專利名稱：：12-吡唑啉類-10,11-脫氫-6-o-甲基酮內(nèi)酯化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種新型的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的酮內(nèi)酯化合物，具體地說，就是一種12-吡唑啉類-10，11-脫氫-6-0-甲基酮內(nèi)酯化合物及其制備方法，以及該類化合物作為抗菌藥物的用途，屬于醫(yī)藥領域。
背景技術：
：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在臨床應用己有半個多世紀。以紅霉素為代表物的大環(huán)內(nèi)酯抗生素是治療呼吸道感染的安全、有效藥物。目前這類藥物己經(jīng)發(fā)展到以酮內(nèi)酯為特點的第三代大環(huán)內(nèi)酯抗生素。第一代大環(huán)內(nèi)酯抗生素紅霉素A在酸性條件下不穩(wěn)定，降解成無活性的副產(chǎn)物，這些副產(chǎn)物直接導致生物利用度低和產(chǎn)生胃腸道刺激等副作用。第二代大環(huán)內(nèi)酯抗生素是通過在紅霉素A基本結(jié)構(gòu)上四個活性位點如C-9羰基、C-6羥基、C-12羥基和C-8碳上的氫原子上進行結(jié)構(gòu)修飾，從而增強了紅霉素A對酸的穩(wěn)定性。這類藥物有克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、地紅霉素、紅霉素碳酸酯、琥乙酰紅霉素等，作為抗感染主要藥物廣泛應用于臨床。但是由于抗生素和抗菌藥的濫用，細菌的耐藥性迅速增力口，近年來紅霉素對肺炎球菌的耐藥性由5%上升至40%，同時與青霉素交叉耐藥的比例也不斷上升。細菌耐藥已經(jīng)成為感染性疾病治療的難題。1961年人們首次發(fā)現(xiàn)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，此后MRSA感染日益增多，并且對大多數(shù)抗生素耐藥，給臨床治療帶來極大困難。隨著p-內(nèi)酰胺類抗生素廣泛使用，肺炎鏈球菌對其耐藥性也增加，除對青霉素為代表的p-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥外，對紅霉素、克林霉素、四環(huán)素、復方磺胺甲基異惡唑也耐藥，且多重耐藥。許多常用坑生素抗菌效能日漸減低，抗生素耐藥已成為全球公共衛(wèi)生面臨的難題。隨著對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的持續(xù)、不當使用，導致大量耐藥病原菌的迅速出現(xiàn)，使紅霉素為代表的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的應用受到極大的限制。為應對人類抗感染的不斷需要，研制新型大環(huán)內(nèi)酯抗生素尤其能對抗耐藥菌的抗生素變得尤為重要和迫切。紅霉素類大環(huán)內(nèi)酯抗生素通過結(jié)合23SrRNA區(qū)域V的50S核糖體亞基并阻止多肽鏈與核糖體的結(jié)合來抑制細菌蛋白質(zhì)的合成。病原菌對大環(huán)內(nèi)酯的獲得性耐藥機制主要有三種。(1)核糖體甲基化修飾erm基因所編碼的核糖體甲基化酶可以將23SrRNA在A2058處雙甲基化，進而阻斷大環(huán)內(nèi)酯、林可酰胺抗生素以及鏈陽菌素B的結(jié)合，從而表現(xiàn)出MLSB耐藥性；(2)核蛋白體突變，從而阻礙藥物與核糖體的結(jié)合；(3)主動外排外排泵(effluxpump)是細菌對大環(huán)內(nèi)酯耐藥的又一原因。針對上述耐藥性機制，近年來將大環(huán)內(nèi)酯進行結(jié)構(gòu)改造得到了新型第三代大環(huán)內(nèi)酯抗生素-酮內(nèi)酯。酮內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)特點紅霉素C3-位的克拉定糖被水解去除，并氧化為羰基；Cll，12-位的羥基被修飾為氨基甲酸內(nèi)酯(carbamate)環(huán)。研究揭示酮內(nèi)酯有兩個作用靶點23SrRNA的II區(qū)的A752和V區(qū)的A2058。