專利名稱：一種透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸烷基酯納米粒及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬納米材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸烷基酯納米粒及 其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
氰基丙烯酸垸基酯(alkylcyanoacrylate， ACA)是1955年美國Eastman公司合成的一類黏 合劑，1959年經(jīng)FDA批準(zhǔn)作為醫(yī)用膠，1979年Couvreur等首次用于制備載藥毫微粒 (Couv證P, et al.， J. Ph纖.Sci. 1979, 68, 1521-1524)。巳有大量的研究報道利用生物降解 性材料聚氰基丙烯酸烷基酯制備納米粒作為小分子藥物、蛋白質(zhì)多肽和核酸類藥物的載體。 這些載體在藥物保護、轉(zhuǎn)運方面具有許多優(yōu)勢。但靜脈注射后這類納米粒易于被當(dāng)作異物而 迅速從血液中清除，因而需對其表面進行修飾。
近年來，親水性多糖修飾納米粒成為一大研究熱點。多糖多為生物內(nèi)源性物質(zhì)， 一般無 毒性，可生物降解，生物相容性好。細胞或組織中具有特定多糖受體，使多糖修飾納米粒可 能具有主動靶向作用。透明質(zhì)酸是由p-D-N-乙酰氨基葡萄糖和p-D-葡萄糖醛酸為結(jié)構(gòu)單元的 以|3-1,3和|3-1,4糖苷鍵交替連接而成的一種直鏈線性陰離子黏多糖，廣泛存在于生物體軟結(jié) 締組織細胞外基質(zhì)(ECM)、生物體滑液和臍帶中。透明質(zhì)酸最早由美國Meyer等從牛眼玻 璃體中分離出來，其重復(fù)二糖單元在所有物種和組織中都是一致的，具有低免疫原性，不會 導(dǎo)致透明質(zhì)酸分子自身的免疫排斥反應(yīng)。作為聚陰離子電解質(zhì)，其帶有大量負電荷，可調(diào)節(jié) 周圍正負離子濃度，抑制多種酶的活性。有文獻報道如上皮癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、胃癌和急 性白血病細胞表面過量表達透明質(zhì)酸受體CD44和RHAMM (Jaracz S, et al., Bioorg.& Med. Chem. 2005， 13, 5043-5054)。利用透明質(zhì)酸修飾納米粒有望達到主動靶向于腫瘤細胞的目 的。
傳統(tǒng)的制備聚氰基丙烯酸烷基酯納米粒的方法包括乳液聚合法和界面聚合法。前者是將 單體分散到含有表面活性劑或穩(wěn)定劑的酸性水溶液中，持續(xù)攪拌3 4 h，得到均一骨架結(jié)構(gòu) 的納米粒。后者是將油相、單體、藥物溶于有機溶劑中，攪拌下緩慢加至含表面活性劑的水 相中，反應(yīng)結(jié)束后蒸除有機溶劑，得到含油核的納米囊(Wohlgemuth M， et al., J Microencapsul, 2000, 17(4), 437-448) 。 Chauvierre等采用一種新ACA乳液聚合法即在多糖存在下，通過鈰離
子和多糖組成的氧化還原體系引發(fā)ACA聚合，合成多糖修飾PACA納米粒(Chauvierre C， et al.， Pharm.Res.2003,20, 1786~1793)。所使用的多糖有右旋糖酐、硫酸右旋糖酐、肝素、透明質(zhì) 酸、殼聚糖和果膠。其中右旋糖酐、硫酸右旋糖酐、肝素修飾納米粒粒徑為93 800 nm;透 明質(zhì)酸、殼聚糖、果膠修飾微粒粒徑較大，為微米級，具體粒徑為30 59pm。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸垸基酯納米粒。 本發(fā)明的另一個目的是提供上述透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸垸基酯納米粒的制備方法。 本發(fā)明還有一個目的是提供上述透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸垸基酯納米粒的應(yīng)用，以克 服現(xiàn)有技術(shù)的不足和缺陷。
本發(fā)明的構(gòu)思如下
利用硝酸鈰銨的強氧化性使透明質(zhì)酸糖鏈斷裂，在末端產(chǎn)生自由基引發(fā)氰基丙烯酸烷基 酯聚合形成透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸烷基酯納米粒。通過控制透明質(zhì)酸分子量、透明質(zhì)酸 與氰基丙烯酸烷基酯投料比、硝酸鈰銨濃度可將粒徑控制在納米范圍。氰基丙烯酸垸基酯反
