶于1X乳酸中的AN168和奮乃靜。小鼠的強(qiáng)直性昏厥經(jīng)神經(jīng)安定藥治療的小鼠中其固有強(qiáng)直性昏厥行為以兩種不同的實(shí)驗(yàn)測定。第一種方法中，將成年雄性小鼠分組，每組用奮乃靜(1.5tng/kg，9只小鼠)、奮乃靜和等摩爾劑量GABA的混合物(7只小鼠)、等摩爾劑量AN-168(8只小鼠)處理或者不經(jīng)過處理(對(duì)照組，6只小鼠)。使用下述裝置測定強(qiáng)直性昏厥兩個(gè)籠子，之間由一連接桿連接.給40藥1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)后，將小鼠懸掛在連接桿中間，監(jiān)測2分鐘內(nèi)到達(dá)靶點(diǎn)的小鼠百分?jǐn)?shù)。第二種方法中，將健康雌性小鼠分組，每組用2.5mg/kg奮乃靜(6只小鼠)、奮乃靜和等摩爾劑量GABA的混合物(6只小鼠)、等摩爾劑量AN-168(7只小鼠)處理或者不經(jīng)過處理(對(duì)照組，7只小鼠)。使用上述裝置測定強(qiáng)直性昏厥。將小鼠懸桂在連接桿中間，測定小鼠到達(dá)靶點(diǎn)所需的時(shí)間。催乳素的分泌典型神經(jīng)安定藥可引起高催乳素血癥，所述的高催乳素血癥通常與乳溢、性腺受損以及性功能障礙有關(guān)[ll]。因此，腹膜內(nèi)或口服給予已知的神經(jīng)安定藥及其本發(fā)明的化學(xué)共軛物后，測定循環(huán)中催乳素血漿濃度可作為所給予藥物精神抑制活性的一項(xiàng)靈敏的生化指標(biāo)。因此，將大鼠用乙醚麻醉后眼眶取血，用Millennia、即鼠催乳素酶免疫分析試劑盒(DPC，USA)進(jìn)行該分析。行為標(biāo)準(zhǔn)觀察經(jīng)本發(fā)明的化學(xué)共軛物處理的動(dòng)物的鎮(zhèn)靜狀態(tài)，評(píng)分如下所述(表2).各治療組中動(dòng)物的鎮(zhèn)靜和活動(dòng)程度以分?jǐn)?shù)0-3來評(píng)價(jià)，其中0代表活躍且活動(dòng)的動(dòng)物，1分代表安靜且活動(dòng)的動(dòng)物，2分代表安靜但不動(dòng)的動(dòng)物，3分代表完全共濟(jì)失調(diào)且無警覺性的動(dòng)物。經(jīng)治療的動(dòng)物的行為可用于估計(jì)所測試的神經(jīng)安定藥神及其化學(xué)共軛物的精神抑制效力、以及由此引起的錐體外系癥狀的嚴(yán)重程度。毒性體外毒性通過下述方法測定測定所測試化合物(已知的神經(jīng)安定藥或本發(fā)明的化學(xué)軛合物)對(duì)來源于新生小鼠腦部的神經(jīng)元、完整腦神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的原始培養(yǎng)物的影響。也可使用大鼠肌細(xì)胞來確定奮乃靜及其化學(xué)軛合物AN168的體外毒性。體內(nèi)急性毒性通過單次腹膜內(nèi)給予推注劑量的藥物的2月齡的小鼠來評(píng)價(jià)，所述的體內(nèi)急性毒性以LDs。來確定。實(shí)驗(yàn)結(jié)杲奮乃靜及其化學(xué)共軛物的誘發(fā)強(qiáng)直性昏厥性質(zhì)和精神抑制活性對(duì)成年雄性Wistar大鼠(體重150-200克)、每籠5只、以5mg/kg劑量腹膜內(nèi)注射給予溶于1%乳酸中的奮乃靜及其等摩爾濃度的化學(xué)共軛物AN130、AN167和AN168，從而測得上述化合物的誘發(fā)強(qiáng)直性昏厥性質(zhì)和精神抑制活性，并且通過上述"壁"測試法來確定。對(duì)照組僅給予栽體(乳酸)。追蹤觀察2小時(shí)內(nèi)所述處理對(duì)強(qiáng)直性昏厥和催乳素分泌兩者的效應(yīng)，結(jié)果如圖la和lb中所示。圖la顯示了給藥后0、60和120分鐘時(shí)、每個(gè)時(shí)間點(diǎn)重復(fù)測定3次所引起的強(qiáng)直性昏厥的數(shù)據(jù)之和。每列為5只動(dòng)物的平均值?？倳r(shí)間以奮乃靜為標(biāo)準(zhǔn)(例如100%)。所得數(shù)據(jù)表明，用奮乃靜和AN120處理可引起強(qiáng)直性昏厥，而AN167和AN168'根本不引起強(qiáng)直性昏厥。圖lb顯示了處理后0、60和120分鐘時(shí)所測定的催乳素血中濃度，其表示在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的3次測定之和。催乳素血中濃度可作為這些化合物精神抑制活性的一項(xiàng)生化指標(biāo)。所得數(shù)據(jù)表明，當(dāng)用奮乃靜、AN130、AN167和AN168處理后，動(dòng)物的催乳素血中濃度的曲線是相同的，所述曲線在60分鐘時(shí)達(dá)到峰值，之后下降。用化學(xué)共軛物AN130、AN167和AN168處理的動(dòng)物在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的催乳素血中濃度與奮乃靜相似，表明這些化學(xué)共軛物的精神抑制活性與其源藥物奮乃靜是相似的。