專利名稱：大豆蛋白藥物凝膠劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物技術(shù)領(lǐng)域的凝膠劑及其制備方法，具體是一種大豆蛋白 藥物凝膠劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
大豆蛋白是一種來源廣泛、成本低廉、無毒的天然高分子材料，它是一種植 物性蛋白且在大豆中含量較高，主要為球狀蛋白，其中有80 88%是可溶的，易 被人體消化吸收，組成大豆蛋白的氨基酸有18種之多，含有8種必需氨基酸，且 大豆能廣泛的種植及營養(yǎng)豐富，而大豆蛋白易于提取及生產(chǎn)，同時，它還含有異 黃酮，可抑制因荷爾蒙失調(diào)引發(fā)的腫瘤細胞生長，大豆蛋白以上優(yōu)點表明大豆 蛋白在開發(fā)成藥物微球載體材料方面具有很大的潛力。
而同時，兩親性聚合物在水溶液中可表現(xiàn)出自組裝的特性，形成不同尺寸的 載藥微球或膠束，實現(xiàn)微米及納米級小粒徑藥物，通過作為載體的兩親性聚合物 疏水鏈段的降解和親水鏈段的溶解過程實現(xiàn)藥物的控制釋放，蛋白質(zhì)作為一高分 子，為氨基酸的多種聚合物，其常常表現(xiàn)為兩親性，而天然蛋白質(zhì)由于具有較好 的生物相容性和細胞親和性,所以利用蛋白質(zhì)的自組裝性特性制備出大豆蛋白微 球在藥物制劑等領(lǐng)域中有很大的可行性及適用性。
雙氯芬酸鹽如雙氯芬酸鉀、雙氯芬酸鈉等為非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，半衰期短， 從發(fā)揮療效到失去療效的時間只有1 4個小時，為維持有效血藥濃度,需頻繁用 藥，對于骨關(guān)節(jié)炎、肩周炎、風濕性關(guān)節(jié)炎、類風濕關(guān)節(jié)炎、痛風等各種慢性損 傷或扭傷引起的長期酸痛及疼痛，需要一種能長效鎮(zhèn)痛且能控釋的雙氯芬酸鹽控 釋外用制劑。目前研究較多的雙氯芬酸鹽類凝膠劑加入少量的凝膠基質(zhì)和相對量 多的透皮吸收促進劑，多只為實現(xiàn)藥物的快速經(jīng)皮吸收，采用的凝膠基質(zhì)多為卡 波姆、海藻酸鈉、甘油明膠、果膠、阿拉伯膠、殼聚糖等高分子材料，如祈智等 人在Herald of medicine雜志(2007年第26巻第1期)中采用卡波姆和殼聚 糖作為凝膠基質(zhì)制備雙氯芬酸鈉泊洛沙姆凝膠劑。而未涉及雙氯芬酸鹽的長效鎮(zhèn) 痛控釋凝膠劑。大豆蛋白易形成凝膠，如已有中國專利"含大豆蛋白的溶液和凝膠"(專利 申請?zhí)?00580005971.4)將大豆蛋白制備成凝膠可用于食品等行業(yè)中、另外， 而經(jīng)過廣泛的文獻檢索，利用大豆蛋白制備藥用凝膠劑特別是雙氯芬酸鹽的凝膠 劑還未見文獻報道。
而大豆蛋白具備親水性和親油性，利用自組裝制備大豆蛋白藥物微球具有可 行性、可實現(xiàn)藥物首先在大豆蛋白中的充分分散及小粒徑的目的，同時，大豆蛋 白作為一天然且具有較好生物相容性的高分子，通過其疏水鏈段的降解和親水鏈 段的溶解過程實現(xiàn)藥物的控制釋放用于藥物凝膠劑的制備同樣具備可行性，所以 將大豆蛋白和藥物先制備成大豆蛋白藥物微球再將其制備成大豆蛋白藥物微球 凝膠劑能實現(xiàn)藥物的良好分散及控釋釋放，有望用于骨關(guān)節(jié)炎、風濕性關(guān)節(jié)炎、 類風濕性關(guān)節(jié)炎、痛風等的長效止痛及消炎。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，提供一種大豆蛋白藥物凝膠劑及其制 備方法，利用大豆蛋白同時具備親水性和親油性及易形成凝膠的特點，先采用簡 單的自組裝的方法制成無毒性的大豆蛋白藥物微球，實現(xiàn)小粒徑藥物在大豆蛋白 中的良好分散，再將該大豆蛋白藥物微球制成凝膠劑。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)
本發(fā)明涉及的大豆蛋白藥物凝膠劑，其組分及質(zhì)量百分比為凝膠基質(zhì)8%
16%、透皮吸收促進劑2% 20%和保濕劑5% 15%，其余量為水。