應(yīng)活性較高，常溫下痕量的親核物質(zhì)(如水中OH—)就可引發(fā)其聚合。反應(yīng)介質(zhì)需用pH低于
i的酸溶液抑制水中otr的陰離子引發(fā)作用。同時，酸溶液更易使透明質(zhì)酸糖鏈斷裂產(chǎn)生自 由基。
酸性條件(PH<1)下硝酸鈰銨使透明質(zhì)酸糖鏈氧化斷裂，末端產(chǎn)生自由基；自由基引發(fā) ACA聚合；聚合反應(yīng)延長產(chǎn)生線性嵌段共聚物透明質(zhì)酸聚氰基丙烯酸烷基酯。聚合反應(yīng)過程 如下
COOR
氧基丙烯酸腐基暨旨
線性嵌段共聚物
本發(fā)明的技術(shù)方案如下
本發(fā)明的透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸烷基酯納米粒，以至少一種聚氰基丙烯酸垸基酯為 疏水內(nèi)核，透明質(zhì)酸為親水外殼。
所述的透明質(zhì)酸分子量為18，000 500,000Da。
所述的氰基丙烯酸烷基酯為氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰 基丙烯酸異丁酯或氰基丙烯酸己酯中的一種或一種以上。
所述的透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸烷基酯納米粒，其粒徑為250 850nm。 本發(fā)明的透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸垸基酯納米粒，其制備方法如下 (1)透明質(zhì)酸溶于pH0 1酸性溶液中，得溶液A;
(2) 30 60°C，滴加終濃度為0.4 4.5 mmol/L硝酸鈰銨酸性溶液(pH0 1)至溶液A 中，攪拌，得溶液B;
(3) 滴加預(yù)先與酸性溶液(pH0 1)混勻的氰基丙烯酸烷基酯至溶液B中，按透明質(zhì) 酸與氰基丙烯酸垸基酯質(zhì)量比1:1 1:10投料，攪拌反應(yīng)2 12h得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯 酸烷基酯納米?；鞈乙?；
(4) 將上述混懸液純化，即得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸烷基酯納米粒。 所用透明質(zhì)酸分子量為18,000 500,000Da，分子量過大則粒徑較大。 所述的酸溶液為鹽酸溶液、磷酸溶液、檸檬酸溶液、硫酸溶液或硝酸溶液中的一種。 所述的氰基丙烯酸烷基酯為氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰
基丙烯酸異丁酯或氰基丙烯酸己酯中的一種或一種以上。
步驟(2)中反應(yīng)溫度為30 6(TC,溫度過高則起始聚合過快，易出現(xiàn)沉淀。優(yōu)選4(TC。 步驟(2)中硝酸鈰銨終濃度為0.4 4.5 mmol/L，濃度低于0.4 mmol/L，起始聚合速度
慢且形成納米粒數(shù)量少；濃度高于4.5mmol/L，起始聚合速度過快，粒徑增大且易形成沉淀。 步驟(3)中透明質(zhì)酸與氰基丙烯酸烷基酯質(zhì)量比為1:1 1:10，質(zhì)量比低于l:l，親水部
分比例過高，形成納米粒數(shù)量少且粒徑偏大。優(yōu)選透明質(zhì)酸與氰基丙烯酸烷基酯質(zhì)量比1:2
1:6。
步驟(3)中反應(yīng)時間為2 12h,時間過短則反應(yīng)不完全。優(yōu)選3h。 本發(fā)明的納米粒在給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用，包括
(1) 蛋白質(zhì)多肽類藥物；
(2) 小分子水難溶性藥物；
(3) 抗癌藥物；
(4) 核酸類藥物。 本發(fā)明的優(yōu)點在于
(1) 本發(fā)明的納米粒，粒徑較小，且其表面進行親水性修飾能夠減少網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞和吞 噬細胞的吞噬，實現(xiàn)體內(nèi)長循環(huán)；
(2) 本發(fā)明的納米粒表面修飾的透明質(zhì)酸為生物內(nèi)源性物質(zhì)，無毒性，可生物降解，其 重復(fù)二糖單元在所有物種和組織中都是一致的，具有低免疫原性，不會導(dǎo)致透明質(zhì)酸分子自 身的免疫排斥反應(yīng)，作為聚陰離子電解質(zhì)，其帶有大量負電荷，可調(diào)節(jié)周圍正負離子濃度， 抑制多種酶的活性，靜脈注射不易引起溶血；