在僅用栽體(1%乳酸)處理的對(duì)照組中，催乳素的濃度沒有變化。SAR(構(gòu)效關(guān)系)研究對(duì)奮乃靜及其同樣的化學(xué)共軛物進(jìn)行SAR研究。如上所述測定所引起的強(qiáng)直性昏厥，并通過"壁"測試法確定。結(jié)果如圖2所示。發(fā)現(xiàn)奮乃靜與GABA的共軛物、即AN168最有效，其使所引起的強(qiáng)直性昏厥的下降幾乎最強(qiáng)，之后是含戊酸酯的共軛物AN178、含丙酸酯的共軛物AN177和含丁酸酯的共軛物AN167。該實(shí)驗(yàn)表明，與給予奮乃靜本身所引起的誘因性強(qiáng)直性昏厥相比，用其化學(xué)共軛物后引起的誘因性強(qiáng)直性昏厥顯著下降。由奮乃靜、氯奮乃靜及含其的化學(xué)共軛物引起的強(qiáng)直性昏厥和動(dòng)物行為給予奮乃靜、氯奮乃靜及其含丁酸和含GABA的化學(xué)共軛物(AN167、AN168、AN180和AN187，見表l)后，檢測由其引起的總強(qiáng)直性昏厥、該誘因性強(qiáng)直性昏厥的時(shí)間過程以及動(dòng)物行為。腹膜內(nèi)注射5rag/Kg的奮乃靜、等摩爾濃度的AN167和AN168，7.5mg/Kg氯奮乃靜、等摩爾濃度的AN180和AN187后進(jìn)行測定。所述強(qiáng)直性昏厥通過"壁"測試法確定。圖3a表示了由測試化合物引起的總強(qiáng)直性昏厥。所得數(shù)據(jù)為給藥后0、30、60、90、120、180、240和420分鐘時(shí)測定的數(shù)據(jù)之和，總時(shí)間以奮乃靜和氯奮乃靜標(biāo)準(zhǔn)化(-100%)。含丁酸酯的化學(xué)共軛物AN167和AN180能顯著的降低強(qiáng)直性昏厥。奮乃靜含GABA的共扼物AN168能完全消除強(qiáng)直性昏厥，而氯奮乃靜含GABA的共軛物AN187也能顯著降低強(qiáng)直性昏厥。圖3b顯示了給予奮乃靜、其GABA共軛物AN168、氯奮乃靜、其GABA共軛物AN187后于0、60和120分鐘時(shí)所測定的催乳素血中濃度。所得數(shù)據(jù)表明，當(dāng)用奮乃靜、氯奮乃靜或者它們的GABA化學(xué)共軛物處理后，動(dòng)物的催乳素血中濃度的曲線是相同的，所述曲線在60分鐘時(shí)達(dá)到峰值，之后下降。用AN168和AN187處理的動(dòng)物在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的催乳素血中濃度分別與奮乃靜和氟奮乃靜相似。圖4a表示了由奮乃靜及其化學(xué)共軛物引起的強(qiáng)直性昏厥歷時(shí)7小時(shí)的時(shí)間過程，由奮乃靜引起的強(qiáng)直性昏厥在2小時(shí)時(shí)達(dá)到峰值，之后減弱。與奮乃靜相比，含丁酸酯的共軛物AN167所引起的強(qiáng)直性昏厥較弱，而由其含GABA的共軛物AN168處理的動(dòng)物在整個(gè)7小時(shí)的研究過程中沒有出現(xiàn)強(qiáng)直性昏厥。圖4b表示了由氯奮乃靜及其化學(xué)共軛物引起的強(qiáng)直性昏厥歷時(shí)7小時(shí)的時(shí)間過程，用氯奮乃靜處理的動(dòng)物在所測定的7小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)強(qiáng)直性昏厥，而用AN180和AN187處理的動(dòng)物引起的強(qiáng)直性昏厥則較弱。AN180所引起的的強(qiáng)直性昏厥在測試期間是上下波動(dòng)的，而由AN187引起的強(qiáng)直性昏厥經(jīng)7'卜時(shí)后完全消除.該研究中的所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在24小時(shí)后其強(qiáng)直性昏厥均消除，測試化合物對(duì)動(dòng)物行為的影響可通過如上所述的、對(duì)處理后動(dòng)物的鎮(zhèn)靜和活動(dòng)程度的評(píng)估來確定，以0-3分評(píng)價(jià)。0代表活躍且活動(dòng)的動(dòng)物，1分代表安靜且活動(dòng)的動(dòng)物，2分代表安靜但不動(dòng)的動(dòng)物，3分代表完全共濟(jì)失調(diào)且無警覺性的動(dòng)物。所得分?jǐn)?shù)由下述表2概述，其證明，與已知藥物相比，該化學(xué)共軛物對(duì)動(dòng)物行為的影響較小。43表2<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>由AN168和奮乃靜與GABA的混合物引起的大鼠誘因性強(qiáng)直性昏厥將AN168、即奮乃靜的GABA共軛物對(duì)大鼠中引起的強(qiáng)直性昏厥的影響與其源藥物——非共軛的奮乃靜和GABA的混合物引起的強(qiáng)直性昏厥進(jìn)行比較。腹膜內(nèi)注射共軛物或所述混合物后于60、90和120分鐘時(shí)測定強(qiáng)直性昏厥，通過"壁"測試法確定。圖5a顯示了各種治療引起的總強(qiáng)直性昏厥的數(shù)椐。用AN168處理的動(dòng)物組表現(xiàn)出非常低的強(qiáng)直性昏厥，而用奮乃靜與GABA的混合物處理的動(dòng)物組的強(qiáng)直性昏厥較髙。