專利名稱：：非布司他新型晶體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及晶體晶型的控制技術(shù)，更具體而言，涉及一種非布司他(Febuxostat)的新型晶體(下文定義為晶型K)及其制備方法。如國際專利申請WO92/09279所述，已知下式所示的非布司他(Febuxostat)具有抑制黃"票呤氧化酶的活性，具有體內(nèi)調(diào)節(jié)尿酸生物合成的活性，在臨床上用于痛風病的治療。非布司他2008年5月已經(jīng)獲準在歐洲上市，IPSEN/仝司生產(chǎn)，藥品商業(yè)名為adenuric。化學結(jié)構(gòu)式非布司他晶體有多種晶型。中國專利申請CN1275126記載了由日本帝人公司發(fā)明的該化合物的A、B、C、D、G晶型晶體和無定形及其制備方法。其中，晶型A晶體以亞穩(wěn)態(tài)晶型存在；晶型B晶體是由水合物G通過減壓干燥得到；晶型C晶體通過溶劑介質(zhì)介導的多晶型轉(zhuǎn)換制備得到；晶型D晶體是曱醇化合物；晶型G晶體是水合物。該專利申請采用甲醇/水或者異丙醇/水的溶劑體系進行結(jié)晶。中國專利申請CN1970547記載了由重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責任公司發(fā)明的涉及本化合物的3種晶型H、I、J晶體。該專利申請采用乙腈或丙腈/水的溶劑體系進行結(jié)晶。中國專利申請CN101139325記載了由上海醫(yī)藥工業(yè)研究院發(fā)明的涉及
背景技術(shù)：
：本化合物的兩種晶型I、II晶體。該專利申請采用乙醇、乙酸乙酯或者丙酮為溶劑體系進行結(jié)晶。本發(fā)明人在研究非布司他的過程中，發(fā)現(xiàn)非布司他晶體還有另外一種新晶型。該晶型不同于CN1275126與CN1970547及CN101139325所公開的ll種晶型中的任何一種。該晶型的晶體具有很好的穩(wěn)定性，適于制成各種穩(wěn)定的藥物制劑并長期儲存。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的在于提供一種新型的非布司他晶型晶體，即晶型K。本發(fā)明的另一目的在于提供非布司他晶型K晶體的制備方法。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的非布司它晶型K晶體，其特征如下在如下測試條件下X射線管Cu-Ka靶X射線波長1.54056A管壓40KV管電流60mA掃描角度2.5°~50°掃描速度4。/min該晶型晶體的X射線粉末衍射圖在反射角20在為5.64±0.2,7.80±0.2，11.38±0.2，11.70±0.2,12.54±0.2,12.74±0.2，17.18±0.2,和26.12士0.2。處具有特征峰。更具體而言，該晶體的X射線粉末衍射圖特征如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>其X-射線粉末衍射圖譜見圖1。該晶體經(jīng)紅外分析在大約3459.7，2229.3,1683.6,1296.0,和1010.3cm"處具有可將其與其他晶型區(qū)別開來的特征吸收峰，見圖2。本發(fā)明提供晶型K晶體的制備方法，該方法包括非布司他在l，4-二氧六環(huán)中加熱溶解后，或者非布司他在1，4-二氧六環(huán)與選自正己烷、石油醚和環(huán)己烷中的一種溶劑的混合溶劑中加熱溶解后，冷卻結(jié)晶，得到非布司他晶型K晶體。在所用溶劑方面，1，4-二氧六環(huán)與選自正己烷、石油醚和環(huán)己烷中的一種溶劑的比例為100:0~30:70,優(yōu)選80:20~30:70，進一步優(yōu)選50:50~30:70，最優(yōu)選40:60，按體積比計。溶解溫度可以是50。C或更高，但優(yōu)選回流溫度。原因如下，如果正己烷用量增大或溶解溫度降低，則溶解度急劇下降，為了在加熱條件下溶解預定量的非布司他必須使用大量的溶劑，這顯然是不經(jīng)濟的。溶劑的量按非布司他的加入重量計，取相對于非布司他550倍的溶劑，優(yōu)選5~30倍的溶劑，最優(yōu)選2030倍。當冷卻結(jié)晶時，即在晶體析出溫度方面，可以選擇-20-40。C，優(yōu)選25。C。晶體析出之后，在20100。C溫度下干燥，優(yōu)選70。C溫度下干燥。中國專利申請CN1275126結(jié)晶所用的溶劑為曱醇和水，中國專利申請CN1970547結(jié)晶所用的溶劑為乙腈或丙腈和水。其中的曱醇和乙腈、丙腈都具有很大的毒性。本發(fā)明中所用的溶劑1，4-二氧六環(huán)及正己烷和石油醚等幾乎沒有毒性，1，4-二氧六環(huán)的毒性僅和乙醇相同，安全性高。另外，二氧六環(huán)的溶解能力比乙醇強的多，重結(jié)晶時用量比乙醇少得多。