所述的凝膠基質(zhì)為加載藥物的大豆蛋白微球，所述藥物為雙氯芬酸鹽類化合
物，該藥物在凝膠基質(zhì)中的重量百分比為5% 50%;
所述的透皮吸收促進劑為乙醇、氮酮、多碳長鏈脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯
脂肪醇、聚氧乙烯脂肪酸酯、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸及其酯或表面活性劑中
的一種或其組合；
所述的保濕劑為甘油或丙二醇中的一種或其組合；
所述的大豆蛋白藥物凝膠劑中可添加防腐劑，該防腐劑為尼泊金甲酯、尼泊 金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸鈉、山梨醇或三氯叔丁醇，該防腐劑的質(zhì)量百分比 為0% 0. 2%;
所述的大豆蛋白藥物凝膠劑中可添加抑菌劑，該抑菌劑為三氯叔丁醇或異丙 醇中的一種或其組合，該抑菌劑的質(zhì)量百分比為0% 2%。
5本發(fā)明涉及如上所述的大豆蛋白藥物凝膠劑的制備方法，包括以下步驟-
1) 制備凝膠基質(zhì)在水浴條件下，將大豆蛋白分散于磷酸鹽緩沖溶液中， 依次加入增溶劑和待加載藥物，經(jīng)攪拌和超聲除氣泡后制成質(zhì)量百分比濃度為 0. 2% 6%的大豆蛋白藥物水分散液；
所述的待加載藥物為雙氯芬酸鹽類藥物，其用量與大豆蛋白用量的質(zhì)量比為 1: 1 1: 19;
所述的增溶劑為吐溫類增溶劑或司盤類增溶劑，其質(zhì)量百分比為大豆蛋白藥
物分散液的0. 094% 0. 998%;
所述的磷酸鹽緩沖溶液的pH值為7. 2 7. 6。
2) 向大豆蛋白藥物水分散液中加入有機溶液，進行二次分散； 所述的有機溶液是指乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、異丁醇、乙二醇、丁醇或
叔丁醇中的一種或其組合，該有機溶液的用量為大豆蛋白藥物水分散液體積的
0. 1 1倍；
3) 將經(jīng)二次分散后的大豆蛋白藥物水分散液進行超聲除氣泡穩(wěn)定后進行冷 凍處理；
所述的冷凍處理是指在_ 20°C -80。C環(huán)境下冷凍12 96小時；
4) 將冷凍后的大豆蛋白藥物水分散液經(jīng)自然解凍后依次進行洗滌干燥處理， 獲得自組裝大豆蛋白藥物微球；
所述的洗滌干燥處理是指采用抽慮或離心的方法利用丙酮、乙醚或石油醚洗 滌若干次后在5(TC 8(TC的真空環(huán)境下進行干燥處理；
5) 取自組裝大豆蛋白藥物微球加入磷酸鹽緩沖溶液中，并添加一定的氯化 鹽，充分攪拌后靜置，再向大豆蛋白藥物凝膠劑中加入透皮吸收促進劑和保濕劑， 充分攪拌均勻后以純凈水補足，再不斷攪拌至凝膠狀，即得大豆蛋白藥物凝膠劑；
所述的磷酸鹽緩沖溶液的pH值為7. 2 7. 6
所述的自組裝大豆蛋白藥物微球、磷酸鹽緩沖溶液和氯化鹽的用量與大豆蛋 白藥物凝膠劑的質(zhì)量比分別為8 16%、 15 25%和0. 01 2%。 所述的氯化鹽是指氯化鈉或氯化鈣中的一種或其組合； 所述的靜置是指放置12小時以上；
所述透皮吸收促進劑是指乙醇、氮酮、多碳長鏈脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯 脂肪醇、聚氧乙烯脂肪酸酯、飽和或不飽和脂肪酸及其酯、表面活性劑中的一種
6或其組合，其用量與大豆蛋白藥物凝膠劑的質(zhì)量比為2 20%;
所述保濕劑是指甘油、丙二醇中的一種或其組合，其用量與大豆蛋白藥物凝
膠劑的質(zhì)量比為5 15%;
在保濕劑中可添加防腐劑和抑菌劑，其中防腐劑為尼泊金甲酯、尼泊金乙 酯、尼泊金丙酯、苯甲酸鈉、山梨醇或三氯叔丁醇中的一種或其組合，其用量與 大豆蛋白藥物凝膠劑的質(zhì)量比為0 0. 2%;抑菌劑為三氯叔丁醇或異丙醇中的一
種或其組合，其用量與大豆蛋白藥物凝膠劑的質(zhì)量比為0 2%。
本發(fā)明采用了純天然且來源豐富的大豆蛋白作為藥物微球載體后并利用其 作為凝膠基質(zhì)制備成凝膠劑，制備方法簡單、成本低廉、適合批量生產(chǎn)，制備的 凝膠劑具備良好的生物安全性。
具體實施例方式