圖5b顯示了兩種治療后強(qiáng)直性昏厥的時(shí)間過程，其證明，用AN168處理的動(dòng)物中強(qiáng)直性昏厥減弱，所述的強(qiáng)直性昏厥在120分鐘后消除。AN167和AN168引起的大鼠強(qiáng)直性昏厥測試了AN167和AN168在4個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)中引起的總強(qiáng)直性昏厥，并將其與在相同實(shí)驗(yàn)條件下由奮乃靜引起的強(qiáng)直性昏厥進(jìn)行了比較，圖6顯示了給予等摩爾劑量AN167和AN168后引起的總強(qiáng)直性昏厥，以占奮乃靜引起的強(qiáng)直性昏厥的百分?jǐn)?shù)表示。雖然與奮乃靜相比，AN167引起的強(qiáng)直性昏厥較弱，然而AN168幾乎沒有引起強(qiáng)直性昏厥現(xiàn)象。奮乃靜、奮乃靜與GABA的混合物和AN168所引起的小鼠強(qiáng)直性昏厥將AN168、即奮乃靜的GABA共軛物對(duì)小鼠中引起的強(qiáng)直性昏厥的影響與由奮乃靜單獨(dú)和由其源藥物一一非共軛的奮乃靜和GABA的混合物引起的強(qiáng)直性昏厥進(jìn)行比較。腹膜內(nèi)注射治療后于60、90和12G分鐘時(shí)測定強(qiáng)直性昏厥，并通過上述方法確定.圖7a顯示了由各種治療引起的強(qiáng)直性昏厥的數(shù)據(jù)，以術(shù)語2々鐘內(nèi)到達(dá)靶點(diǎn)的動(dòng)物百分?jǐn)?shù)表示。用AN168處理的實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物表現(xiàn)出基本上較低的失能，而僅用奮乃靜和用奮乃靜與GABA的混合物處理的實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物則表現(xiàn)出較高的強(qiáng)直性昏厥。圖7b顯示了上述治療2和3小時(shí)后，由各種治療引起的強(qiáng)直性昏厥的數(shù)據(jù)，以術(shù)語動(dòng)物到達(dá)靶點(diǎn)所需時(shí)間表示，用AN168處理的的混合物處理的實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物。口服奮乃靜及其GABA共軛物AN168所引起的誘因性強(qiáng)直性昏厥、動(dòng)物行為和精神抑制活性因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)當(dāng)奮乃靜與GABA的化學(xué)共扼物即AN168腹膜內(nèi)注射時(shí)為目前最有效的化學(xué)共軛物，為了確定該化學(xué)共軛物的口服效力，進(jìn)行與奮乃靜比較的其它比較實(shí)驗(yàn)。為此目的，對(duì)小鼠口服單獨(dú)給予AN168或奮乃靜后，如上所述測定其所引起的強(qiáng)直性昏厥、催乳素血中濃度和動(dòng)物行為。將動(dòng)物分為每籠5只，口服給予溶于1°/。乳酸中的奮乃靜或AN168,對(duì)照動(dòng)物僅給予栽體(乳酸)。口服給予不同濃度的AN168和奮乃靜所引起的強(qiáng)直性昏厥可通過上述的"壁"測試法和"鋼琴"測試法進(jìn)行測定?？诜o予2.5、5、10和20mg/kg的奮乃靜和相應(yīng)等摩爾劑量3.5、7、14和28mg/kg的AN168后，測定了4-24小時(shí)的強(qiáng)直性昏厥的時(shí)間過程?？倧?qiáng)直性昏厥表示在4-24小時(shí)追蹤觀察中每個(gè)治療組的強(qiáng)直性昏厥平均值的總和.圖8a顯示了給予不同處理后強(qiáng)直性昏厥的時(shí)間過程，以"鋼琴"測試法測定4~6個(gè)小時(shí)，其證明了各種濃度的AN168均可降低強(qiáng)直性昏厥行為。統(tǒng)計(jì)學(xué)表明，與等摩爾劑量的奮乃靜相比，低刑量和中劑量(14和28mg/kg)的AN168可顯著降低強(qiáng)直性昏厥(p<0.05)。當(dāng)化學(xué)共軛物的劑量較髙(14與28mg/kg)時(shí)，所檢測到的強(qiáng)直性昏厥始終高于奮乃靜所檢測到的癥狀，雖然它們之間差別不大。雖然可以假定，由藥物和較高劑量化學(xué)共軛物引起的強(qiáng)直性昏厥之間差異較小確實(shí)只是估計(jì)。出于實(shí)際考慮，限制所測定的最大強(qiáng)制性昏厥信號(hào)為120秒。然而在實(shí)際中，可以估計(jì)，由奮乃靜引起的最大強(qiáng)直性昏厥信號(hào)高于由化學(xué)共軛物所給促的信號(hào)。該估計(jì)還可從以下得到支持高劑量時(shí)，AN168與奮乃靜在由"壁"測試法確定的強(qiáng)直性昏厥和下文中所述的鎮(zhèn)靜評(píng)分方面的差異是較大和重要的。而且，所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)也表明，僅僅在以中等和較高劑量奮乃靜(IO和20mg/kg)處理的動(dòng)物中觀察到肌強(qiáng)直和呼吸急促，而在以其等摩爾劑量的化學(xué)共軛物處理的動(dòng)物中沒有觀察到這些癥狀。