它不但能通過5-位上的去氧氨基糖與A2058靶點結(jié)合,而且還能通過11,12-位氨基甲酸酯環(huán)側(cè)鏈與第二耙點A752結(jié)合。也就是說，當細菌為敏感菌時，酮內(nèi)酯不僅能與A2058耙點結(jié)合，同時還能與第二靶點A752結(jié)合，發(fā)揮強大的抗菌活性；當細菌V區(qū)的A2058被修飾而成為耐藥菌時，酮內(nèi)酯仍能與耐藥菌的第二靶點A752結(jié)合，發(fā)揮抗耐藥菌活性。過去的幾年里在克服細菌耐藥性的新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素研究已取得很大進展。泰利霉素和ABT-773就是酮內(nèi)酯家族的成功代表化合物，它們對耐大環(huán)內(nèi)酯的肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、流感嗜血桿菌等均有優(yōu)良的的抗菌活性，同時具有對非耐藥菌的良好抗菌活性。目前泰利霉素已成功上市、ABT-773正處在I11期臨床，昭示著以它們?yōu)榇淼耐獌?nèi)酯類抗生素良好的應用前景。這己經(jīng)引起了新藥研究工作者的極大興趣。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的首要目的在于提供一種新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的酮內(nèi)酯類化合物，其具有良好的抗菌活性，并且提高了對大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌的抑制活性。本發(fā)明的又一目的在于提供上述新型酮內(nèi)酯化合物的合成方法與工藝。本發(fā)明的再一目的在于提供上述新型酮內(nèi)酯化合物在抗菌方面的用途。為了達到上述首要目的，本發(fā)明提供了一種新型酮內(nèi)酯化合物，其為12-吡唑啉類-10，11-脫氫-6-0-甲基酮內(nèi)酯，結(jié)構(gòu)式如下其中，取代基R為H,Cw烷基，C3—6環(huán)烷基，鹵素原子。(VIII)R選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟、氯、溴、碘中的至少一種。本發(fā)明還提供了上述式VIII結(jié)構(gòu)化合物的合成方法，操作步驟如下(1)將化合物I與鹽酸濃度為0.1~10mol/L的鹽酸乙腈水溶液進行反應，合成中間體化合物II;(2)將化合物II的二氯甲烷溶液與催化劑、二甲氧基丙烷進行反應，合成中間體化合物III;(3)將化合物m與重氮烷烴溶液進行反應，合成中間體化合物IV;(4)將化合物IV在二氯甲烷溶液中與氧化劑進行反應，合成中間體化合物V;(5)將化合物V與對甲基苯磺酸吡啶嗡鹽進行反應，合成中間體化合物VI;(6)將化合物VI在二氯甲烷溶液中與氧化劑進行反應，合成中間體化合物VII;(7)將化合物VII與甲醇反應，合成化合物VIII;上述合成方法可由下圖表示<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage8</formula>R-H,C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，鹵素原子合成路線及反應條件步驟(2)所述的催化劑是對甲基苯磺酸吡啶嗡鹽、對甲基苯磺酸中的至少一種。上述步驟(3)中，重氮垸烴溶于二氯甲烷、乙醚或氯仿中；步驟(4)和(6)中所述的氧化劑是戴斯-馬丁(Dess-Martin)氧化劑、柯瑞-金(Corey-Kim)氧化劑、斯韋恩(Swern)氧化劑。本發(fā)明還提供了上述式VIII結(jié)構(gòu)的化合物為有效成分的抗菌組合物(藥物制劑)，可將該化合物與藥用輔料混合制成片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、糖漿劑等劑型胃腸道給藥或注射劑等劑型以非胃腸道形式給藥。上述藥物制劑可通過常規(guī)方法制備。