專利名稱：：包衣材料和致孔劑的混合物在制備中藥組合物方面的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于中藥制藥領(lǐng)域，特別涉及一種包含丹參酚酸類物質(zhì)及其衍生物的組合物的包衣工藝；本發(fā)明還涉及了包衣材料與致孔劑在制備丹參酚酸類物質(zhì)及其衍生物經(jīng)口給藥如口腔崩解片、口含片、舌下片、咀嚼片等方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：中藥成分較為復(fù)雜，口感較差，特別是一些中藥在口腔內(nèi)崩解造成崩解后產(chǎn)物在口腔形成沙礫感、苦澀感；另外多數(shù)中藥具有強(qiáng)烈的不良?xì)馕?，患者服用中藥時(shí)就會(huì)感到不適。中藥中對(duì)不良?xì)馕兜乃幬锿ǔＲM(jìn)行掩味處理，制得的掩味物料除了掩除苦味，還必須符合口服劑型的一些具體要求，如口腔崩解片需要迅速崩解、迅速溶出及確保有效成分含量的要求。掩味即降低對(duì)實(shí)際存在的不良口味對(duì)人體的感覺或敏感度。目前對(duì)中藥苦味進(jìn)行掩味處理的方法按照作用機(jī)理有如下兩類(1)改變味蕾對(duì)苦味的敏感度；加入矯味劑如甜味劑、芳香劑、氨基酸，利用這些物質(zhì)掩蓋藥物的不良口味、緩解藥物的苦味程度或者縮短苦味在口腔內(nèi)的滯留時(shí)間來達(dá)到掩味的目的。或加入泡騰劑、麻痹劑或者苦味阻滯劑通過短暫的麻痹味蕾或者抑制味覺傳導(dǎo)使味蕾感覺不到藥物的苦味。(2)降低與味蕾接觸的藥物量或藥物濃度。主要通過熔融制粒法、包衣法、環(huán)糊精包合法等。包衣法通過在藥物的外表形成衣膜，當(dāng)服用時(shí)物理隔離藥物與味蕾，避免兩者的接觸，從而達(dá)到掩味的目的。通常分為糖衣和薄膜衣。包糖衣使藥物顆粒或片劑的增重太大，現(xiàn)在已經(jīng)被增重少、效果好、外觀漂亮、具有緩控釋效果的薄膜衣所取代，如SugaoH，YamazakiS等在《Journalofpharmaceuticalsciences》1998年87期第1巻中Tastemaskingofbitterdrugpowderwithoutlossofbioavailabilitybyheattreatmentofwaxcoatingmicroparticles中對(duì)印氯嗪進(jìn)行粉末包衣后制備口腔崩解片，很好的掩蓋了印氯嗪的苦味；文中采用氫化油-普羅硫尼-脂肪酸酯三個(gè)按比例io:1.4:0.1的比例配成包衣材料，對(duì)印氯嗪顆粒進(jìn)行包衣制得所述包衣顆粒。丹參制劑，特別是復(fù)方丹參片、復(fù)方丹參滴丸等劑型，已普遍應(yīng)用于心血管疾病中，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療和預(yù)防心血管疾病中發(fā)揮越來越大的作用。而制備更方便使用者服用、療效更確切的新劑型、新的給藥方法成為現(xiàn)階段研究的熱點(diǎn)問題。據(jù)《中華人民共和國藥典》2005版第一部記載丹參，RadixETRhizomaSalviaeMiltiorrhizae，為唇形科植物丹參SalviaeMiltiorrhizae的干燥根及根莖，性味為苦，微寒；歸經(jīng)入心、肝經(jīng)；功能為祛瘀止痛，活血通經(jīng)，清心除煩。用于月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)閉痛經(jīng)、癥瘕積聚、胸腹剌痛、熱痹疼痛、瘡瘍腫痛、心煩不眠；肝脾腫大，心絞痛。現(xiàn)代中藥研究得出，丹參含有脂溶性活性成分丹參酮、丹參醌等和水溶性活性成分丹酚酸A、丹酚酸B等丹酚酸類，丹參在傳統(tǒng)中醫(yī)藥的應(yīng)用時(shí)間悠久，在臨床上心血管疾病、肝纖維化、記憶功能障礙等方面具有確切的療效。丹參水溶性活性成分如丹酚酸B在心血管疾病治療方面具有獨(dú)特確切的療效而為人重視。丹酚酸B在中華人民共和國藥典2005版上也已經(jīng)作為含量測(cè)定的國家標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論，丹參常常與其他藥物進(jìn)行配伍使用，長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐和現(xiàn)代藥理學(xué)研究皆證實(shí)丹參與這些藥物具有協(xié)同作用，但是配伍使用的其他藥物如三七、黃芪等具有較強(qiáng)的苦味，影響患者服用的依從性。據(jù)《中華人民共和國藥典》2005年版三七，RadixETRhizomaNotoginseng，為五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根及根莖，性味為甘、微苦，溫。歸經(jīng)歸肝、胃經(jīng)。功能主治為散瘀止血，消腫定痛。用于咯血、吐血、衄血、便血、崩漏；外傷出血，胸腹剌痛，跌撲腫痛。三七中總皂苷的含量約為12%，是三七的主要藥理活性成分，這些活性成分包括人參皂苷Rgp人參皂苷Rb^三七皂苷R"人參皂苷Rd。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道這些成分具有保護(hù)心臟、顯著提高心肌供氧能力、軟化血管、改善心肌微循環(huán)、增加冠脈流量、防止心肌缺血；抗心率失常、抑制動(dòng)脈硬化；降血壓、降血脂、降低膽固醇、雙向調(diào)節(jié)血糖等藥理作用。中國專利申請(qǐng)CN1954869于2007年05月02日公開了一種白芨包衣顆粒及其制備方法，其中所述的白芨包衣顆粒，中藥白芨與包衣材料的重量比為1:0.14-3，顆粒平均粒徑為50-400微米。所述的白芨包衣顆粒采用噴霧干燥或流化床工藝，以包衣材料對(duì)其處方中的中藥白芨進(jìn)行粉末包衣處理制得。中國專利申請(qǐng)CN1994468于2007年07月11日公開了一種不良口感藥物掩味顆粒，由包含活性組分的核芯和核芯的連續(xù)聚合物包衣構(gòu)成，其中核芯由活性組分與胃溶丙烯酸樹脂按i:o.5i:20的重量比組成，包衣材料為水溶性膠漿劑。將藥物和胃溶性基質(zhì)材料共同溶解在溶劑中，使用噴霧干燥儀或旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀獲得干燥顆粒；然后將顆粒以膠類物質(zhì)在中性環(huán)境下制粒，干燥后在顆粒表面形成阻止藥物與味蕾接觸的衣膜，經(jīng)過按照傳統(tǒng)工藝制備口服制劑。中國專利申請(qǐng)CN101167770于2008年04月30日公開了喉痛消炎中藥制劑及其制備方法，該制劑采用包合法及分散法制成。包合法采用e-環(huán)糊精為主要輔料，將蟾酥進(jìn)行包合處理，再將蟾酥包合物與其它藥物及輔料制備成藥物制劑；分散法采用玉米朊、丙烯酸樹脂等緩釋材料將蟾酥制成分散體系再與其它藥物及輔料制備成藥物制劑。由于丹參制劑中苦味留存問題導(dǎo)致將其開發(fā)為口腔內(nèi)崩解或吸收的制劑比較困難，而開發(fā)具有良好口味的丹參制劑對(duì)于臨床患者很有必要。據(jù)現(xiàn)有丹參制劑的掩味技術(shù)來看，目前對(duì)丹參制劑中苦味掩蓋主要是通過加入矯味劑的形式來進(jìn)行的；經(jīng)初步試驗(yàn)表明，矯味劑達(dá)到一定用量時(shí)，仍有苦味留存，而且苦味越來越嚴(yán)重。通過加入矯味劑并不能達(dá)到良好的掩蓋口味效果。