圖8b顯示了各種治療后強(qiáng)直性昏厥的時(shí)間過陳，在圖8a所示試驗(yàn)3個(gè)月后進(jìn)行的獨(dú)立試驗(yàn)中以"鋼琴，，測試法測定4-6小時(shí)。所得數(shù)據(jù)表明，與前述實(shí)驗(yàn)相比，高劑量AN168(14和28mg/kg)引起較強(qiáng)的強(qiáng)直性昏厥。NMR分光鏡檢測顯示，出現(xiàn)有緩慢分解，并因此使化學(xué)共軛物的特性受到影響，所述的緩慢分解可能是由于水解引起。這些發(fā)現(xiàn)表明，該化合物應(yīng)當(dāng)儲(chǔ)存于封口瓶中，臨用前打開。在此方面應(yīng)當(dāng)注意的是，與之相似的氣奮乃靜化學(xué)共軛物AN187不易吸潮，因此長期儲(chǔ)存也不會(huì)出現(xiàn)分解，圖9a和9b顯示了口服給予5、10和20mg/kg奮乃靜及其相應(yīng)的等摩爾劑量7、14與28mg/kg的AN-168所引起的、4-6小時(shí)中所觀察到的總強(qiáng)直性昏厥。圖9b給出了在圖9a所示試驗(yàn)3個(gè)月后進(jìn)行的試驗(yàn)中得到的數(shù)據(jù).雖然根據(jù)圖9b中所給出的數(shù)據(jù)，與奮乃靜相比，由AN168引起的強(qiáng)直性昏厥行為的減弱不明顯，但也能清楚看出，由AN168引起的強(qiáng)直性昏厥總是低于由奮乃靜引起的強(qiáng)直性昏厥。圖10a和圖10b顯示了各種處理后強(qiáng)直性昏厥的時(shí)間過程(圖10a)和總強(qiáng)直性昏厥(圖lOb)，其通過"鋼琴"測試法測得。所得數(shù)據(jù)證明，所有處理組在處理5-6小時(shí)后，奮乃靜和AN168的強(qiáng)直性昏厥效應(yīng)均達(dá)到最大值，處理24小時(shí)后強(qiáng)直性昏厥減弱.這些數(shù)據(jù)與對(duì)患者給予奮乃靜(每日1次)后觀察大的臨床時(shí)間過程成線性關(guān)系。圖11顯示了各種治療后的總強(qiáng)直性昏厥，通過"壁"測試法測得，其清楚地說明用AN168的各測試劑量處理后強(qiáng)直性昏厥癥狀幾乎消失?？诜o予化學(xué)共軛物AN168對(duì)動(dòng)物行為的影響可通過如上所述的、口服給予各種濃度AN168和奮乃靜后評(píng)估動(dòng)物的鎮(zhèn)靜和活性程度來確定，以0-3分評(píng)價(jià)。所得分?jǐn)?shù)在下述表3中給出概述，其證明，與奮乃靜相比，該化學(xué)共軛物對(duì)動(dòng)物行為的影響較小。表3治療I劑量(mg/kg)J鎮(zhèn)靜評(píng)分2101000作為口服給予的化合物的多巴胺能活性的一項(xiàng)指標(biāo)，在如上所述給予各種治療后于0、90和180分鐘時(shí)測定催乳素血中濃度。所得數(shù)據(jù)在圖12中概括給出，其表明在用奮乃靜和AN168處理的動(dòng)物中催乳素血中濃度的曲線相似。在低劑量和中刑量時(shí)，用AN168處理的動(dòng)物在各時(shí)間點(diǎn)的催乳素血中濃度與奮乃靜相似，而在更高劑量時(shí)，用AN168處理的動(dòng)物的催乳素血中濃度比用奮乃靜處理的動(dòng)物高得多。這些結(jié)果證明當(dāng)AN168以低劑量(如3.5和7mg/kg)口服給藥時(shí)是非常有效的，因此與臨床應(yīng)用相關(guān)。此處還表明，低刑量AN168引起的錐體外系癥狀最小，因此其對(duì)黑質(zhì)紋狀體途徑幾乎沒有拮抗活性?？乖鲋郴钚酝ㄟ^使用正常細(xì)胞和變異細(xì)胞進(jìn)行(通常多于1個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn))的增殖實(shí)驗(yàn)，測定了奮乃靜及其化學(xué)共軛物AN167、AN168和AN177，氟奮乃靜及其化學(xué)共扼物AN179、AN180、AN181和AN187，丁酸(BA)，4-苯丁酸(PBA)，GABA的抗增殖活性。細(xì)胞次代培養(yǎng)，并奮乃靜20奮乃靜10奮乃靜5奮乃靜2.5AN16S2SAN]6S14AN1687AN1683.5對(duì)照且將測試化合物以濃度遞增的方式加入其中。通過對(duì)細(xì)胞存活百分?jǐn)?shù)線性回歸測得ICs。值。測試化合物對(duì)不同測試細(xì)胞系的ICso在下述表4和表5概述給出。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>獨(dú)立實(shí)驗(yàn)數(shù)目.<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>測定奮乃靜、GABA及其化學(xué)共軛物AN168的細(xì)胞毒性效力，并且與已知化療藥順鉑和長春新堿(Vincistine)對(duì)鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞C6的細(xì)胞毒性效力進(jìn)行了比較。將細(xì)胞次代培養(yǎng)，并且將測試化合物濃度遞增地加入其中，至100pM。