(3) 利用多數(shù)腫瘤細胞過量表達透明質(zhì)酸受體CD44和RHAMM的特性，使本發(fā)明納
米粒具有主動耙向性；
(4) 本發(fā)明的納米粒，表面修飾透明質(zhì)酸具有羧基，其可和特異性配體結(jié)合，提高主動 靶向性。
(5) 本發(fā)明制備工藝過程簡單、易控、無需使用有機試劑。


圖1為實施例1中的納米粒的透射電鏡圖(放大倍數(shù)為5萬倍)；
具體實施例方式
通過下面的具體實施例可進一步了解本發(fā)明。但它們不是對本發(fā)明的限定。 實施例1
分子量18，000Da的透明質(zhì)酸溶于0.2M硝酸溶液。40°C,氮氣氛圍下滴加終濃度為0.8 mmol/L硝酸鈰銨的0.2M硝酸溶液并攪拌，滴加預(yù)先與0.2M硝酸溶液混勻的氰基丙烯酸正 丁酯，按透明質(zhì)酸與氰基丙烯酸正丁酯質(zhì)量比1:2投料，攪拌反應(yīng)2h得透明質(zhì)酸修飾聚氰基 丙烯酸正丁酯納米?；鞈乙?。將上述混懸液透析純化，即得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸正丁 酯納米粒。
實施例2
分子量18,000Da的透明質(zhì)酸溶于0.2M硝酸溶液。40°C，氮氣氛圍下滴加終濃度為2.4 mmol/L硝酸鈰銨的0.2M硝酸溶液并攪拌，滴加預(yù)先與0.2M硝酸溶液混勻的氰基丙烯酸iE 丁酯，按透明質(zhì)酸與氰基丙烯酸正丁酯質(zhì)量比1:1投料，攪拌反應(yīng)12 h得透明質(zhì)酸修飾聚氰 基丙烯酸正丁酯納米?；鞈乙?。將上述混懸液透析純化，即得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸正 丁酯納米粒。
實施例3
分子量18,000Da的透明質(zhì)酸溶于0.3M硝酸溶液。30°C,氮氣氛圍下滴加終濃度為1.2 mmol/L硝酸鈰銨的0.3M硝酸溶液并攪拌，滴加預(yù)先與0.3M硝酸溶液混勻的氰基丙烯酸正 丁酯，按透明質(zhì)酸與氰基丙烯酸正丁酯質(zhì)量比l:3投料，攪拌反應(yīng)2h得透明質(zhì)酸修飾聚氰基 丙烯酸正丁酯納米?；鞈乙骸⑸鲜龌鞈乙和肝黾兓?，即得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸i下丁 酯納米粒。
實施例4
分子量18，000Da的透明質(zhì)酸溶于0.2M硫酸溶液。40'C，氮氣氛圍下滴加終濃度為0.4
mmol/L硝酸鈰銨的0.2M硫酸溶液并攪拌，滴加預(yù)先與0.2M硫酸溶液混勻的氰基丙烯酸乙 酯，按透明質(zhì)酸與氰基丙烯酸乙酯質(zhì)量比l:6投料，攪拌反應(yīng)12h得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙 烯酸乙酯納米粒混懸液。將上述混懸液透析純化，即得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸乙酯納米 粒。
實施例5
分子量18，000Da的透明質(zhì)酸溶于1M硝酸溶液。40°C，氮氣氛圍下滴加終濃度為0.4 mmol/L硝酸鈰銨的1M硝酸溶液并攪拌，滴加預(yù)先與0.2M硝酸溶液混勻的氧基丙烯酸丙酯， 按透明質(zhì)酸與氰基丙烯酸丙酯質(zhì)量比1:6投料，攪拌反應(yīng)3 h得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸丙 酯納米?；鞈乙?。將上述混懸液透析純化，即得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸丙酯納米粒。
實施例6
分子量18,000Da的透明質(zhì)酸溶于0.4M硝酸溶液。40'C，氮氣氛圍下滴加終濃度為3.2 mmol/L硝酸鈰銨的0.4M硝酸溶液并攪拌，滴加預(yù)先與0.4M硝酸溶液混勻的氰基丙烯酸丙 酯，按透明質(zhì)酸與氰基丙烯酸丙酯質(zhì)量比1:3投料，攪拌反應(yīng)4h得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯 酸丙酯納米?；鞈乙骸⑸鲜龌鞈乙和肝黾兓?，即得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸丙酯納米粒。
實施例7
分子量18,000Da的透明質(zhì)酸溶于0.2M硝酸溶液。50°C，氮氣氛圍下滴加終濃度為1.6 mmol/L硝酸鈰銨的0.2M硝酸溶液并攪拌，滴加預(yù)先與0.2M硝酸溶液混勻的氰基丙烯酸異 丁酯，按透明質(zhì)酸與氰基丙烯酸異丁酯質(zhì)量比1:10投料，攪拌反應(yīng)2 h得透明質(zhì)酸修飾聚氰 基丙烯酸異丁酯納米?；鞈乙?。將上述混懸液透析純化，即得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸異 丁酯納米粒。