如上述專利文獻(xiàn)提到的環(huán)糊精包合物，形成離子交換樹脂復(fù)合物的方式，但采用這種方式大大提高了制備成本，并且，如制備環(huán)糊精包合物使得藥物劑型中攜帶的藥物量比較少，非大劑量服用難以起到治療效果的目的。粉末包衣技術(shù)目前在中藥領(lǐng)域中應(yīng)用仍然較少，目前未見包含丹參的制劑的粉末包衣掩味情況的報(bào)道。如2005年3月16日公開的中國專利申請(qǐng)CN1593439A公開了一種用于治療心腦血管系統(tǒng)疾病的藥物制劑，尤其是一種治療腦路瘀阻、中風(fēng)偏癱、心脈瘀阻、胸痹心痛、腦血管病后遺癥、冠心病和心絞痛等疾病的三七提取物口腔崩解片。該專利以三七提取物為原料，以填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑、潤(rùn)滑劑等為輔料，根據(jù)不同情況可使用粘合劑、囊材或包衣材料，也可酌情加入適量泡劑，再經(jīng)過特定的制備方法制備而得。該制劑制備過程中采用粉末包衣掩味的方式，服用時(shí)無需服用水，片子在口腔中直接崩解，且獲得了一定的掩味效果。但其中采用的包衣材料為Eudragit⑧E100禾PEudragitNE30D(干)的混合物，這些包衣材料對(duì)丹參制劑顆粒包衣后，丹參制劑中一些活性成分難以準(zhǔn)確進(jìn)行質(zhì)量控制，含量難以測(cè)定或者測(cè)定的結(jié)果偏低，如丹參制劑中丹酚酸B含量測(cè)得的結(jié)果過低。這說明丹參制劑中包衣材料的選擇尤為重要。綜上，目前現(xiàn)有技術(shù)中還沒有一種針對(duì)含有丹參酚酸類物質(zhì)及其衍生物的組合物效果良好的掩味方法。因此，本領(lǐng)域迫切需要找到效果優(yōu)異且不影響制劑的質(zhì)量控制的丹參酚酸類物質(zhì)及其衍生物的掩味方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種掩蓋含丹參酚酸類物質(zhì)的組合物的不良口感的方法。在本發(fā)明的第一方面，提供一種掩蓋含有丹參類物質(zhì)的組合物的不良口感的方法，所述方法包括利用包衣材料和致孔劑的混合物對(duì)含有丹參類物質(zhì)的組合物或其需要掩味的組分進(jìn)行包衣(優(yōu)選的是粉末形式的包衣)；其中，所述的包衣材料是黏度(或稱為"粘度")為3.070.OmPas;較佳的為4.050.OmPas;更佳的為6.020.OmPas的包衣材料；所述的致孔劑是水溶性的致孔劑；所述包衣材料與致孔劑的重量比例是1:199:1。在另一優(yōu)選例中，所述的包衣材料選自以下的一種或幾種乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、殼聚糖、醋酸纖維素、阿拉伯膠或聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯；或所述的致孔劑選自以下的一種或幾種聚乙二醇、羥丙基纖維素、甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。在另一優(yōu)選例中，所述的含有丹參類物質(zhì)的組合物或其組分是固態(tài)的；較佳的，所述的含有丹參類物質(zhì)的組合物或其組分是粉狀或顆粒狀結(jié)構(gòu)；如直徑5-750iim。在另一優(yōu)選例中，所述包衣材料與致孔劑的重量比例是1:120:l;較佳的是5:115:l;更較佳的是8:112:l;更佳的是9:iii:i;如io:i。在另一優(yōu)選例中，所述方法獲得的經(jīng)包衣的含有丹參類物質(zhì)的組合物的活性組分(如丹參類組分(如丹參總酚酸))進(jìn)行含量測(cè)定時(shí)供試品的提取率高于90%;較佳地高于95%;更佳地高于98%。在另一優(yōu)選例中，所述的包衣是粉末包衣。在另一優(yōu)選例中，所述包衣材料是乙基纖維素；或所述的致孔劑是聚乙二醇。在另一優(yōu)選例中，所述的含有丹參類物質(zhì)的組合物含有(但不限于)丹參原料藥材或其提取物或活性單體(包括但不限于丹酚酸B等)；三七原料藥材或其提取物或活性單體(包括但不限于三七總皂苷，人參皂苷Rgl，人參皂苷Rbl等)；人參的原料藥材或其提取物或活性單體；黃芪的原料藥材或其提取物或活性單體；或紅花的原料藥材或其提取物或活性單體；或它們的組合。在另一優(yōu)選例中，所述的含有丹參類物質(zhì)的組合物含有丹參總酚酸以及三七總皂苷。在另一優(yōu)選例中，所述的提取物是所述原料藥材的水或有機(jī)溶劑的提取物。在另一優(yōu)選例中，所述需要掩味的組分是三七原料藥材或其提取物或活性單體，人參的原料藥材或其提取物或活性單體，黃芪的原料藥材或其提取物或活性單體；或紅花的原料藥材或其提取物或活性單體。在另一優(yōu)選例中，在進(jìn)行包衣時(shí)，將所述的包衣材料和致孔劑的混合物溶于溶劑，所述的溶劑選自乙醇、水、或乙醇與水混合溶液，獲得包衣液，對(duì)含有丹參類物質(zhì)的組合物或其需要掩味的組分進(jìn)行包衣。在另一優(yōu)選例中，對(duì)含有丹參類物質(zhì)的組合物或其需要掩味的組分進(jìn)行包衣的方法如下(i)將含有丹參類物質(zhì)的組合物中需要掩味的組分混合，制粒，獲得待包衣的顆粒；(ii)利用所述包衣液對(duì)(i)獲得的待包衣的顆粒進(jìn)行包衣，獲得經(jīng)包衣的產(chǎn)物。在另一優(yōu)選例中，通過將包衣液與需要掩味的組分混勻，干燥，得到經(jīng)包衣的組分。在另一優(yōu)選例中，通過將需要掩味的組分加熱后噴入包衣材料溶液進(jìn)行包衣，得到經(jīng)包衣的組分。在另一優(yōu)選例中，經(jīng)過包衣后，相對(duì)于未經(jīng)包衣的組分，所述的經(jīng)包衣的組分的增重比例是15-60%;較佳的是20-45%。在另一優(yōu)選例中，待包衣的顆粒如下制備以適量的粘合劑進(jìn)行制粒，整粒，獲得直徑在5750iim，較佳的為40300ym，更佳的為50150ym的顆粒；所述的粘合劑選自95%乙醇、無水乙醇、羥丙基甲基纖維素或聚乙烯基吡咯烷酮。在另一優(yōu)選例中，經(jīng)包衣的產(chǎn)物是直徑在8800iim;較佳的為45350iim;更佳的為55250iim的顆粒。在另一優(yōu)選例中，所述的含有丹參類物質(zhì)的組合物含有丹參總酚酸和三七總皂苷，所述包衣方法包括(i)利用包衣材料和致孔劑的混合物對(duì)三七總皂苷進(jìn)行包衣，獲得經(jīng)包衣的三七總皂苷，(ii)將(i)獲得的經(jīng)包衣的三七總皂苷與丹參總酚酸進(jìn)行混合，獲得所述的組合物；或者所述包衣方法包括(l)將三七總皂苷與丹參總酚酸進(jìn)行混合，獲得所述的組合物(2)將(1)獲得的三七總皂苷和丹參總酚酸組合物利用包衣材料和致孔劑的混合物進(jìn)行包衣，獲得經(jīng)包衣的三七總皂苷和丹參總酚酸包衣組合物；或者所述包衣方法包括(l)利用包衣材料和致孔劑的混合物分別對(duì)三七總皂苷和丹參總酚酸進(jìn)行包衣，分別獲得經(jīng)包衣的三七總皂苷和經(jīng)包衣的丹參總酚酸，(2)將(1)獲得的經(jīng)包衣的三七總皂苷與丹參總酚酸進(jìn)行混合，獲得上述的組合物。在本發(fā)明的第二方面，提供一種包衣材料和致孔劑的混合物的用途，用于作為含有丹參類物質(zhì)的組合物或其需要掩味的組分的包衣，掩蓋含有丹參類物質(zhì)的組合物的不良口感；其中，所述的包衣材料是黏度為3.070.0mPas，較佳的為4.050.0mPas，更佳的為6.020.0mPas的包衣材料；所述的致孔劑是水溶性的致孔劑；所述包衣材料與致孔劑的重量比例是1:199:1。