通過如上所述的中性紅法測定細(xì)胞處理24小時(shí)后的存活力，結(jié)果如圖14中給出。如上所述測定奮乃靜和AN168的IC5。值，分別為19.2pM和24.2pM。如圖14中所示，所得數(shù)據(jù)證明，本發(fā)明的化學(xué)共軛物與已知的代表性化療藥相比，其抗增殖活性更高。已知C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞為MDR細(xì)胞，事實(shí)上，發(fā)現(xiàn)已知的化療藥對(duì)其抗增殖活性較低。與之相反，發(fā)現(xiàn)AN168可產(chǎn)生較強(qiáng)的抗增殖活性，在較低濃度(約20jaM)即基本上能引起細(xì)胞死亡。圖15給出了用奮乃靜、AN168和地塞米松濃度遞增地用于處理JurkatT淋巴瘤細(xì)胞所得到的數(shù)據(jù)。該結(jié)果以通過alamarblue法測定的細(xì)胞存活力表示，其表明與地塞米松相比，AN168和奮乃靜的細(xì)胞毒性較強(qiáng)。奮乃靜和AN168的IC^分別是16fiM和19pM。還應(yīng)當(dāng)注意的是，雖然奮乃靜、氟奮乃靜及其化學(xué)共軛物的抗增殖活性大約是相同程度的，但本發(fā)明化學(xué)共軛物的臨床應(yīng)用高度優(yōu)于神經(jīng)安定藥的臨床應(yīng)用，因?yàn)榻o予化學(xué)共軛物幾乎可完全避免副作用。奮乃靜或AN168與化療藥共同給藥的化學(xué)敏化效應(yīng)將5、10和15inM奮乃靜與其等摩爾劑量的化學(xué)共軛物AN168與不同濃度的已知化療藥如長春新堿(vincistine)、順鉑和地塞米松共同給予，從而測得其化學(xué)敏化效應(yīng)。按照上文方法部分所描述的方法、在這些聯(lián)合治療后測定細(xì)胞存活力和/或DNA斷裂，并將其與僅使用化療藥治療所得的結(jié)果進(jìn)行比較。圖16給出了用長春新堿(vincistine)(30fiM)、奮乃靜、AN168及其聯(lián)合處理大鼠C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞系(MDR細(xì)胞)24小時(shí)后所得的數(shù)據(jù)。該結(jié)果清楚地證明AN1168的化學(xué)敏化作用，所述的AN168當(dāng)與化療藥共同給藥時(shí)，與僅單獨(dú)給藥時(shí)該藥物的細(xì)胞毒性效應(yīng)相比，可基本上增強(qiáng)其細(xì)胞毒性效力，甚至是在較低濃度(例如5pM)的化學(xué)共扼物時(shí)亦是如此。圖17給出了用濃度為5一-50pM的不同濃度的順鉑以及順鉑與1050和15fiMAN168的聯(lián)合處理鼠C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞系(MDR細(xì)胞)后所得的數(shù)據(jù)。該結(jié)果以通過中性紅法測定的細(xì)胞存活力給出，其清楚表明，雖然所有測試濃度的順鉑對(duì)該細(xì)胞完全無效，但順鉑與AN168的聯(lián)合治療使該細(xì)胞對(duì)化療藥敏感。圖18給出了用順鉑(30pM)、奮乃靜(25和50pM)、AN168(25和50pM)以及順柏(30pM)與AN168(50pM)的聯(lián)合處理鼠C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞后所得到的DNA斷裂數(shù)據(jù)，與未處理細(xì)胞比較。所述DNA斷裂通過如上所述的propidiumiodide流式細(xì)胞檢測分析法進(jìn)行測定。該結(jié)果表明雖然僅使用順鉑對(duì)DNA斷裂沒有影響，然而奮乃靜和AN168兩者均使DNA斷裂顯著增加。這些結(jié)果表明，本發(fā)明的化學(xué)共軛物的化學(xué)敏化作用來自于其活性。毒性通過來源于新生小鼠腦部的神經(jīng)元細(xì)胞原始培養(yǎng)物和神經(jīng)元細(xì)胞與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞混合物的原始培養(yǎng)物來測定奮乃靜、AN167、AN168的體外毒性，所述細(xì)胞培養(yǎng)物用測試化合物處理24小時(shí)，之后通過中性紅比色法確定細(xì)胞的存活力，這些測試中所得的IC"值表明，奮乃靜和AN167具有相似的毒性，而AN168對(duì)正常腦細(xì)胞的毒性明顯較低，如圖19中所顯示的。還在培養(yǎng)鼠肌細(xì)胞上測定了奮乃靜和AN168的體外毒性。圖20給出了在用不同濃度的奮乃靜或AN168處理后、按上述方法測定的細(xì)胞存活力。所得數(shù)據(jù)表明，AN168在所有濃度都不會(huì)使細(xì)胞存活力降低，而奮乃靜在高濃度時(shí)使細(xì)胞存活力降低20%。對(duì)小鼠腹膜內(nèi)給予單劑量奮乃靜和AN1167后，評(píng)價(jià)其體內(nèi)毒性。奮乃靜和AN167治療兩周后所測定的LDs。分別為109mg/kg和120mg/kg。除了AN167的毒性比奮乃靜低之外，由該化學(xué)共軛物引起的死亡率被延遲，如圖21所示.