試驗證明，非布司他在1，4-二氧六環(huán)構(gòu)成的溶劑系統(tǒng)中比在乙醇中更易生成結(jié)晶，所得結(jié)晶純度高(本發(fā)明人由乙醇-正己烷中制備的晶型A晶體，以HPLC測得其純度為98.5%，而在1,4-二氧六環(huán)-正己烷中所得晶型K晶體的純度為99.5%)，更有利于產(chǎn)品開發(fā)。晶型K晶體的穩(wěn)定性實驗顯示，在正常存儲條件下(如75%相對濕度，25°C)下具有很好的穩(wěn)定性，能夠很好地保持晶型且不發(fā)生化學變化。這種性質(zhì)說明其適于制成穩(wěn)定的藥物制劑。本發(fā)明還通過不同的結(jié)晶方法得到了非布司他的晶型A晶體。本申請中包括的附圖是說明書的一個構(gòu)成部分，附圖與說明書和權(quán)利要求書一起用于說明本發(fā)明的實質(zhì)內(nèi)容，用于更好地理解本發(fā)明。圖1為非布司他晶型K晶體的X射線粉末衍射圖譜；圖2為非布司他晶型K晶體的紅外吸收光譜圖；圖3為非布司他晶型A晶體的X射線粉末衍射圖譜。具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步闡述，但這些實施例不對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。下列實施例中X-ray粉末衍射測定所采用的分析儀器為下列型號X-ray:CuK-ALPHA1/40Kv/60mA。實施例1非布司他晶型K晶體的制備將5ml100%的1，4-二氧六環(huán)溶劑加入1.0g非布司他中，而后伴隨攪拌加熱至70。C溶解。靜置冷卻至室溫。將析出的晶體過濾收集，7(TC干燥5小時。得到晶型K晶體樣品0.4g。實施例2非布司他晶型K晶體的制備將55ml混合比為30:70(體積比)的1，4-二氧六環(huán)和正己垸的混合溶劑加入l.Og非布司他中，而后伴隨攪拌加熱至回流溶解。靜置冷卻至室溫。將析出的晶體過濾收集，7(TC干燥5小時。得到晶型K晶體樣品0.6g。實施例3非布司他晶型K晶體的制備將30ml混合比為40:60(體積比)的1，4-二氧六環(huán)和正己烷的混合溶劑加入l.Og非布司他中，而后伴隨攪拌加熱至回流溶解。靜置冷卻至室溫。將析出的晶體過濾收集，7(TC干燥5小時。得到晶型K晶體樣品0.9g。其X射線粉末衍射圖譜如圖1所示，紅外吸收光譜圖如圖2所示。實施例4非布司他晶型K晶體的制備將20ml混合比為50:50(體積比)的1，4-二氧六環(huán)和正己烷的混合溶劑加入l.Og非布司他中，而后伴隨攪拌加熱至回流溶解。靜置冷卻至室溫。將析出的晶體過濾收集，7(TC干燥5小時。得到晶型K晶體樣品0.85g。實施例5非布司他晶型K晶體的制備將8ml混合比為80:20(體積比)的1,4-二氧六環(huán)和正己烷的混合溶劑加入1.0g非布司他中，而后伴隨攪拌加熱至回流溶解。靜置冷卻至室溫。將析出的晶體過濾收集，70。C干燥5小時。得到晶型K晶體樣品0.5g。實施例6非布司他晶型K晶體的制備將30ml混合比為40:60(體積比)的1，4-二氧六環(huán)和石油醚(60-90°C)的混合溶劑加入l.Og非布司他中，而后伴隨攪拌加熱至回流溶解。靜置冷卻至室溫。將析出的晶體過濾收集，7(TC干燥5小時。得到晶型K晶體樣品0.75g。實施例7非布司他晶型K晶體的制備將30ml混合比為40:60(體積比)的1，4-二氧六環(huán)和環(huán)己烷的混合溶劑加入l.Og非布司他中，而后伴隨攪拌加熱至回流溶解。靜置冷卻至室溫。將析出的晶體過濾收集，7(TC干燥5小時。得到晶型K晶體樣品0.8g。實施例8非布司他晶型A晶體的制備將35ml混合比為30:70(體積比)的乙醇和正己烷的混合溶劑加入l.Og非布司他中，而后伴隨攪拌加熱至回流溶解。靜置冷卻至室溫。將析出的晶體過濾收集。得到晶型A晶體樣品0.85g。其X射線粉末衍射圖譜如圖3所示。晶型A晶體的X射線粉末衍射圖譜在20約為6.64，7.22,12.84，13.30,14.44,16.12,16.50,19.0，19.60,20.98，21.96，23.74,24.32,24.70,25.88,26.70。處具有特征峰。實施例9非布司他晶型A晶體的制備將15ml混合比為40:60(體積比)的四氫呋喃和正己烷的混合溶劑加入1.0g非布司他中，而后伴隨攪拌加熱至回流溶解。靜置冷卻至室溫。將析出的晶體過濾收集。得到晶型A晶體樣品0.65g。實施例10非布司他晶型K晶體的穩(wěn)定性實驗在以下條件進行晶型K晶體的穩(wěn)定性實驗存儲條件1:40。C/相對濕度75%條件下，在密封狀態(tài)下存儲1和3個月存儲條件2:40'C/相對濕度75%條件下,在非密封狀態(tài)下存儲1和3個月結(jié)果晶型K晶體在存儲條件1和2下都保持穩(wěn)定，且與實驗開始時相比，在整個實驗期間在該晶型晶體中的雜質(zhì)總量沒有發(fā)生改變。