在本發(fā)明的第三方面，提供一種藥物制劑，其含有(a)有效量的含有丹參類物質(zhì)的組合物，所述的含有丹參類物質(zhì)的組合物或其部7分組分(優(yōu)選需要掩味的組分)包被有包衣材料和致孔劑的混合物；其中，所述的包衣材料是黏度為3.070.0mPas(較佳的是4.050.OmPas;更佳的是6.020.OmPas)的包衣材料；所述的致孔劑是水溶性的致孔劑；所述包衣材料與致孔劑的重量比例是1:199:1;(b)藥學(xué)上可接受的載體。在另一優(yōu)選例中，所述的藥物制劑的劑型選自(但不限于)口腔崩解片、口含片、舌下片、咀嚼片或分散片。在另一優(yōu)選例中，所述的包衣材料選自以下的一種或幾種乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、殼聚糖、醋酸纖維素、阿拉伯膠或聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯；或所述的致孔劑選自以下的一種或幾種聚乙二醇、羥丙基纖維素、甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。在另一優(yōu)選例中，所述的包衣材料和致孔劑的混合物占含有丹參類物質(zhì)的組合物總重量的15-60%;較佳地占20-45%。在另一優(yōu)選例中，所述組合物的組分(活性組分，如丹參類組分(如丹參總酚酸))含量測(cè)定中各組分作為供試品的提取率高于90%;較佳地高于95%;更佳地高于98%。在本發(fā)明的第四方面，提供一種制備所述的藥物制劑的方法，所述方法包括(1)利用包衣材料和致孔劑的混合物對(duì)含有丹參類物質(zhì)的組合物進(jìn)行包衣，獲得經(jīng)包衣的組合物；其中，所述的包衣材料是黏度為3.070.OmPa*s的包衣材料；所述的致孔劑是水溶性的致孔劑；所述包衣材料與致孔劑的重量比例是l:199:l;和(2)將所述的經(jīng)包衣的組合物與藥學(xué)上可接受的載體混合，獲得所述的藥物制劑；或者，所述方法包括(l')利用包衣材料和致孔劑的混合物對(duì)所述含有丹參類物質(zhì)的組合物中需要掩味的組分進(jìn)行包衣，獲得經(jīng)包衣的組分；其中，所述的包衣材料是黏度為3.070.OmPas的包衣材料；所述的致孔劑是水溶性的致孔劑；所述包衣材料與致孔劑的重量比例是i:i99:i;(2')將所述經(jīng)包衣的組分與所述含有丹參類物質(zhì)的組合物中除了所述需要掩味的組分以外的組分混合，獲得部分組分經(jīng)包衣的組合物；禾口(3')將所述部分組分經(jīng)包衣的組合物與藥學(xué)上可接受的載體混合，獲得所述的藥物制劑。本發(fā)明的其它方面由于本文的公開內(nèi)容，對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述。圖1是本發(fā)明的未包衣三七總皂苷原料藥表面狀態(tài)的電鏡照片。圖2是本發(fā)明實(shí)施例包衣后三七總皂苷包衣物料表面狀態(tài)的電鏡照片。圖3是本發(fā)明實(shí)施例包衣后包衣物料制備口腔崩解片后三七總皂苷溶出曲線。具體實(shí)施例方式本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，優(yōu)化了一種掩蓋含有丹參類物質(zhì)的組合物的不良口感(如苦味)的方法，采用所述方法不僅可良好地發(fā)揮掩味效果，而且不影響含有丹參類物質(zhì)的組合物中活性組分的含量測(cè)定，便于準(zhǔn)確地進(jìn)行質(zhì)量控制。含有丹參類物質(zhì)的組合物本發(fā)明的方法主要適用于含有丹參類物質(zhì)的組合物的掩味。如本文所用，所述的"含有丹參類物質(zhì)的組合物"是指含有丹參類物質(zhì)以及至少一種具有不良口感的其它組分的物質(zhì)的總稱。所述的丹參類物質(zhì)例如是(但不限于)丹參原料藥材或其提取物(包括丹參酚酸類物質(zhì)，如丹參總酚酸)或活性單體(包括但不限于丹酚酸A、B、C、D、E、G、H、1、J等)。所述的"具有不良口感的其它組分"是常規(guī)與丹參類物質(zhì)進(jìn)行配伍的、具有不良口感的藥物組分，包括(但不限于)三七原料藥材或其提取物或活性單體(包括但不限于三七總皂苷，人參皂苷Rgl，人參皂苷Rbl等)；人參的原料藥材或其提取物或活性單體；黃芪的原料藥材或其提取物或活性單體；或紅花的原料藥材或其提取物或活性單體；或它們的組合。上述各種原料藥材的提取物的提取方法均是本領(lǐng)域人員熟知的，例如所述提取物是所述原料藥材的水或有機(jī)溶劑的提取物。這些藥材中含有的活性組分或活性單體也是本領(lǐng)域人員熟知的。所述的丹參酚酸類物質(zhì)是指丹參水溶性成分中非常重要的有機(jī)酸類化合物，主要有丹酚酸A、B、C、D、E、G、H、I、J，以及四甲基丹酸酸F、異丹酚酸C、迷迭香酸、紫草酸、丹參素、原兒茶醛等。所述的丹參酚酸類物質(zhì)還包括其衍生物，也即上述這些物質(zhì)的鹽類或其他有機(jī)衍生物以及化學(xué)合成的衍生物。上述物質(zhì)可以包含于丹參、丹參水提取物或丹參總酚酸中。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方式中，將丹參和三七配伍，作為含有丹參類物質(zhì)的組合物；或?qū)?duì)丹參和三七的原料藥進(jìn)行提取后得到的活性成分或者部位進(jìn)行配伍，作為含有丹參類物質(zhì)的組合物。例如，所述的含有丹參類物質(zhì)的組合物含有丹參總酚酸以及三七總皂苷。丹參總酚酸或三七總皂苷的提取方法是本領(lǐng)域人員已知的。較佳的，丹參總酚酸可用水提醇沉然后用大孔樹脂純化，得到總酚酸有效部位；三七總皂苷可按照云南省地方標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行提取，標(biāo)準(zhǔn)號(hào)為WS3-B-3590-2001(Z)。更詳細(xì)的提取方法也可參照本發(fā)明人的在先專利申i青200610118803.2。當(dāng)采用本發(fā)明的方法進(jìn)行包衣時(shí)，所述的含有丹參類物質(zhì)的組合物或其組分是固態(tài)的；較佳的，所述的含有丹參類物質(zhì)的組合物或其組分是粉狀或顆粒狀結(jié)構(gòu)。通常，該粉狀或顆粒狀結(jié)構(gòu)的直徑為5-750iim;較佳的為40-300ym，更佳的為50150ym。掩味方法因此，本發(fā)明提供了一種掩蓋含有丹參類物質(zhì)的組合物的不良口感的方法，所述方法包括利用包衣材料和致孔劑的混合物對(duì)含有丹參類物質(zhì)的組合物或其需要掩味的組分進(jìn)行包衣?，F(xiàn)有技術(shù)中可用于包衣的材料是多種多樣的，本發(fā)明人經(jīng)過廣泛的研究后發(fā)現(xiàn)，將黏度范圍在3.070.0mPas(較佳的是黏度范圍在4.050.0mPas的包衣材料；更佳的是黏度范圍在6.020.0mPa*s的包衣材料)與水溶性的致孔劑混合，獲得的混合物非常適合于對(duì)含有丹參類物質(zhì)的組合物或其需要掩味的組分進(jìn)行包衣，掩味效果良好且活性組分的含量易于檢測(cè)。致孔劑還有助于保持藥物良好的釋放速度。