性、抗增ji活性和化學(xué)敏化活性方面高且有^的效力，所述的化學(xué)共輒物對(duì)正常細(xì)胞毒性最小，副作用最小。可以理解的是，本發(fā)明的某些特性也可在單個(gè)實(shí)施方案中聯(lián)合給出，所述特征為了清楚在單個(gè)實(shí)施方案內(nèi)容中已有描述。反之，本發(fā)明的各個(gè)特性也可單獨(dú)給出或以任意適宜的亞聯(lián)合給出，所述特征為了清楚在單個(gè)實(shí)施方案內(nèi)容中已有描述。雖然已經(jīng)結(jié)合其具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，顯然多種替換、修改和變形對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。相應(yīng)地，意欲包括所有落在后面權(quán)利要求的精髄和較寬范圍內(nèi)的替換、修改和變形。本說明書中提到的所有出版物、專利和專利申請(qǐng)此處均全文引入說明書作為參考，如果特別和單獨(dú)提到每篇獨(dú)立的出版物、專利或?qū)＠暾?qǐng)此處引入作為參考，同樣是全文引入。另外，不應(yīng)當(dāng)將本申請(qǐng)中任何參考文i得到的認(rèn)可以數(shù)字引入的參考文獻(xiàn)(文中引入的其它文獻(xiàn))1.LloydKG,MorselliPIv，DepoortereH，F(xiàn)ournierV，ZivkovicB，ScattonB，BroekkampC，WormsP，BartholiniG.ThepotentialuseofGABAagonistsinpsychiatricdisorders:evidencefromstudieswithprogabideinanimalmodelsandclinicaltrials(GABA促進(jìn)劑在精神紊亂中的可能應(yīng)用通過氟柳雙胺在動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)中的研究得到的證據(jù)).Pharmacol.Biochem.Behav.1983，18，957-66.2.CapassoA，BiondiA，PalagianoF，BoninaFP，MontenegroL，deCaprariisP，PistorioE,SorrentinoL.Anticonvulsiveactivityofa證GABAmimeticdrug(新的GABA模擬藥物的抗驚厥活性).Eur.Neuropsychopharmacol.1997，7，57-63.3.Tothl，Anovelchemicalapproachtodrugdelivery:lipidaminoconjugates(藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的新化學(xué)方法脂類氨基共軛物).J.DrugTarget.1994，2，217-39.4.NordenbergJ，F(xiàn)enigE，LandauM，WeizmanR,WeizmanA.Effectsofpsychotropicdrugsoncellproliferationanddifferentiation(精神藥物對(duì)細(xì)胞增殖和分化的影響).Bi。chem.Phar7naco1.199958，1229-369.5.a)PrasadKN.Butyricacid:Asmallfattyacidwithdiversebiologicalfunctions(具有不同生物學(xué)功能的低脂肪酸).LifeSci1980，27，1351-1358.b)KruhJ.Effectsofsodiumbutyrate，anewpharmacologicalagent,oncellsinculture(新的藥理學(xué)藥物丁酸鈉對(duì)培養(yǎng)物中細(xì)胞的影響).Mol.CellBiochem.1982,42,65-82.6.WolffeA.Transcriptionalcontrol(轉(zhuǎn)錄控制).Sinfulrepression.Nature1997，387，16-17-7.ShalitinN，F(xiàn)riedmanM，SchlesingerH，BarhumY，LevyMJ，SchaperW，Kessler-IceksonG.TheeffectofangiotensinIIonmyosinheavychainexpressioninculturedmyocardialcells(在培養(yǎng)心肌細(xì)胞中血管緊張素II對(duì)肌凝蛋白重鏈表達(dá)的影響).InVitroCellDev.Bil.Anim.1996，3S，573-8.8.Kopf-MaierP,KolonB.Anorganoidcultureassay(OCA)fordeterminingthedrugsensitivityofhumantumor(用于測定人腫瘤藥物敏感度的Anorganoid培養(yǎng)分析法(OCA)).lizt.J.Cancer1992，51，99-107,9.McCaffertyTA等人，InVitroCellularDevelop.Biol.