下面對本發(fā)明的實施例作詳細說明本實施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下 進行實施，給出了詳細的實施方式和具體的操作過程，但本發(fā)明的保護范圍不限 于下述的實施例。
實施例1
1) 在水浴條件下，將50g大豆蛋白分散于5L， pH值為7. 2磷酸鹽緩沖溶液 中，依次加入2. 5mL吐溫80和雙氯芬酸鉀6g，經(jīng)攪拌、超聲除氣泡后制成大豆 蛋白藥物水分散液；
2) 向大豆蛋白藥物水分散液中加入1L乙醇，進行二次分散；
3) 將經(jīng)二次分散后的大豆蛋白藥物水分散液進行超聲除氣泡穩(wěn)定后進行-20'C冷凍處理24小時；
4) 將冷凍后的大豆蛋白藥物水分散液經(jīng)自然解凍后依次用石油醚洗滌，65 'C下真空干燥，獲得自組裝大豆蛋白藥物微球，制備的大豆蛋白藥物微球粒徑為 10 30um;
5) 取12g上述自組裝大豆蛋白藥物微球加入20g、 pH為7. 4的磷酸鹽緩沖 溶液中，并添加0.9g氯化鈉，充分攪拌后放置12小時，再向大豆蛋白藥物凝膠 劑中加入15g乙醇、0. lg苯甲酸鈉、10g甘油和lg異丙醇，充分攪拌均勻后以 純凈水補足到100g，再不斷攪拌至凝膠狀，即得大豆蛋白藥物凝膠劑。
實施例2
l)在水浴條件下，將50g大豆蛋白分散于4L， pH值為7.4磷酸鹽緩沖溶液中，依次加入2mL司盤60和雙氯芬酸鉀8g，經(jīng)攪拌、超聲除氣泡后制成大豆蛋 白藥物水分散液；
2) 向大豆蛋白藥物水分散液中加入1L丙酮，進行二次分散；
3) 將經(jīng)二次分散后的大豆蛋白藥物水分散液進行超聲除氣泡穩(wěn)定后進行-20。C冷凍處理36小時；
4) 將冷凍后的大豆蛋白藥物水分散液經(jīng)自然解凍后依次用石油醚洗滌，65 。C下真空干燥，獲得自組裝大豆蛋白藥物微球，制備的大豆蛋白藥物微球的粒徑 為15 30nm;
5) 取12g自組裝大豆蛋白藥物微球加入25g， pH為7. 4的磷酸鹽緩沖溶液 中，并添加0.9g氯化鈉，充分攪拌后放置24小時，再向大豆蛋白藥物凝膠劑中 加入3g氮酮、0.2g山梨醇、10g丙二醇和1.2g異丙醇，充分攪拌均勻后以純凈 水補足到100g，再不斷攪拌至凝膠狀，即得大豆蛋白藥物凝膠劑。
實施例3
1) 在水浴條件下，將40g大豆蛋白分散于5L， pH值為7.2磷酸鹽緩沖溶液 中，依次加入2mL吐溫80和雙氯芬酸鉀8g，經(jīng)攪拌、超聲除氣泡后制成大豆蛋 白藥物水分散液；
2) 向大豆蛋白藥物水分散液中加入1L乙醇，進行二次分散；
3) 將經(jīng)二次分散后的大豆蛋白藥物水分散液進行超聲除氣泡穩(wěn)定后進行-2CTC冷凍處理72小時；
4) 將冷凍后的大豆蛋白藥物水分散液經(jīng)自然解凍后依次用石油醚洗滌，65 "C下真空干燥，獲得自組裝大豆蛋白藥物微球，制備的大豆蛋白藥物微球粒徑為 12 35wm;
5) 取10g自組裝大豆蛋白藥物微球加入20g， pH為7. 4的磷酸鹽緩沖溶液 中，并添加0.9g氯化鈉，充分攪拌后放置12小時，再向大豆蛋白藥物凝膠劑中 加入5g氮酮，0.2g苯甲酸鈉，L5g三氯叔丁醇和8g甘油，充分攪拌均勻后以 純凈水補足到100g，再不斷攪拌至凝膠狀，即得大豆蛋白藥物凝膠劑。
由上述實施例制備出的大豆蛋白藥物凝膠劑凝膠性較好，具備較好的彈性和 保濕型、易于粘附于皮膚且對皮膚無刺激。
權(quán)利要求
1、一種大豆蛋白藥物凝膠劑，其特征在于，組分及質(zhì)量百分比分別為凝膠基質(zhì)8％～16％、透皮吸收促進劑2％～20％和保濕劑5％～15％，余量為水。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的大豆蛋白藥物凝膠劑，其特征是，所述的凝膠基 質(zhì)為加載雙氯芬酸鹽類化合物的大豆蛋白微球，其中雙氯芬酸鹽類化合物在凝膠 基質(zhì)中的重量百分比為5% 50%。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的大豆蛋白藥物凝膠劑，其特征是，所述的透皮吸 收促進劑為乙醇、氮酮、多碳長鏈脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯脂肪醇、聚氧乙烯 脂肪酸酯、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸及其酯或表面活性劑中的一種或其組合。