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，將選自以下的包衣材料乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、殼聚糖、醋酸纖維素、阿拉伯膠或聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯；與選自以下的致孔劑聚乙二醇、羥丙基纖維素、甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮混合，用于包衣。所述包衣材料與致孔劑的重量比例通常在1:199:l的范圍內(nèi)，較佳的比例是i:i20:i;更佳的是5:i15:i;更較佳的是8:i12:i;更佳的是9:iii:i;如io:i。作為本發(fā)明的優(yōu)選的方式，所述的包衣材料是乙基纖維素。乙基纖維素是纖維素的乙基醚，是通過乙縮醛連接的以e-脫水葡萄糖為單元的長(zhǎng)鏈聚合物。在乙基纖維素不會(huì)對(duì)組合物中活性組分的物性產(chǎn)生明顯的影響。本發(fā)明的實(shí)施中，采用了乙基纖維素N-10。另外，粘度范圍符合6.012.OmPa*s的醋酸纖維素、殼聚糖等經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，也是符合本發(fā)明的方案，具有良好的包衣效果。作為本發(fā)明的優(yōu)選的方式，所述的致孔劑是聚乙二醇。較佳的，所述的聚乙二醇是有聚乙二醇4000、聚乙二醇6000。本發(fā)明的實(shí)施中，采用了聚乙二醇-6000。在本發(fā)明的實(shí)施例中，以乙基纖維素和聚乙二醇為包衣材料對(duì)丹參制劑中三七總皂苷組分進(jìn)行包衣，對(duì)包衣后的物料進(jìn)行了口味評(píng)價(jià)試驗(yàn)，結(jié)果從志愿者口味評(píng)分表的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，采取包衣工藝后對(duì)三七總皂苷苦味有明顯掩蓋作用，所得包衣顆?；緹o沙礫感，無剌激性，能夠被絕大多數(shù)的受試者接受。在得知了包衣用的原料后，本領(lǐng)域人員可以采用常規(guī)的包衣技術(shù)對(duì)含有丹參類物質(zhì)的組合物或其需要掩味的組分進(jìn)行包衣。通常是將含有丹參類物質(zhì)的組合物或其需要包衣的組分制成顆粒狀(如直徑為5-750iim)，作為待包衣的組分；將所述的包衣材料與致孔劑的混合物制成包衣液；將包衣液覆蓋于所述待包衣的組分，從而獲得經(jīng)包衣的組分。進(jìn)行包衣時(shí)，可以針對(duì)實(shí)際需要進(jìn)行，可以對(duì)整體的含有丹參類物質(zhì)的組合物進(jìn)行包衣；也可以對(duì)含有丹參類物質(zhì)的組合物中部分口味不佳的成分先進(jìn)行包衣，然后與含有丹參類物質(zhì)的組合物中其它組分混合。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，在加工待包衣的組分時(shí)，通過流化床技術(shù)以適量的粘合劑進(jìn)行制粒，整粒，獲得直徑在5-750iim的顆粒；其中采用的流化床參數(shù)為風(fēng)量10100m7h;霧化壓力0.54.Obar;進(jìn)風(fēng)溫度4050°C;物料溫度2050°C;出風(fēng)溫度205(TC。較佳的，所述的粘合劑選自95^的乙醇、無水乙醇、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，將所述的包衣材料和致孔劑的混合物溶于溶劑，所述的溶劑選自乙醇、水、或乙醇與水混合溶液，從而獲得包衣液，用于對(duì)含有丹參類物質(zhì)的組合物或其需要掩味的組分進(jìn)行包衣。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，在進(jìn)行包衣時(shí)，通過將包衣液與需要掩味的組分混勻，干燥，得到經(jīng)包衣的組分。更佳地，通過將需要掩味的組分加熱后噴入包衣液進(jìn)行包衣，得到經(jīng)包衣的組分。所述經(jīng)包衣的產(chǎn)物是直徑在8800iim;較佳的為45350ym;更佳的為55250iim的顆粒。本發(fā)明人采用電鏡技術(shù)對(duì)包衣物料進(jìn)行表面狀態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)包衣后藥物粉末粒徑增大，表面較光滑。提取率是衡量中藥提取效率的重要指標(biāo)，是從藥材或藥材中間體中提取出的活性成分或部位占所提取物的百分比。采用HPLC技術(shù)測(cè)定包衣后物料中三七總皂苷含量包衣顆粒對(duì)原料藥的提取率符合制備工藝的要求。本發(fā)明人著重對(duì)包衣后的三七總皂苷制備的丹七組合物口腔崩解片的一些性能進(jìn)行了考察體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均表明，以包衣顆粒制得口腔崩解片崩解迅速，符合口腔崩解片的技術(shù)要求，且對(duì)丹七組合物中丹酚酸B含量也進(jìn)行了測(cè)定，測(cè)定的結(jié)果符合要求。在得出的溶出曲線顯示，包衣顆粒所得口腔崩解片溶出迅速，符合口腔崩解片的技術(shù)要求。因此，本發(fā)明所述方法獲得的經(jīng)包衣的含有丹參類物質(zhì)的組合物不僅口感較好，而且其活性組分(如丹參類組分(如丹參總酚酸))可良好地被測(cè)定，其作為檢測(cè)的供試品的提取率一般高于90%;較佳地高于95%;更佳地高于98%。藥物制劑本發(fā)明還提供了一種帶有包衣材料和致孔劑的混合物的藥物制劑。其含有(a)有效量(如1-80%;較佳地5-70%;更佳的10-60%)的含有丹參類物質(zhì)的組合物，所述的含有丹參類物質(zhì)的組合物或其部分組分包被有包衣材料和致孔劑的混合物；以及(b)藥學(xué)上可接受的載體。如本文所用，術(shù)語"含有"或"包括"包括了"包含"、"基本上由......構(gòu)成"、和"由......構(gòu)成"。術(shù)語"基本上由......構(gòu)成"指在制劑中，除了含有活性成分或活性組份之外，還可含有少量的且不影響活性成分的次要成分和/或雜質(zhì)。如本文所用，術(shù)語"藥學(xué)上可接受的載體"指用于治療劑給藥的載體，包括各種賦形劑和稀釋劑。該術(shù)語指這樣一些藥劑載體它們本身并不是必要的活性成分，且施用后沒有過分的毒性。合適的載體是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的。在Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPub.Co.N.J.1991)中可找到關(guān)于藥學(xué)上可接受的賦形劑的充分討論。這些載體中可能存在輔助性的物質(zhì)，如填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、泡騰劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑、矯味劑、PH緩沖物質(zhì)等。來自于丹參、三七的除活性組分之外的非必要成分，也可包括在藥學(xué)上可接受的載體的定義中。本發(fā)明所述的藥物制劑優(yōu)選的劑型是口服劑型。較佳地，所述組合物的劑型選自(但不限于)口腔崩解片、口含片、舌下片、咀嚼片或分散片。本領(lǐng)域人員清楚如何應(yīng)用藥學(xué)上可接受的載體，以獲得上述劑型?！