，1988,24，247.10.WormsP，KanJP，WermuthCG，Biz;iereK.Dopamine-likeactivitiesofanaminopyridazinederivative,CM30366:abehaviouralstudy.(氨基噠溱衍生物CM30366的類多巴胺活性行為研究)NaimynSchmiedebergsArchPharmacol1986，334，246—11.a)PieronC.，Effectofcentrallyactingdrugsonserumprolactinlevelsinrhesusmonkeys(中樞作用藥物對(duì)恒河猴中催乳素血清濃度的影響).Neuroendocrinology,1978，27，136-47;b)RubinRT.Prolactinandschizophreniain:PsychopharmacologyTheThirdGenerationofProgress(催乳素和精神分裂癥在病程笫三階段的精神藥理學(xué))，MeitzerHI.(Ed)NewYork;RavenPress1987,803-8.12.a)Yale，SowinskiFA，BernsteinJ.trifluoromethylphenothiazines(三氟甲基汾逸喚).US3,227,708，54Jan.4，1966;bVBuusJLM，LassenN.phenothiazinederivatives，compositionsthereofandmethodsofpreparationthereof.(哈逸溱衍生物、其組合物以及制備吩噻喚衍生物的方法).US3,966，930，June29,1976,13.NicollettiI.，MiglioratoG.，PagliacciM.C.，GrimsaniF.,andRiccardiC:Arapidandsimplemethodformeasuringthymocyteapoptosisbypropidiuni-iodidestainingandflowcytometry(通過propidium碘化物染色和流式細(xì)胞分析來快速和簡單測定胸腺細(xì)胞凋亡的方法).JImmunol.Methods,139，271-791991.權(quán)利要求1.一種含有與第二化學(xué)部分共價(jià)連接的第一化學(xué)部分的化學(xué)共軛物，其中所述第一化學(xué)部分為精神抑制藥的殘基，所述精神抑制藥包含選自羥基、硫醇基和胺基基團(tuán)的官能團(tuán)，該官能團(tuán)能夠與有機(jī)酸反應(yīng)從而與所述有機(jī)酸的羧酸基團(tuán)形成一個(gè)鍵，并且其中所述第二化學(xué)部分為有機(jī)酸殘基，該有機(jī)酸殘基選自丙酸、丁酸、戊酸、4-苯基丁酸和GABA促進(jìn)劑殘基，該GABA促進(jìn)劑殘基選自(±)巴氯芬殘基、γ-氨基丁酸(GABA)殘基、γ-羥基丁酸殘基、氨基氧乙酸殘基、β-(4-氯苯)-γ-氨基丁酸殘基、六氫異煙酸殘基、哌啶-4-磺酸殘基、3-氨基丙基亞膦酸殘基、3-氨基丙基膦酸殘基、3-(氨基丙基)甲基膦酸殘基和3-(2-咪唑基)-4-氨基丁酸殘基，所述第一化學(xué)部分的殘基通過在所述官能團(tuán)和所述有機(jī)酸的羧酸基團(tuán)之間形成的鍵連接到所述第二化學(xué)部分的殘基。2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的4b學(xué)共軛物，其中所述的第二化學(xué)部分通過酯鍵與所述的第一化學(xué)部分共價(jià)連接，所述的酯鍵選自羧酸酯鍵、酰胺鍵和疏酯鍵。3.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的化學(xué)共軛物，其中所述的精神抑制藥選自喻蓉漆和喻噢漆衍生物。4.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的^f乜學(xué)共軛物，其中所述的精神抑制藥選自典型精神抑制藥和非典型精神抑制藥。5.—種藥物組合物，含有作為活性成分的權(quán)利要求1中所述的化學(xué)共輥物和可藥用載體。6.根據(jù)權(quán)利要求5中所述的藥物組合物，其中所述的第二化學(xué)部分通過酯鍵與所述的笫一化學(xué)部分共價(jià)連接，所述的酯鍵選自羧酸酯鍵、酰胺鍵和疏酯鍵。7.根據(jù)權(quán)利要求5中所述的藥物組合物，其中所述的精神抑制藥選自吩噻秦和吩噻嗪衍生物。8.根據(jù)權(quán)利要求5中所述的藥物組合物，其中所述的精神抑制藥選自典型精神抑制藥和非典型精神抑制藥。9.權(quán)利要求1中的化學(xué)共軛物在制備一種用于治療或預(yù)防可通過所述精神抑制藥治療的精神紊亂或疾病的藥物中的用途。10.根據(jù)權(quán)利要求9中所述的用途，其中所述精神抑制藥選自吩逸噢和吩噢溱衍生物并且，所述精神紊亂或疾病選自精神分裂癥、妄想癥、兒童精神病、亨延頓氏舞蹈病和吉累斯.德拉圖雷特氏綜合征。11.根據(jù)權(quán)利要求9中所述的用途，其中所述的第二化學(xué)部分通過酯鍵與所述的第一化學(xué)部分共價(jià)連接，所述的酯鍵選自羧酸酯鍵、酰胺鍵和硫酯鍵。12.根據(jù)權(quán)利要求9中所述的用途，其中所述的精神抑制藥選自吩逸溱和汾噻溱衍生物。13.根據(jù)權(quán)利要求9中所述的用途，其中所述的精神抑制藥選自典型精神抑制藥和非典型精神抑制藥。