實施例8
分子量100，000Da的透明質(zhì)酸溶于0.2M鹽酸溶液。30°C，氮氣氛圍下滴加終濃度為0.4 mmol/L硝酸鈰銨的0.2M鹽酸溶液并攪拌，滴加預(yù)先與0.2M鹽酸溶液混勻的氰基丙烯酸正 丁酯，按透明質(zhì)酸與氰基丙烯酸正丁酯質(zhì)量比1:1投料，攪拌反應(yīng)4h得透明質(zhì)酸修飾聚氰基 丙烯酸正丁酯納米?；鞈乙骸⑸鲜龌鞈乙和肝黾兓?，即得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸正丁 酯納米粒。
實施例9
分子量100,000Da的透明質(zhì)酸溶于0.5M硝酸溶液。60°C，氮氣氛圍下滴加終濃度為0.4 mmol/L硝酸鈰銨的0.5M硝酸溶液并攪拌，滴加預(yù)先與0.2M硝酸溶液混勻的氰基丙烯酸正 丁酯，按透明質(zhì)酸與氰基丙烯酸正丁酯質(zhì)量比1:10投料，攪拌反應(yīng)12h得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸正丁酯納米?；鞈乙?。將上述混懸液透析純化，即得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸正 丁酯納米粒。 實施例10
分子量100，000Da的透明質(zhì)酸溶于0.2M磷酸溶液。60°C，氮氣氛圍下滴加終濃度為0.4 mmol/L硝酸鈰銨的0.2M磷酸溶液并攪拌，滴加預(yù)先與0.2M磷酸溶液混勻的氰基丙烯酸乙 酯，按透明質(zhì)酸與氰基丙烯酸乙酯質(zhì)量比1:3投料，攪拌反應(yīng)8h得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯 酸乙酯納米?；鞈乙?。將上述混懸液透析純化，即得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸乙酯納米粒。
實施例11
分子量100，000Da的透明質(zhì)酸溶于0.1M硝酸溶液。40°C，氮氣氛圍下滴加終濃度為4.5 mmol/L硝酸鈰銨的0.1M硝酸溶液并攪拌，滴加預(yù)先與0.1M硝酸溶液混勻的氰基丙烯酸乙 酯，按透明質(zhì)酸與氰基丙烯酸乙酯質(zhì)量比l:2投料，攪拌反應(yīng)2h得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯 酸乙酯納米粒混懸液。將上述混懸液透析純化，即得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸乙酯納米粒。
實施例12
分子量100，000Da的透明質(zhì)酸溶于0.1M硝酸溶液。50°C，氮氣氛圍下滴加終濃度為4.5 mmol/L硝酸鈰銨的0.1M硝酸溶液并攪拌，滴加預(yù)先與0.1M硝酸溶液混勻的氰基丙烯酸乙 酯，按透明質(zhì)酸與氰基丙烯酸乙酯質(zhì)量比1:6投料，攪拌反應(yīng)4h得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯 酸乙酯納米?；鞈乙骸⑸鲜龌鞈乙和肝黾兓?，即得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸乙酯納米粒。
實施例13
分子量100,000Da的透明質(zhì)酸溶于0.2M硝酸溶液。30°C，氮氣氛圍下滴加終濃度為3.0 mmol/L硝酸鈰銨的0.2M硝酸溶液并攪拌，滴加預(yù)先與0.2M硝酸溶液混勻的氰基丙烯酸丙 酯，按透明質(zhì)酸與氰基丙烯酸丙酯質(zhì)量比1:10投料，攪拌反應(yīng)2h得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙 烯酸丙酯納米粒混懸液。將上述混懸液透析純化，即得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸丙酯納米 粒。
實施例14
分子量100,000Da的透明質(zhì)酸溶于0.2M硝酸溶液。60°C ，氮氣氛圍下滴加終濃度為1.6 mmol/L硝酸鈰銨的0.2M硝酸溶液并攪拌，滴加預(yù)先與0.2M硝酸溶液混勻的氰基丙烯酸正 丁酯，按透明質(zhì)酸與氰基丙烯酸正丁酯質(zhì)量比l:6投料，攪拌反應(yīng)10h得透明質(zhì)酸修飾聚氰 基丙烯酸正丁酯納米?；鞈乙骸⑸鲜龌鞈乙和肝黾兓?，即得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸正 丁酯納米粒。