N制備所述藥物制劑的方法是(1)利用包衣材料和致孔劑的混合物對(duì)含有丹參類物質(zhì)的組合物進(jìn)行包衣，獲得經(jīng)包衣的組合物；和(2)將所述的經(jīng)包衣的組合物與藥學(xué)上可接受的載體混合，獲得所述的藥物制劑。另一種制備所述藥物制劑的方法是(l')利用包衣材料和致孔劑的混合物對(duì)所述含有丹參類物質(zhì)的組合物中需要掩味的組分進(jìn)行包衣，獲得經(jīng)包衣的組分；(2')將所述經(jīng)包衣的組分與所述含有丹參類物質(zhì)的組合物中除了所述需要掩味的組分以外的組分混合，獲得部分組分經(jīng)包衣的組合物；和(3')將所述部分組分經(jīng)包衣的組合物與藥學(xué)上可接受的載體混合，獲得所述的藥物制劑。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述的藥物制劑中，所述的包衣材料和致孔劑的混合物占含有丹參類物質(zhì)的組合物總重量的15-60%;較佳地占20-45%。也即，經(jīng)過包衣后，相對(duì)于未經(jīng)包衣的同等組合物，經(jīng)包衣的組合物的增重比例是15-60%;較佳的是20-45%。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，所述的藥物制劑中，所述的包衣材料和致孔劑的混合物占藥物制劑總重量的2-12%;較佳地占3.75-8.50%。當(dāng)然，根據(jù)實(shí)際劑型需要，也可采用所述比例以外的其它比例，這是本領(lǐng)域人員容易變換的。作為本發(fā)明的優(yōu)選方式，制備了一種口腔崩解片，由上述包衣后得到的包含丹參類物質(zhì)的組合物的口腔崩解片按重量百分比包括以下成分5-15重量份丹參酚酸類物質(zhì)、15-75重量份包衣后的三七總皂苷和10-300重量份(較佳地10-150重量份)的藥學(xué)或食品學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于本發(fā)明解決了現(xiàn)有技術(shù)丹參制劑中苦味難以掩蓋及經(jīng)掩蓋后有效成分難以測(cè)定或者測(cè)定結(jié)果過低難以準(zhǔn)確進(jìn)行質(zhì)量控制的技術(shù)難題，為制備高品質(zhì)的丹參類制劑提供了有效的途徑。下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)按重量計(jì)算。實(shí)施例1、包衣顆粒的制備1)內(nèi)容物為三七總皂苷的包衣顆粒實(shí)施例用儀器GlattGPCG1.1流化床(德國)；材料表l包衣材料與藥物的配比包衣工藝過程(1)物料顆粒的制備360g三七總皂苷原料藥粉末以約30ml95%乙醇為粘合劑，60目篩制粒，得到用于包衣的原料。(2)制備包衣液測(cè)得實(shí)驗(yàn)中采用的乙基纖維素N-10的黏度為7.0。將乙基纖維素N-IO(購自上海卡樂康包衣技術(shù)有限公司)與聚乙二醇-6000(購自海鹽六和淀粉廠)按IO:1重量比例混合，溶于95%乙醇，配制得到8%乙醇溶液(w/v)作為包衣液。(3)包衣將原料于流化床中沸騰后，噴入包衣液進(jìn)行包衣，增重比例為22%。包衣后的三七總皂苷物料顆粒過40目篩即得。其中流化床參數(shù)為風(fēng)量30m7h;霧化壓力1.5bar;進(jìn)風(fēng)溫度5(TC;物料溫度30°C;出風(fēng)溫度40。C。2)內(nèi)容物為丹七組合物的包衣顆粒實(shí)施例用儀器GlattGPCG1.1流化床(德國)；材料表2包衣材料與藥物的配比物料三七總皂苷乙基纖維素N-IO聚乙二醇-6000360g72g7.2g12物料重量丹參總酚酸70g三七總皂苷，g醋酸纖維素CA-398-398g聚乙烯吡咯垸酮49g包衣工藝過程(1)物料顆粒的制備將70g丹參總酚酸、300g三七總皂苷原料藥粉末混合，以適量聚乙烯基吡咯烷酮乙醇溶液為粘合劑，60目篩制粒，得到用于包衣的原料。(2)制備包衣液測(cè)得實(shí)驗(yàn)中采用的醋酸纖維素CA-398-3(購自美國EASTMAN)的黏度為11.0。將醋酸纖維素CA-398-3與聚乙烯吡咯烷酮按2:1重量比例混合，溶于95%乙醇，稀釋配制得到5%乙醇溶液(w/v)作為包衣液。(3)包衣將原料于流化床中沸騰后，噴入包衣液進(jìn)行包衣，增重比例為30%。包衣后的丹參總酚酸三七總皂苷物料顆粒過40目篩即得。其中流化床參數(shù)為風(fēng)量36m7h;霧化壓力2.lbar;進(jìn)風(fēng)溫度4(TC;物料溫度40。C左右；出風(fēng)溫度26。C。3)內(nèi)容物為黃芪的包衣顆粒材料表3包衣材料與藥物的配比_^_重量黃芪提取物200g聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯90g_甲基纖維素_6g包衣工藝過程(1)物料顆粒的制備200g黃芪提取物粉末以20ml聚乙烯基吡咯烷酮為粘合劑，60目篩制粒，得到用于包衣的原料。(2)制備包衣液將聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯與甲基纖維素(購自上海金貿(mào)泰化工有限公司)按15:1重量比例混合，溶于95%乙醇，稀釋配制得到5%乙醇溶液(w/v)作為包衣液。(3)包衣將原料于流化床中沸騰后，噴入包衣液進(jìn)行包衣，增重比例為30%。包衣后的黃芪提取物物料顆粒過40目篩即得。其中流化床參數(shù)為風(fēng)量50m7h;霧化壓力0.4bar;進(jìn)風(fēng)溫度4(TC;物料溫度40°C;出風(fēng)溫度36。C。4)內(nèi)容物為丹酚酸B和人參皂苷Rgl的包衣顆粒材料表4包衣材料與藥物的配比13<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>包衣工藝過程(1)物料顆粒的制備將丹酚酸B和人參皂苷Rgl粉末以15ml聚乙烯基吡咯烷酮為粘合劑，60目篩制粒，得到用于包衣的原料。(2)制備包衣液將醋酸纖維素(購自美國EASTMAN)與聚乙二醇-6000按比例混合，溶于95%乙醇，稀釋配制得到5%乙醇溶液(w/v)作為包衣液。(3)包衣將丹酚酸B和人參皂苷RgJ勿料顆粒加入適量包衣液用球磨機(jī)進(jìn)行攪拌研磨包衣，增重比例為40%，過40目篩即得內(nèi)容物為丹酚酸B和人參皂苷Rgi的包衣顆粒。實(shí)施例2、采用實(shí)施例1制備的三七總皂苷包衣顆粒制備丹七組合物口腔崩解片本實(shí)施例采用的丹七組合物的配方如表5。表5丹七組合物口腔崩解片配方<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>制備工藝如下按表5的丹七組合物口腔崩解片配方的丹參總酚酸顆粒和包衣后的三七總皂苷顆粒按所需比例混勻，加入甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、阿司帕坦、桔子香精混勻，最后加入硬脂酸鎂，混勻。確定片重，送入壓片機(jī)中壓片即得。實(shí)施例3、采用實(shí)施例1制備的丹七組合物包衣顆粒制備丹七組合物口腔崩解片本實(shí)施例采用的丹七組合物的配方如下表6:表6丹七組合物口腔崩解片配方組成重量丹七組合物包衣顆粒40g微晶纖維素28g甘露醇60g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g羧甲基淀粉鈉10g硬脂酸鎂lg桔子香精0.5g阿司帕坦0.5g制成1000片制備工藝如下按表6的丹七組合物口腔崩解片配方的丹七組合物包衣顆粒按所需比例混勻，加入甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、阿司帕坦、桔子香精混勻，最后加入硬脂酸鎂，混勻。