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的大豆蛋白藥物凝膠劑，其特征是，所述的保濕劑 為甘油或丙二醇中的一種或其組合。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的大豆蛋白藥物凝膠劑的制備方法，其特征在于， 包括以下步驟1) 制備凝膠基質(zhì)在水浴條件下，將大豆蛋白分散于磷酸鹽緩沖溶液中，依次加入增溶劑和待加載藥物，經(jīng)攪拌和超聲除氣泡后制成大豆蛋白藥物水分散液；2) 向大豆蛋白藥物水分散液中加入有機溶液，進行二次分散；3) 將經(jīng)二次分散后的大豆蛋白藥物水分散液進行超聲除氣泡穩(wěn)定后進行冷 凍處理；4) 將冷凍后的大豆蛋白藥物水分散液經(jīng)自然解凍后依次進行洗滌干燥處理， 獲得自組裝大豆蛋白藥物微球；5) 取自組裝大豆蛋白藥物微球加入磷酸鹽緩沖溶液中，并添加氯化鹽，攪 拌后靜置，再向大豆蛋白藥物凝膠劑中加入透皮吸收促進劑和保濕劑，攪拌均勻 后以純凈水補足，再不斷攪拌至凝膠狀，即得大豆蛋白藥物凝膠劑。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的大豆蛋白藥物凝膠劑的制備方法，其特征是，步 驟5)中所述的自組裝大豆蛋白藥物微球、磷酸鹽緩沖溶液和氯化鹽的用量與大 豆蛋白藥物凝膠劑的質(zhì)量比分別為8 16%、 15 25%和0. 01 2%。
7、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的大豆蛋白藥物凝膠劑的制備方法，其特征是，所述的增溶劑為吐溫類增溶劑或司盤類增溶劑。
8、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的大豆蛋白藥物凝膠劑的制備方法，其特征是，所 述的有機溶液是指乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、異丁醇、乙二醇、丁醇或叔丁醇 中的一種或其組合，該有機溶液的用量為大豆蛋白藥物水分散液體積的0. 1 1 倍。
9、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的大豆蛋白藥物凝膠劑的制備方法，其特征是，所 述的冷凍處理是指在-2(TC -8(TC環(huán)境下冷凍12 96小時。
10、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的大豆蛋白藥物凝膠劑的制備方法，其特征是， 所述的洗滌干燥處理是指采用抽慮或離心的方法利用丙酮、乙醚或石油醚洗滌若 干次后在5(TC 8(TC的真空環(huán)境下進行干燥處理。
全文摘要
一種藥物載體技術(shù)領(lǐng)域的大豆蛋白藥物凝膠劑及其制備方法，包括凝膠基質(zhì)、透皮吸收促進劑、保濕劑和水，方法為制備凝膠基質(zhì)；加入有機溶液，進行二次分散；進行超聲除氣泡穩(wěn)定后進行冷凍處理；將冷凍后的大豆蛋白藥物水分散液經(jīng)自然解凍后依次進行洗滌干燥處理，獲得自組裝大豆蛋白藥物微球；取自組裝大豆蛋白藥物微球加入磷酸鹽緩沖溶液中，并添加氯化鹽、透皮吸收促進劑和保濕劑，攪拌至凝膠狀。本發(fā)明利用大豆蛋白同時具備親水性和親油性及易形成凝膠的特點，先采用簡單的自組裝的方法制成無毒性的大豆蛋白藥物微球，實現(xiàn)小粒徑藥物在大豆蛋白中的良好分散，再將該大豆蛋白藥物微球制成凝膠劑。
文檔編號A61K47/42GK101450213SQ20081020505
公開日2009年6月10日 申請日期2008年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月30日
發(fā)明者何丹農(nóng), 睿 劉, 尹龍萍, 黃碧蘭, 玲 龍 申請人:上海納米技術(shù)及應用國家工程研究中心有限公司