表1列出了本發(fā)明晶型K晶體和晶型A晶體的吸濕性試驗結(jié)果，分別在濕度為75%和92.5%的條件下將各晶型晶體放置24小時，測量其吸濕增重(％)。表l:在濕度為75%和92.5%的條件下放置24小時，各晶型吸濕性:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由表l數(shù)據(jù)表明，在濕度較高的環(huán)境下，本發(fā)明所得晶型K晶體比晶型A晶體穩(wěn)定得多，這種穩(wěn)定形態(tài)的晶體更利于用于制成各種穩(wěn)定的藥物劑型。權(quán)利要求1、非布司它晶型K晶體，其特征是:在如下測試條件下:X射線管:Cu-Kα靶X射線波長:管壓:40KV管電流:60mA掃描角度:2.5°～50°掃描速度:4°/min該晶型晶體的X射線粉末衍射圖在反射角2θ在為5.64±0.2，7.80±0.2，11.38±0.2，11.70±0.2，12.54±0.2，12.74±0.2，17.18±0.2和26.12±0.2°處具有特征峰。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的非布司它晶型K晶體，其特征是，該晶體的X射線粉末衍射圖特征如下<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>以及該晶體的紅外光鐠圖在大約3459.7，2229.3,1683.6，1296.0，和1010.3cm"處有特征吸收峰。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的非布司它晶型K晶體，其特征是，該晶體的X射線粉末衍射圖如圖1所示。4、一種權(quán)利要求1-3中任一項所述的非布司它晶型K晶體的制備方法，該方法包括非布司他在1，4-二氧六環(huán)中加熱溶解后，或者非布司他在1,4-二氧六環(huán)與選自正己烷、石油醚和環(huán)己烷中的一種溶劑的混合溶劑中加熱溶解后，冷卻結(jié)晶，得到非布司他晶型K晶體。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是，溶解非布司他所用溶劑的量，按非布司他的加入重量計，取相對于非布司他550倍的溶劑，優(yōu)選5~30倍的溶劑，最優(yōu)選20~30倍。6、根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的制備方法，其特征是，在所述混合溶劑中，1,4-二氧六環(huán)與選自正己烷、石油醚和環(huán)己烷中的一種溶劑的比例為100:0~30:70，優(yōu)選80:20~30:70，進一步優(yōu)選50:50~30:70,最優(yōu)選40:60，4要體積比計。7、根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是，加熱溶解溫度是50。C或更高，優(yōu)選回流溫度。8、根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是，冷卻結(jié)晶時，在-20-4(TC靜置冷卻析出晶體，優(yōu)選在25'C靜置冷卻析出晶體。9、根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是，晶體析出之后，在20100。C溫度下干燥，優(yōu)選70。C溫度下干燥。全文摘要本發(fā)明涉及晶體晶型的控制技術(shù)，更具體而言，涉及一種非布司他的新型晶體(定義為晶型K)及其制備方法。該晶型晶體的X射線粉末衍射圖在反射角2θ在為5.64±0.2，7.80±0.2，11.38±0.2，11.70±0.2，12.54±0.2，12.74±0.2，17.18±0.2和26.12±0.2°處具有特征峰。其制備方法包括非布司他在1，4-二氧六環(huán)中加熱溶解后，或者非布司他在1，4-二氧六環(huán)與選自正己烷、石油醚和環(huán)己烷中的一種溶劑的混合溶劑中加熱溶解后，冷卻結(jié)晶，得到非布司他晶型K晶體。本發(fā)明的晶型K晶體在正常存儲條件下具有很好的穩(wěn)定性，且其制備過程中所用的溶劑安全性高，非布司他在1，4-二氧六環(huán)構(gòu)成的溶劑系統(tǒng)中易生成結(jié)晶，所得結(jié)晶純度高，更有利于產(chǎn)品開發(fā)。文檔編號A61P19/06GK101386605SQ20081020165公開日2009年3月18日申請日期2008年10月23日優(yōu)先權(quán)日2008年10月23日發(fā)明者張金生,斐鄧申請人:中國科學院上海藥物研究所;江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司