確定片重，送入壓片機(jī)中壓片即得。實(shí)施例4、采用實(shí)施例1制備的丹七組合物包衣顆粒制備丹七組合物口含片本實(shí)施例采用的丹七組合物的配方如下表7:表7丹七組合物口含片配方組成重量丹七組合物包衣顆粒40g甘露醇57.5g甜蜜素0.5g桔子香精0.5g薄荷腦0.5g制成1000片制備工藝如下按表7的丹七組合物口含片配方的在包衣后的丹參三七顆粒中加入甘露醇、甜蜜素、桔子香精混勻，最后加入薄荷腦，混勻。確定片重，送入壓片機(jī)中壓片即得。實(shí)施例5、采用實(shí)施例1制備的三七總皂苷包衣顆粒制備丹參組合物咀嚼片本實(shí)施例采用的丹七組合物的配方如下表8:表8丹七組合物咀嚼片配方15<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>制備工藝如下按表8的丹七組合物咀嚼片配方的丹參總酚酸顆粒和包衣后的三七總皂苷顆粒按所需比例混勻，加入甘露醇、硬脂酸鎂、阿司帕坦、桔子香精混勻。確定片重，送入壓片機(jī)中壓片即得。實(shí)施例6、對(duì)實(shí)施例2、3的丹七組合物口腔崩解片和作為參照的丹七組合物口腔崩解片的口味評(píng)價(jià)考察作為參照的丹七組合物口腔崩解片配方和制備方法如表9。表9參照的丹七組和物口腔崩解片配方<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>按表9配方的丹參總酚酸顆粒和未包衣的三七總皂苷顆粒按所需比例混勻，加入甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、阿司帕坦、桔子香精混勻，最后加入硬脂酸鎂，混勻，送入壓片機(jī)中壓片即得。以下本發(fā)明人對(duì)實(shí)施例2、3的丹七組合物口腔崩解片和作為參照的丹七組合物口腔崩解片的口味進(jìn)行了如下評(píng)價(jià)考察口味評(píng)價(jià)操作法志愿者在1小時(shí)內(nèi)不吃任何有味道的影響味覺的食品或飲料。評(píng)價(jià)前先用溫水漱口3次，然后將第一種片劑(實(shí)施例2制備的丹七組合物口腔崩解片)含于口中IO秒，吐出，漱口至無第一種片劑的味道(至少IO次以上)，再檢測(cè)第二種片劑(作為參照的用未包衣的三七總皂苷制備了丹七組合物口腔崩解片)，每嘗過1份片劑，按照苦味評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)打分?？谖对u(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分苦味(苦、微苦、不苦、較甜)、沙礫感(有、輕微、無)、剌激性(有、輕微、無)進(jìn)行口味評(píng)定。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)口味苦0分，微苦0.5分，不苦1.0分，甜1.5分；沙礫感有0分，輕微0.5分，無1.0分；剌激性有0分，輕微0.5分，無1.0分。試驗(yàn)過程由9位健康志愿者分別對(duì)第一種片劑和第二種片劑進(jìn)行嘗試，嘗試后的結(jié)果分別記錄在口味評(píng)分表表10(包衣前)和表11、12(包衣后)中表10是志愿者對(duì)作為參照的丹七組合物口腔崩解片的口味評(píng)分表。表10參照的丹七組合物口腔崩解片的口味評(píng)分受試者123456789苦(o分)***口感微苦(0.5分)**不苦(l.O分)略甜(1.5分)有(O分)沙礫感輕微(0.5分)*無(1.0分)*有(o分)刺激性輕微(0.5分)無(l.O分)頭頭表11是志愿者對(duì)實(shí)施例2的丹七組合物口腔崩解片的口味評(píng)分表。表11實(shí)施例2的丹七組合物口腔崩解片的口味評(píng)分<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表12是志愿者對(duì)實(shí)施例3的丹七組合物口腔崩解片的口味評(píng)分表。表12實(shí)施例3的丹七組合物口腔崩解片的口味評(píng)分<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>將上述的口味評(píng)分表結(jié)果統(tǒng)計(jì)后，打分結(jié)果見表13。表13口味評(píng)價(jià)結(jié)果苦味評(píng)價(jià)沙礫感評(píng)價(jià)刺激性評(píng)價(jià)實(shí)施例2的丹七組合物口腔崩解片7.57.09.0實(shí)施例3的丹七組合物口腔崩解片5.05.58.0作為參照的丹七組合物口腔崩解片1.07.59.0結(jié)果顯示包衣對(duì)丹七組合物口腔崩解片中三七總皂苷苦味有明顯掩蓋作用，對(duì)沙礫感和剌激性沒有多大的改變，這是由于未包衣的三七總皂苷本身具有無沙礫感，無剌激性?？辔妒浅C正口味的主要考察因素，基于實(shí)施例2和實(shí)施例3的組合物制備的崩解片具有較好的掩味效果。綜合考慮，實(shí)施例2采用乙基纖維素為包衣材料掩味效果更優(yōu)于實(shí)施例3采用醋酸纖維素的包衣材料。實(shí)施例7、對(duì)實(shí)施例1包衣顆粒和未包衣顆粒采用電鏡技術(shù)對(duì)包衣物料進(jìn)行表面狀態(tài)觀察使用設(shè)備PhilipsXL30ESEM掃描電鏡。用雙面膠粘住包衣前的三七總皂苷顆粒，并鍍膜制備包衣前試樣，使用電子掃描電鏡觀察顆粒狀態(tài)調(diào)節(jié)到滿意的圖像并照相，如圖1;用雙面膠粘住包衣后的三七總皂苷包衣顆粒，并鍍膜制備包衣后試樣，使用電子掃描電鏡掃描觀察顆粒狀態(tài)調(diào)節(jié)到滿意的圖像并照相，如圖2。從圖1、圖2中顯示與未包衣原料相比，包衣后物料顆粒外層有一層包衣膜，粒徑增大，表面較光滑。作為主要的實(shí)施例，本發(fā)明人通過后續(xù)三個(gè)實(shí)施例(實(shí)施例8、9、10)對(duì)實(shí)施例2制備的丹七組合物口腔崩解片的崩解性能和溶出度進(jìn)行了考察，考察對(duì)三七總皂苷顆粒包衣后對(duì)劑型有無影響。實(shí)施例8、丹七組合物口腔崩解片的崩解性能考察體外崩解時(shí)間測(cè)定分別取兩端開口的玻璃管9只，一端包封24目篩網(wǎng)，每管分別投入實(shí)施例2制備的丹七組合物口腔崩解片，放入裝有2mL(37±0.5)°C蒸餾水的10ml燒杯中，用秒表記錄時(shí)間，直至藥片完全崩解并通過24目篩網(wǎng)為止，秒表所記的時(shí)間即為體外崩解時(shí)間。結(jié)果見表14，體外實(shí)驗(yàn)中l(wèi)min內(nèi)物料全部通過24目篩，該口腔崩解片體外崩解性能優(yōu)良。表14實(shí)施例2制備的丹七組合物口腔崩解片體外崩解情況<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>體內(nèi)崩解時(shí)間測(cè)定9名健康志愿者將藥物放入口腔中，用秒表記錄口腔崩解片在口腔中完全崩解的時(shí)間，即為體內(nèi)崩解時(shí)間。