所述的輔料可包括:'賦形劑(淀粉類，如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精、羧甲基淀粉；纖維'素類，如'羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣；糖類，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇；阿拉伯膠；右旋糖酐；硅酸鹽，如片硅酸鎂鋁；磷酸鹽，如磷酸鈣；碳酸鹽，如碳酸鈣;硫酸鹽，如硫酸鈣)。粘合劑(如明膠、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙二醇)。崩解劑(如羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯垸酮)。潤滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、.滑石、'鯨蠟、硼酸、苯甲酸鈉、亮氨酸)。穩(wěn)定劑(如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯)。矯味劑(如常用甜味劑、酸味劑和香料)。稀釋劑和注射用溶劑(如水、乙醇、甘油等)。本發(fā)明經(jīng)過大量實驗，合成出一種新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的酮內(nèi)酯化合物，并進行了該化合物的抗菌活性實驗。本發(fā)明用下述的體外抗菌實驗提供了VI-VIII(R-H)結(jié)構(gòu)的化合物在抗菌方面的用途。以金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌，綠膿桿菌作為測定菌，以紅霉素、克拉霉素為陽性對照藥。結(jié)果見表l，新化合物對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌的抗菌活性與克拉霉素相當或稍強。而對于耐藥的金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌，新化合物也表現(xiàn)出較好的抗菌活性，且優(yōu)于克拉霉素和紅霉素A。表l體外抗菌活性比較<table>complextableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實驗證明，上述方法制備的本發(fā)明式VIII結(jié)構(gòu)的化合物具有優(yōu)良的抗菌活性，可用于制備抗菌藥物，如抗生素。本發(fā)明相對現(xiàn)有技術具有如下的優(yōu)點及效果(1)提供了一種結(jié)構(gòu)新穎的第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，除了將C3-位的克拉定糖水解去除，并氧化為羰基，C10,ll-脫氫，而且將C12-位修飾為吡唑啉環(huán)；(2)抑菌實驗表明，本發(fā)明化合物的抗菌活性優(yōu)于目前臨床常用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。具體實施方法下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步描述。實施例l:化合物II的合成在裝有回流冷凝器和溫度計的三口瓶中加入化合物I(10.86g,10mmol)和鹽酸乙腈水溶液中(36.4mL，其中鹽酸濃度為3.3mol/L，乙腈與鹽酸水溶液的體積比為1:1);室溫下攪拌反應24h，反應液用二氯甲垸(100mL)稀釋，然后傾入到飽和碳酸氫鈉(30mL)溶液中，再用碳酸鉀調(diào)節(jié)溶液pH8，分出有機相，水相用二氯甲垸(2x50mL)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(30mL)洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥。過濾，蒸出溶劑，用石油醚:丙酮:三乙胺=4:1:1%為展開劑柱層析，得化合物II9.8g，產(chǎn)率85.2%。