實施例15
分子量100，000Da的透明質(zhì)酸溶于1M硝酸溶液。50°C，氮氣氛圍下滴加終濃度為1.2 mmol/L硝酸鈰銨的1M硝酸溶液并劇烈攪拌，滴加預(yù)先與0.3M硝酸溶液混勻的氰基丙烯酸 正丁酯，按透明質(zhì)酸與氰基丙烯酸正丁酯質(zhì)量比1:4投料，攪拌反應(yīng)6h得透明質(zhì)酸修飾聚氰 基丙烯酸正丁酯納米?；鞈乙骸⑸鲜龌鞈乙和肝黾兓?，即得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸正 丁酯納米粒。
實施例16
分子量500,000Da的透明質(zhì)酸溶于0.2M硝酸溶液。40°C，氮氣氛圍下滴加終濃度為1.6 mmol/L硝酸鈰銨的0.2M硝酸溶液并攪拌，滴加預(yù)先與0.2M硝酸溶液混勻的氰基丙烯酸正 丁酯，按透明質(zhì)酸與氰基丙烯酸正丁酯質(zhì)量比1:4投料，攪拌反應(yīng)2h得透明質(zhì)酸修飾聚氰基 丙烯酸正丁酯納米?；鞈乙骸⑸鲜龌鞈乙和肝黾兓吹猛该髻|(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸正丁 酯納米粒。
實施例17
分子量500,000Da的透明質(zhì)酸溶于1M鹽酸溶液。4(TC，氮氣氛圍下滴加終濃度為1.6 mmol/L硝酸鈰銨的1M鹽酸溶液并攪拌，滴加預(yù)先與0.2M鹽酸溶液混勻的氰基丙烯酸正丁 酯，按透明質(zhì)酸與氰基丙烯酸正丁酯質(zhì)量比1:2投料，攪拌反應(yīng)4h得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙 烯酸正丁酯納米粒混懸液。將上述混懸液透析純化，即得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸正丁酯 納米粒。
實施例18
分子量500,000Da的透明質(zhì)酸溶于0.2M檸檬酸溶液。40°C ，氮氣氛圍下滴加終濃度為 0.8 mmol/L硝酸鈰銨的0.2M檸檬酸溶液并攪拌，滴加預(yù)先與0.2M檸檬酸溶液混勻的氰基丙 烯酸正丁酯，按透明質(zhì)酸與氰基丙烯酸正丁酯質(zhì)量比l:l投料，攪拌反應(yīng)8h得透明質(zhì)酸修飾 聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒混懸液。將上述混懸液透析純化，即得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯 酸正丁酯納米粒。
實施例19
分子量500,000Da的透明質(zhì)酸溶于0.1M硝酸溶液。60°C ，氮氣氛圍下滴加終濃度為2.4 mmol/L硝酸鈰銨的0.1M硝酸溶液并攪拌，滴加預(yù)先與0.1M硝酸溶液混勻的氰基丙烯酸正 丁酯，按透明質(zhì)酸與氰基丙烯酸正丁酯質(zhì)量比1:2投料，攪拌反應(yīng)4h得透明質(zhì)酸修飾聚氰基 丙烯酸正丁酯納米粒混懸液。將上述混懸液透析純化，即得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸正丁 酯納米粒。
實施例20
分子量500,000Da的透明質(zhì)酸溶于0.2M硝酸溶液。40°C，氮氣氛圍下滴加終濃度為0.4 mmol/L硝酸鈰銨的0.2M硝酸溶液并攪拌，滴加預(yù)先與0.2M硝酸溶液混勻的氰基丙烯酸正 丁酯，按透明質(zhì)酸與氰基丙烯酸正丁酯質(zhì)量比1:4投料，攪拌反應(yīng)12h得透明質(zhì)酸修飾聚氰 基丙烯酸正丁酯納米粒混懸液。將上述混懸液透析純化，即得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸正 丁酯納米粒。
實施例21
分子量500,000Da的透明質(zhì)酸溶于0.2M硝酸溶液。60°C，氮氣氛圍下滴加終濃度為0.4 mmol/L硝酸鈰銨的0.2M硝酸溶液并攪拌，滴加預(yù)先與0.2M硝酸溶液混勻的氰基丙烯酸異 丁酯，按透明質(zhì)酸與氰基丙烯酸異丁酯質(zhì)量比1:6投料，攪拌反應(yīng)6h得透明質(zhì)酸修飾聚氰基 丙烯酸異丁酯納米?；鞈乙骸⑸鲜龌鞈乙和肝黾兓?，即得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸異丁 酯納米粒。
權(quán)利要求