表15實(shí)施例2制備的丹七組合物口腔崩解片體內(nèi)崩解情況<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>經(jīng)計(jì)算，該口腔崩解片的體內(nèi)崩解時(shí)間為44±8s。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均表明，以包衣顆粒制得口腔崩解片崩解迅速，符合口腔崩解片的技術(shù)要求。實(shí)施例9、對(duì)實(shí)施例2制備的丹七組合物口腔崩解片的活性部分進(jìn)行含量測(cè)定的方法A、三七總皂苷含量測(cè)定1)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈為流動(dòng)相A，以水為流動(dòng)相B，按表16中的規(guī)定進(jìn)行梯度洗脫；檢測(cè)波長(zhǎng)為203nm。理論塔板數(shù)按三七皂苷&峰計(jì)算應(yīng)不低于4000。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>2)對(duì)照品溶液的制備取人參皂苷Rgl對(duì)照品、人參皂苷Rl^對(duì)照品、三七皂苷&對(duì)照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml含400iig人參皂苷Rgl、400yg人參皂苷Rt^、100yg三七皂苷&的溶液，即得。3)供試品溶液的制備取實(shí)施例2得到的口腔崩解片0.lg，精密稱定，置25ml具塞錐形瓶中，精密加入水25ml，密塞，稱定重量，超聲處理(功率140W，頻率42kHz)30分鐘，放置至室溫，再稱定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過即得。4)測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10iU，注入液相色譜儀，測(cè)定即得。結(jié)果表明，制得口腔崩解片的包衣顆粒中三七總皂苷相對(duì)于原料藥的提取率為96.23%，表明對(duì)三七總皂苷的含量不產(chǎn)生影響，符合劑型質(zhì)量控制要求。B、人參皂苷Rgl含量測(cè)定照高效液相色譜法(《中國藥典》2005年版一部附錄VID)測(cè)定。1)色譜條件和系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-水(18:82)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為203nm;理論板數(shù)按人參皂苷Rgl峰計(jì)算應(yīng)不低于4000。2)對(duì)照品溶液的制備取人參皂苷Rgl對(duì)照品(中國藥品生物制品檢定所110703-200322)適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml含400iig的溶液，即得。3)供試品溶液的制備取實(shí)施例2制備的口腔崩解片約30mg，精密稱定，置10ml量瓶中，加甲醇適量，超聲處理(功率140W，頻率42kHz)30分鐘，放置至室溫，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。4)測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液10ia，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。結(jié)果表明包衣后對(duì)人參皂苷R^的測(cè)定也不產(chǎn)生影響。C、丹酚酸B含量測(cè)定照高效液相色譜法(《中國藥典》2005年版一部附錄VID)測(cè)定。1)色譜條件和系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-O.1%磷酸(21:79)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為286nm。理論板數(shù)按丹酚酸B峰計(jì)算應(yīng)不低于4000。2)對(duì)照品溶液的制備取丹酚酸B對(duì)照品(中國藥品生物制品檢定所111562-200403)適量，精密稱定，加40%乙醇制成每lml含80iig的溶液，即得。3)供試品溶液的制備固體制劑取實(shí)施例2制備的口腔崩解片約50mg，精密稱定，置25ml量瓶中，加40%乙醇適量，超聲處理(功率140W，頻率42kHz)15分鐘，放置至室溫，加40%乙醇至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。4)測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10iU，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。D、丹參總酚酸含量測(cè)定(以丹酚酸B為對(duì)照)1)色譜條件和系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)液相色譜條件以十八烷基硅烷鍵合硅膠SBC-18柱(5iim，4.6*250mm)為填充柱，流動(dòng)相乙腈0.1%磷酸水溶液(21:79)，柱溫25t:，理論板數(shù)按丹酚酸B峰計(jì)算應(yīng)不低于4000，檢測(cè)波長(zhǎng)286nm。2)對(duì)照品溶液的制備取丹酚酸B對(duì)照品(中國藥品生物制品檢定所111562-200403)適量，精密稱定，加40%乙醇(水)制成每lml含80iig的溶液，即得。3)供試品溶液的制備取實(shí)施例2制備的口腔崩解片約50mg，精密稱定，置于25ml稱量瓶中，加40%(水)乙醇適量，超聲處理(功率140W，頻率42kHz)30分鐘，放置至室溫，加40%乙醇至刻度，搖勻過濾，取續(xù)濾液，即得。4)測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液10iU，注入液相色譜儀，測(cè)定即得。結(jié)果表明，制得口腔崩解片的包衣顆粒中丹參總酚酸相對(duì)于原料藥的提取率為99.88%。實(shí)施例10、丹七組合物的口腔崩解片的溶出度考察設(shè)備Rcz-6cz型藥物溶出儀，上海黃海藥檢儀器有限公司出品。對(duì)照品來源人參皂苷RgJ中國藥品生物制品檢定所，批號(hào)110703-200322)丹酚酸B(中國藥品生物制品檢定所，批號(hào)111562-200605)。溶出度測(cè)定方法取實(shí)施例2制備的口腔崩解片6片，照溶出度測(cè)定法(中華人民共和國藥典2005年版二部附錄XC第二法)，以水250mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為100rmin—、依法操作，分別在1、3、5、10、25、45min時(shí)，取溶液6mL(每次取完后補(bǔ)充相應(yīng)量的溶出液)，濾過；按實(shí)施例9所述的活性成分"含量測(cè)定"方法測(cè)定丹酚酸B、人參皂苷Rgl含量。結(jié)果顯示，口腔崩解片在20min左右基本完全溶出。該實(shí)施例的口腔崩解片中人參皂苷Rgi溶出迅速，符合口腔崩解片的技術(shù)要求。測(cè)定結(jié)果見表17、18，溶出曲線見附圖3。