對化合物II進行光譜結(jié)構(gòu)分析如下'H陽NMR(CDC13)(50.60(d，/=7.2Hz，3H),0.84(t,/=7.3Hz，3H)，0.90(d，J=7.3Hz，3H)，0,96(d,7.1Hz,3H)，1.13(s，1H),1.18(d，/=6.6Hz，3H),1.30(m,6H)，L321.90(m,IOH)，2.01(s，1H),2.33(s,6H),3.03(s，1H)，3.22(s,3H)，3.33(m,1H),3.48(m,1H)，3.59(m,1H)，3.89(d，《/=2.6Hz，1H),4,4(s，IH).,4.78(d,/=7.6Hz,1H),5.0(m,1H)，5.06(m,1H)，5.16(s,1H),5.30(s,1H),5.61(t，/=7.2Hz，1H),7.44(t,7.6Hz,2H)，7.56(t，《/=7.3Hz，1H)，8.02(d,8.4Hz,2H);13C-NMR(CDC13)58.3,10.7,14.7,15.3，20.1，22.1，26.6,32.5,34.6,34.9，35.7，36.9,41.2,44,6,50.3，63.7,69.4,71.5，72.4,73.6,80.7，80.9，100.4,114.2，130.2，130.9,133.3，148.0，165.9,175.4.MSm/z679.1(1^+1).實施例2:化合物III的合成在單口反應瓶中加入化合物II(6.8g,10mmol)和二氯甲垸(400mL)，然后再加入對甲基苯磺酸吡啶嗡鹽(PPTS)(8.5g，33.7mmol)和二甲氧基丙烷(30mL，24.3mmo1)，加熱反應液至6(TC，繼續(xù)反應18h，冷卻反應液至室溫，加入三乙胺(8.5mL,61.3mmol)攪拌lh，減壓下旋轉(zhuǎn)蒸出溶劑，再加入二氯甲垸(130mL)溶解殘渣，再加入5%的磷酸二氫鉀水溶液(2x70mL)，分出有機層，再加入飽和食鹽水(45mL)洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥、過濾，蒸出溶劑，用石油醚:丙酮:三乙胺=4:1:1%為展開劑柱層析，得化合物III6.5g，產(chǎn)率91.3%。對化合物III進行光譜結(jié)構(gòu)分析如下^-NMR(CDC13)S0.75(m，9H),0.87(d，J=6.9Hz，3H)，l.Ol(d，《/=6.6Hz，3H)，1.19~1.31(m，14H)，1.35~1.63(m,4H),1.74(m,2H),丄89(m，2H),3.30(s,6H),2.39(m,1H)，2.94(d，J=4.1Hz，1H)，2.96(d，/=4.4Hz,1H)，3.19(s，3H),3.61(m，1H),3.68(dd，/=3.7Hz，J=10.0Hz,1H),3.75(d,4.4Hz，1H),4.38(d，J=1.8Hz，IH),4.74(d，/=7.7Hz，lH),4.95~5.07(m,2H),5.26(s,IH)，5.32(s,IH)，7.42(t,/=7.8Hz，2H),7.51(t，J=6.2Hz，IH)，8.03(d,/=7.1Hz,2H).13C-NMR(CDC13)S9.3,10.6,15.5,15.8,20.0，20.7,21.6,24.1,25.4，27.9,33.8，35.6,36.4,38.8，41.2，44.6,50.3，64.4,69.5，71.3,72.4，76.2，80.2，86.6,10U,102.8，116.1,124.2，128.7,128.8，129.0，130.2，130.9，133.3,136.5，143.1，150.2，166.0,175.8.MSm/z719.0(1VT+1).實施例3:化合物IV的合成向外面包有錫紙的反應瓶中加入化合物III(2.72g，lmmol)和新制備的重氮甲垸(或其它重氮垸烴)乙醚(可為乙醚、二氯甲烷、氯仿，首選乙醚)溶液(約含重氮甲垸lOmmol，20mL)，冰鹽浴冷卻反應液至0°C以下，5h后混合液緩慢升至室溫，繼續(xù)反應44h，蒸去溶劑，殘渣用乙酸乙酯(50mL)溶解過濾，濾液濃縮，用石油醚:乙酸乙酯:三乙胺=5:1:1%為展開劑柱層析，得化合物IV2.56g，產(chǎn)率89.0%。