1、一種透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸烷基酯納米粒，其特征在于以聚氰基丙烯酸烷基酯為疏水內(nèi)核，透明質(zhì)酸為親水外殼；其中氰基丙烯酸烷基酯為氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸異丁酯或氰基丙烯酸己酯中的一種或一種以上。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米粒，其特征在于透明質(zhì)酸分子量為18,000 500,000Da。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1 2所述的納米粒，其特征在于粒徑為250 850nm。
4、 一種如權(quán)利要求1所述的透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸垸基酯納米粒的制備方法，其 特征在于制備步驟如下(1) 透明質(zhì)酸溶于pH0 1酸性溶液中，得溶液A;(2) 在30~60°C，滴加終濃度為0.4 4.5 mmol/L硝酸鈰銨酸性溶液至溶液A中，攪拌， 得溶液B;其中硝酸鈰銨酸性溶液pHO l;(3) 滴加預(yù)先與pH 0 1的酸性溶液混勻的氰基丙烯酸烷基酯至溶液B中，按透明質(zhì)酸 與氰基丙烯酸垸基酯質(zhì)量比1:1 1:10投料，攪拌反應(yīng)2 12h得透明質(zhì)酸修飾聚氰基內(nèi)烯酸 烷基酯納米?；鞈乙?；(4) 將上述混懸液純化，即得透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸垸基酯納米粒。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的納米粒制備方法，其特征在于所述的酸性溶液為鹽酸溶液、磷 酸溶液、檸檬酸溶液、硫酸溶液或硝酸溶液中的一種。
6、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的納米粒制備方法，其特征在于所述透明質(zhì)酸分子量為18,000 500,000 Da。
7、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的納米粒制備方法，其特征在于所述氰基丙烯酸垸基酯為氰基丙 烯酸乙酯、氰基丙烯酸丙酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸異丁酯或氰基丙烯酸己酯中的一 種或一種以上。
8、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的納米粒制備方法，其特征在于步驟(2)中反應(yīng)溫度為4(TC。
9、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的納米粒制備方法，其特征在于步驟(2)中硝酸鈰銨濃度為0.8 3 mmol/L。
10、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的納米粒制備方法，其特征在于歩驟(3)中透明質(zhì)酸與氰基丙 烯酸垸基酯質(zhì)量比1:1 1:6。
11、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的納米粒制備方法，其特征在于步驟(3)中反應(yīng)時間為3h。
12、 一種如權(quán)利要求1所述的透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸垸基酯納米粒作為活性成分載 體的應(yīng)用，其特征在于活性成分為蛋白質(zhì)多肽類藥物，小分子水難溶性藥物，抗癌藥物或核 酸類藥物。
全文摘要
本發(fā)明屬納米材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸烷基酯納米粒及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明的透明質(zhì)酸修飾聚氰基丙烯酸烷基酯納米粒含有以至少一種聚氰基丙烯酸烷基酯為疏水內(nèi)核，透明質(zhì)酸為親水外殼。按如下步驟制備透明質(zhì)酸溶于酸性溶液，滴加硝酸鈰銨酸性溶液，攪拌，滴加預(yù)先與酸性溶液混勻的氰基丙烯酸烷基酯，攪拌反應(yīng)，純化，即得粒徑250～850nm的納米粒。與現(xiàn)有技術(shù)相比，所得微粒粒徑控制在納米范圍，分散性良好。該制備工藝過程簡單、易控、無需使用有機試劑。
文檔編號A61K47/32GK101361976SQ20081020045
公開日2009年2月11日 申請日期2008年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月25日
發(fā)明者淼 何, 印春華 申請人:復(fù)旦大學(xué)