14.權(quán)利要求1中的化學(xué)共扼物在制備一種用于治療或預(yù)防增殖性紊亂或疾病的藥物中的用途。15.根據(jù)權(quán)利要求14中所述的用途，其中所述的增殖性紊亂或疾病選自腦腫瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤和外周肺痛。16.根據(jù)權(quán)利要求14中所述的用途，其中所述的增殖性疾病為癌癥。17.根據(jù)權(quán)利要求16中所述的用途，其中所述的增殖性疾病為多耐藥性癌癥。18.根據(jù)權(quán)利要求14中所述的用途，其中所述的第二化學(xué)部分通過酯鍵與所述的第一化學(xué)部分共價(jià)連接，所述的酯鍵選自羧酸酯鍵、酰胺鍵和疏酯鍵。19.根據(jù)權(quán)利要求14中所述的用途，其中所述的精神抑制藥選自吩蓉溱和吩噢溱衍生物。20.根據(jù)權(quán)利要求14中所述的用途，其中所述的精神抑制藥選自典型精神抑制藥和非典型精神抑制藥。21，權(quán)利要求1中的化學(xué)共軛物在制備一種與化療藥聯(lián)合使用的用于化學(xué)敏化的和/或用于治療在化學(xué)敏化作用是有利的醫(yī)療適應(yīng)癥的藥物中的用途。22.根據(jù)權(quán)利要求21中所述的用途，其中所述醫(yī)療適應(yīng)癥是癌癥。23.根據(jù)權(quán)利要求22中所述的用途，其中所述患者患有多重耐藥癌癥。24.根據(jù)權(quán)利要求21中所述的用途，其中所述的第二化學(xué)部分通過酯鍵與所述的第一化學(xué)部分共價(jià)連接，所述的酯鍵選自羧酸酯鍵、酰胺鍵和硫酯鍵。25.根據(jù)權(quán)利要求21中所述的用途，其中所述的精神抑制藥選自吩噻嗪和吩噻嗪衍生物。26.根據(jù)權(quán)利要求21中所述的用途，其中所述的精神抑制藥選自典型精神抑制藥和非典型精神抑制藥。27.—種合成權(quán)利要求1中的化學(xué)共軛物的方法，該方法包括將所述有機(jī)酸與所述精神抑制藥反應(yīng)，從而得到與精神抑制藥的殘基共價(jià)連接的有機(jī)酸殘基。28.根據(jù)權(quán)利要求27中所述的方法，其中所述的有機(jī)酸與所述精神抑制藥的殘基通過羧酸酯鍵共價(jià)連接，在進(jìn)行所述反應(yīng)前，該方法還包括將有機(jī)酸的羧基基團(tuán)轉(zhuǎn)化為其酰氯衍生物。29.根據(jù)權(quán)利要求28中所述的方法，其中所述反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行30.根據(jù)權(quán)利要求27中所述的方法，其中所述的有機(jī)酸與所述精神抑制藥的殘基通過硫酯鍵共價(jià)連接，在進(jìn)行所述反應(yīng)前，該方法還包括將精神抑制藥轉(zhuǎn)化為其硫醇衍生物；和將有機(jī)酸轉(zhuǎn)化為其酰氯4汙生物。31.根據(jù)權(quán)利要求27中所述的方法，其中所述的有機(jī)酸與所述精神抑制藥的殘基通過酰胺鍵共價(jià)連接，在進(jìn)行所述反應(yīng)前，該方法還包括將有機(jī)酸轉(zhuǎn)化為其酰氯衍生物；和將精神抑制藥轉(zhuǎn)化為其胺類衍生物。32.根據(jù)權(quán)利要求31中所述的方法，其中所述反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行。33.根據(jù)權(quán)利要求27中所述的方法，其中所述的有機(jī)酸為含游離氨基基團(tuán)的GABA促進(jìn)劑，且該方法還包括在反應(yīng)前將該游離氨基基團(tuán)用保護(hù)基保護(hù)，以便通過與所述精神抑制藥的殘基共價(jià)連接的有機(jī)酸的氨基保護(hù)殘基的反應(yīng)得到；和在得到與所述精神抑制藥的殘基共價(jià)連接的有機(jī)酸的氨基保護(hù)殘基之后，除去保護(hù)基。34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，該方法還包括，在進(jìn)行所述保護(hù)和進(jìn)行所述反應(yīng)之前將有機(jī)酸轉(zhuǎn)化為其?；溥蚧衔铩?5.根據(jù)權(quán)利要求27中所述的方法，其中所述的精神抑制藥選自汾蓉喚和汾遙喚衍生物。36.根據(jù)權(quán)利要求27中所述的方法，其中所述的精神抑制藥選自典型精神抑制藥和非典型精神抑制藥。全文摘要本發(fā)明涉及共軛的精神抑制藥及其用途。本發(fā)明公開了精神抑制藥與有機(jī)酸的新的化學(xué)共軛物，其在治療精神和/或增殖性紊亂和疾病中的用途及其作為化學(xué)敏化劑的用途，以及合成它們的方法。選擇有機(jī)酸，以減少由精神抑制藥引起的副作用和/或產(chǎn)生抗增殖活性。文檔編號(hào)A61P35/00GK101445494SQ20081019078公開日2009年6月3日申請(qǐng)日期2002年9月29日優(yōu)先權(quán)日2001年9月27日發(fā)明者A·努德曼,A·維茲曼,A·雷哈里,I·吉-阿德申請(qǐng)人:特拉維夫大學(xué)拉莫特有限公司;巴爾-伊蘭大學(xué)