表17丹酚酸B溶出度測(cè)定結(jié)果22<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實(shí)施例11、使用不同包衣材料的對(duì)比試驗(yàn)發(fā)明人還制備了一批如實(shí)施例2中類似配方的口崩片，不同處在于其中的三七總皂苷顆粒用EudragitE100進(jìn)行包衣，并將得到的口崩片與實(shí)施例2得到的口崩片進(jìn)行了含量測(cè)定，含量測(cè)定方法如同實(shí)施例9所述。測(cè)定的丹參總酚酸提取率結(jié)果如表19。表19不同包衣材料對(duì)丹參總酚酸的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>從結(jié)果可以看出，使用EudragitE100包衣材料對(duì)三七總皂苷顆粒進(jìn)行包衣后制備的丹七口崩片，丹參總酚酸的含量大大降低，提取率不到50%。發(fā)明人經(jīng)多次試驗(yàn)證實(shí)，多種常用的包衣材料如EudragitE100與藥物之間存在吸附或者結(jié)合，導(dǎo)致包衣后的提取率大大降低。而采用本發(fā)明方案中的包衣材料與致孔劑的混合物進(jìn)行包衣對(duì)丹參總酚酸的含量測(cè)定無影響，符合質(zhì)量控制的要求，具有優(yōu)異的效果。發(fā)明人經(jīng)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，丙烯酸樹脂類對(duì)結(jié)構(gòu)為丹參酚酸類的藥物都具有吸附作用，其原因可能是由于丙烯酸樹脂是由丙烯酸酯類和甲基丙烯酸酯類及其它烯屬單體共聚制成的樹脂，具有高度聚合網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，這一類材料容易對(duì)丹酚酸類藥物造成結(jié)構(gòu)破壞或鍵結(jié)合式包合，所以市場(chǎng)上已存在的丹參酚酸類物質(zhì)及其衍生物如丹酚酸B單獨(dú)使用或與其他物質(zhì)組合使用時(shí)，也不能用丙烯酸樹脂類進(jìn)行包衣。本發(fā)明人對(duì)實(shí)施例中制備的其他劑型的物性以及使用其他符合本發(fā)明意圖的包衣材料也進(jìn)行了考察，結(jié)果表明與驗(yàn)證的口腔崩解片和口含片的物性近似，在此不再贅述。在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。權(quán)利要求一種掩蓋含有丹參類物質(zhì)的組合物的不良口感的方法，其特征在于，所述方法包括利用包衣材料和致孔劑的混合物對(duì)含有丹參類物質(zhì)的組合物或其需要掩味的組分進(jìn)行包衣；其中，所述的包衣材料是黏度為3.0～70.0mPa·s的包衣材料；所述的致孔劑是水溶性的致孔劑；所述包衣材料與致孔劑的重量比例是1∶1～99∶1。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的包衣材料選自以下的一種或幾種乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、殼聚糖、醋酸纖維素、阿拉伯膠或聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯；或所述的致孔劑選自以下的一種或幾種聚乙二醇、羥丙基纖維素、甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。3.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述包衣材料是乙基纖維素；或所述的致孔劑是聚乙二醇。4.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述的含有丹參類物質(zhì)的組合物含有丹參原料藥材或其提取物或活性單體；三七原料藥材或其提取物或活性單體；人參的原料藥材或其提取物或活性單體；黃芪的原料藥材或其提取物或活性單體；或紅花的原料藥材或其提取物或活性單體；或它們的組合。5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在進(jìn)行包衣時(shí)，將所述的包衣材料和致孔劑的混合物溶于溶劑，所述的溶劑選自乙醇、水、或乙醇與水混合溶液，獲得包衣液，對(duì)含有丹參類物質(zhì)的組合物或其需要掩味的組分進(jìn)行包衣。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，對(duì)含有丹參類物質(zhì)的組合物或其需要掩味的組分進(jìn)行包衣的方法如下(i)將含有丹參類物質(zhì)的組合物中需要掩味的組分混合，制粒，獲得待包衣的顆粒；(ii)利用所述包衣液對(duì)(i)獲得的待包衣的顆粒進(jìn)行包衣，獲得經(jīng)包衣的產(chǎn)物。7.—種包衣材料和致孔劑的混合物的用途，用于作為含有丹參類物質(zhì)的組合物或其需要掩味的組分的包衣，掩蓋含有丹參類物質(zhì)的組合物的不良口感；其中，所述的包衣材料是黏度為3.070.OmPas的包衣材料；所述的致孔劑是水溶性的致孔劑；所述包衣材料與致孔劑的重量比例是1:199:1。8.—種藥物制劑，其含有(a)有效量的含有丹參類物質(zhì)的組合物，所述的含有丹參類物質(zhì)的組合物或其部分組分包被有包衣材料和致孔劑的混合物；其中，所述的包衣材料是黏度為3.070.OmPas的包衣材料；所述的致孔劑是水溶性的致孔劑；所述包衣材料與致孔劑的重量比例是1:199:1;(b)藥學(xué)上可接受的載體。9.如權(quán)利要求8所述的藥物制劑，其特征在于，所述的藥物制劑的劑型選自口腔崩解片、口含片、舌下片、咀嚼片或分散片。10.—種制備權(quán)利要求9所述的藥物制劑的方法，其特征在于，所述方法包括(1)利用包衣材料和致孔劑的混合物對(duì)含有丹參類物質(zhì)的組合物進(jìn)行包衣，獲得經(jīng)包衣的組合物；其中，所述的包衣材料是黏度為3.070.OmPa*s的包衣材料；所述的致孔劑是水溶性的致孔劑；所述包衣材料與致孔劑的重量比例是1:199:l;和(2)將所述的經(jīng)包衣的組合物與藥學(xué)上可接受的載體混合，獲得所述的藥物制劑；或者，所述方法包括(l')利用包衣材料和致孔劑的混合物對(duì)所述含有丹參類物質(zhì)的組合物中需要掩味的組分進(jìn)行包衣，獲得經(jīng)包衣的組分；其中，所述的包衣材料是黏度為3.070.OmPa*s的包衣材料；所述的致孔劑是水溶性的致孔劑；所述包衣材料與致孔劑的重量比例是1:199:i;(2')將所述經(jīng)包衣的組分與所述含有丹參類物質(zhì)的組合物中除了所述需要掩味的組分以外的組分混合，獲得部分組分經(jīng)包衣的組合物；禾口(3')將所述部分組分經(jīng)包衣的組合物與藥學(xué)上可接受的載體混合，獲得所述的藥物制劑。全文摘要本發(fā)明提供了包衣材料和致孔劑的混合物在制備一種中藥組合物方面的應(yīng)用。通過所述包衣材料和致孔劑的混合物對(duì)一種中藥組合物中組分進(jìn)行包衣后制備而成的制劑成功掩蓋了苦味，改善了口感，而且尤為關(guān)鍵的是該應(yīng)用使制劑符合藥物質(zhì)量控制的技術(shù)要求。文檔編號(hào)A61K47/34GK101744881SQ20081020735公開日2010年6月23日申請(qǐng)日期2008年12月19日優(yōu)先權(quán)日2008年12月19日發(fā)明者侯晉軍,吳婉瑩,夏振,姚帥,果德安,笪娟,高志剛申請(qǐng)人:中國科學(xué)院上海藥物研究所