對化合物IV(R=H)進行光譜結(jié)構(gòu)分析如下iH-畫R(CDC13)50.68(t，/=7.5Hz,3H)，0,85(d，J=6.6Hz,3H),0.93(d,J=6.8Hz，3H)，1.04(m,4H)，1.17(m，8H)，1.24(s,6H)，1.301.40(m,3H),1.58(m，1H)，1.75(m，3H)，1.96(m，1H),2.15(m,1H)，2.24(s,6H),2.40(m，1H),2.54(s,1H),2.73(d,J=4.9Hz,1H),2.89(m,2H),3.18(s,3H),3.54(m,1H),3.62(s，1H),3.76(d，/=7.3Hz，1H),3.85(m,1H),4.424.47(m，2H),4.48(d，《/=2.7Hz，lH)，4.64(d,/=7.7Hz,1H)，5.04(m，1H),5.32(m,1H)，7.38(W=7.4Hz，2H),7.48(t，《/=7.4Hz,1H)，8.02(d,J=7.0Hz,2H).13C-NMR(CDC13)S9.6,11.1,15.5,17.8，19.0，20.1,21.6,23,9,24.7,27-0,32.1,32.6，35.6,40.2，41.2,44.9,50.7，64.1，69.4，70.8,72.5，75.3，75.7，79.6,80.7，81.1,83.4，100.5,101.2，102.1,128.6，130.3,131.0,133.1,165.9，175.7.MSm/z761.0(]Vf十1).實施例4:化合物V的合成向單口反應瓶中加入二氯甲垸(20mL)和化合物IV(1.43g，lmmol)，室溫攪拌溶解，然后將反應液冷卻至-5"C，加入1.5當量的戴斯-馬丁(Dess-Martin)氧化劑(可為戴斯-馬丁(Dess-Martin)氧化劑、柯瑞-金(Corey-Kim)氧化齊U、斯韋恩(Swem)氧化劑，首選戴斯-馬丁(Dess-Martin)氧化劑)，在-5。C繼續(xù)反應24h，TLC板層檢測反應完全，加入乙酸乙酯(20mL)，然后加入1:1的飽和NaHCO3/NaS2O3(10。/。)混合溶液(5mL)洗滌，再用飽和食鹽水(20mL)水溶液洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸出溶劑，用石油醚:丙酮:三乙胺=3:1:1%為展開劑柱層析，得化合物￥1.42g，產(chǎn)率95.6%。對化合物V(R=H)進行光譜結(jié)構(gòu)分析如下tH-畫R(CDC13)30.74(t，/=7.5Hz,3H)，0.85(d，J=7.0Hz，3H)，0.98(t，J=6.7Hz,4H)，1.05(d,/=6.6Hz,4H)，l.lO(s,3H),1.15(s，3H)，1.25(m，11H),1.44(m，3H)，1.80(m,3H),2.13(s，1H)，2.24(s，6H),2.71(t,/=8.3Hz，1H),2.83(m,2H),2.89(s，3H)，3.46(q，/=7.0Hz，1H)，3.57(m，1H)，4.05(d,/=9.9Hz,lH),4.51(m，3H),5.01(m,1H)，5.36(m，1H)，7.41(t，J=8.3Hz，2H)，7.53(t,/=7.3Hz,1H)，7,99(d，《/=6.8取2H)."C國NMR(CDC13)311.2,15.0,18.4，18.5,20.9，21.4，22.1,23.8，24.7，27.0,32.9，34.4，35.9,41.2，49.9,50.7，51.4，64.2，69.5，71.1，75.9，78,5,80.8,81.5,101.1,102.7，128.8，130.2，130.8，133.3,165.7,169.4，204.3.MSm/z759.2(IyT+1).實施例5:化合物VI的合成在三口反應瓶中加入化合物V(1.14g，1.5mmo1)，2:1的乙腈/水混合液(15mL),然后加入的對甲基苯磺酸的吡啶鹽(1.9g，7.56mmo1),溶液在攪拌下加熱到68'C,繼續(xù)反應20h，TLC板層檢測完全反應，冷卻反應液至室溫，加入乙酸乙酯(20mL)和碳酸鈉(0.96g，1.15mmo1)，反應液再用飽和碳酸氫鈉溶液(2x10mL)和飽和食鹽水(10mL)洗滌，分出有機層，再用乙酸乙酯(2xl0mL)萃取水層，合并有機相，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸出溶劑，用石油醚:丙酮:三乙胺-3丄1%為展開劑柱層析，得化合物VI0.97g，產(chǎn)率90%。對化合物VI(R-H)進行光譜結(jié)構(gòu)分析如下^國NMR(CDC13)S0.65(t，《/=2.1Hz，3H),0.80(d,J=6.2Hz,3H),0.84(m，6H)，U2(m,16H)，1.57(m，3H)，1.81(m，1H)，2.08(s,1H)，2.17(s,6H)，2.52(m,1H)，2.89(s，3H)，3.07(s,1H),3.51(m，2H),3.75(m1H)，4.22(d，/=7.0Hz，1H),4.37(d，《/=7.4Hz，1H)，4.78(s，1H)，4"0(t，/=8.2Hz,lH)，5.30(d，《/=10.7Hz,1H),5.94(s,1H)，6,37(s，1H)，7.3l(t，/=7.5Hz，2H)，7.42(t，/=7.6Hz,1H)，7.82(d，J=8.3Hz，2H).13C-NMR(CDC13)S10.8,13.5，15.1,15.3,20.7,20.8，21.4,23.1,30.0,31.7，32.7，33.9,37.4,41.1,45.7，50.7,51.4，63.7，69.6，69.7,70.4，72.4，78.3，78.8，79.3，82.8,101.9，128.7，130.0,130.7,133.3，141.6，165.5，170.4,204.9.MSm/z718(M^+1).實施例6:化合物vn的合成向單口反應瓶中加入二氯甲烷(20mL)和化合物VI(0.72g，1mmol),室溫攪拌溶解，然后將反應液冷卻至-5'C，加入1.3當量的Dess-Martin氧化劑(可為Dess-Martin、Corey-Kim、Swern氧化劑，首選Dess-Martin)，在-5"C繼續(xù)反應5min，然后冷卻至-10°C，繼續(xù)反應22h后，再加入0.22當量的Dess-Martin氧化齊U(可為Dess-Martin、Corey-Kim、Swern氧化劑，首選Dess-Martin)，繼續(xù)在-10。C反應8h，加入乙酸乙酯(20mL)，然后加入l:l的飽和NaHC(VNa2S2O3(10。/())混合溶液(5mL)洗滌，再用飽和食鹽水(20mL)水溶液洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸出溶劑，用石油醚丙酮:三乙胺=3:1:1%為展開劑柱層析，得化合物VII0.62g，產(chǎn)率81.7%。對化合物VII(R=H)進行光譜結(jié)構(gòu)分析如下'H-麗R(CDC13)S0.75(t，《/=7.4Hz,3H)，0.88(d,J=7.2Hz，3H),1.12(d，/=7.4Hz,4H),1.21(d，J=6.9Hz，3H)，1,27(d,/=6.1Hz,4H),1.36(s，3H),1.401.60(m，3H)，1.64(s，3H),1.86(m,1H),2.00(m，1H),2.102.25(m，1H)，2.28(s，6H)，2.59(m,1H),2.67(m,1H),2.79(s，3H)，2.90(m，2H),3.09(m，1H)，3.42(q，/=7.0Hz,1H),3.57(m,1H),4.04(d，10.1Hz,lH),4.48(d,/=7.5Hz，1H),5.04(m,2H),6.89(s，1H)，7.25(t，J=7.8Hz,2H)，7.46(t,/=7.8Hz:1H),8.02(4/=7.3Hz,2H),13C-NMR(CDC13)S7.5,10.8,14.4,17.6，20.2，20.9:21.3，21.5,30.0，32.2，39.1,41.2，42.2，49.6，50.7,51.8,63.8,69.6,72.5,78.8，82.5,102.5,115.9，128.9，130.2，130.6，133.5，149.0，165.7,169.2,187.1,203.8,205.5.MSm/z696(M+-OH),713(M+-1).實施例7:化合物VIII的合成在單口反應瓶中加入化合物VII(0.45g,0.59mmol)和甲醇(IOmL)，加熱至回流，繼續(xù)反應15h，TLC板層檢測完全反應，減壓下除去溶劑，用石油醚丙酮:三乙胺=3:1:1%為展開劑柱層析，得到目標化合物VIII0.32g，產(chǎn)率85.2%。對化合物VIII(R=H)進行光譜結(jié)構(gòu)分析如下!H畫NMR(CDC13)50.78(t,>/=7.4Hz，3H)，1.12(d,J=7.6Hz,4H),1.19(d,7=6.1Hz，3H),L28(d，/=6.9Hz,4H),1.35(s,3H),1.40-1.60(m，3H)，1.77(s,3H),2.00-2.10(m，1H)，2.12(s,1H)，2.24(s，6H)，2.25-2.40(m,2H),2.67(m，1H),2.80(s，3H),2.81畫2.94(m,2H)，3.16(m,IH)，3.48(m，1H),3.54(d，/=6.9Hz,1H),4.01(d,/=10.2Hz，lH)，4.27(d，/=8.1Hz，IH)，5.04(dd,J=11.2,3.5Hz,2H)，6.88(s,1H).13C-NMR(CDC13)S8.1,11.2，15.2，18.6,20.7,20.8,21.9,29.1,30.4，31.7,39.4,41.1，43.0,50.6，50.9,52.6，66.7,70.3，71.2,73.0,78.7，83.9，105.4，116.8,149.1,169.7，187.3,204.5，206.1.MSm/z592(M+-OH).權利要求1、一種12-吡唑啉類-10，11-脫氫-6-O-甲基酮內(nèi)酯化合物，具有如下式(VIII)的結(jié)構(gòu)其中，取代基R為H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或鹵素原子(VIII)。2、根據(jù)權利要求所述的12-吡唑啉類-10，11-脫氫-6-0-甲基酮內(nèi)酯化合物，其特征在于R選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氟、氯、溴、碘中的至少一種。3、如權利要求1所述的12-吡唑啉類-10，11-脫氫-6-(9-甲基酮內(nèi)酯化合物的制備方法，其特征在于包括以下操作步驟(1)將化合物I與鹽酸濃度為0.1-10mol/L的鹽酸乙腈水溶液進行反應，合成中間體化合物n;(2)將化合物II的二氯甲垸溶液與催化劑、二甲氧基丙烷進行反應，合成中間體化合物III;(3)將化合物m與重氮垸烴溶液進行反應，合成中間體化合物iv;(4)將化合物IV在二氯甲垸溶液中與氧化劑進行反應，合成中間體化合物V;(5)將化合物V與對甲基苯磺酸吡啶嗡鹽進行反應，合成中間體化合物VI;(6)將化合物VI在二氯甲烷溶液中與氧化劑進行反應，合成中間.伴化合物VII;(7)將化合物vn與甲醇反應，合成化合物vin;其中，化合物i、n、m、iv、v、vi、vn、vm的結(jié)構(gòu)式如下<formula>seeoriginaldocumentpage2</formula>其中，取代基R為H、Cw垸基、<:3.6環(huán)烷基或鹵素原子(vm)。<formula>seeoriginaldocumentpage3</formula><formula>seeoriginaldocumentpage4</formula>4、根據(jù)權利要求3所述的12-吡唑啉類-10，11-脫氫-6-0-甲基酮內(nèi)酯化合物的制備方法，其特征在于步驟(2)所述的催化劑是對甲基苯磺酸吡啶嗡鹽或?qū)谆交撬帷?、根據(jù)權利要求3所述的12-吡唑啉類-10，11-脫氫-6-(9-甲基酮內(nèi)酯化合物的制備方法，其特征在于步驟(3)中重氮烷烴溶于二氯甲烷、乙醚或氯仿中。6、根據(jù)權利要求3所述的12-吡唑啉類-10，11-脫氫-6-0-甲基酮內(nèi)酯化合物的制備方法，其特征在于步驟(4)或(6)中所述的氧化劑是戴斯-馬丁氧化劑、柯瑞-金氧化劑或斯韋恩氧化劑。7、如權利要求1所述的12-吡唑啉類-10，11-脫氫-6-(9-甲基酮內(nèi)酯化合物作為抗菌藥物的用途。8、根據(jù)權利要求7所述的用途，其特征在于所述化合物為有效成分，與藥用輔料混合制成以胃腸道形式給藥或以非胃腸道形式給藥的抗菌藥物制劑。9、根據(jù)權利要求7所述的用途，其特征在于所述抗菌藥物制劑為片劑、膠囊、顆粒劑、散劑或糖漿劑型。全文摘要本發(fā)明提供了一種12-吡唑啉類-10，11-脫氫-6-O-甲基酮內(nèi)酯類化合物，該化合物具有式VIII的結(jié)構(gòu)。該化合物的C-12位引入吡唑啉結(jié)構(gòu)基團，C-10，11-脫氫，可以提高對大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌的抑制活性。本發(fā)明化合物具有很好的抗菌活性。文檔編號A61K31/7042GK101343301SQ200810198028公開日2009年1月14日申請日期2008年8月27日優(yōu)先權日2008年8月27日發(fā)明者宋秋玲,王永濤,磊胡,陳衛(wèi)民申請人:暨南大學